q 첨단기술정보분석
1
히드록시프로필메틸셀룰로오스 기초
전달시스템에서의 약물방출 모델링
-
한국과학기술정보연구원
전문연구위원 김학주
(kimhj67@reseat.re.kr)
1.
서론
○ 히드록시프로필메틸셀룰로오스
기초 약제 디바이스에서 약물방출
모델들의 주요 장점은 기초 물질 이동 메커니즘을 밝히고 약물방출
속도에 미치는 디바이스 설계 파라미터들
기질 정제의 형상 크기
및 조성 의 영향을 예측가능하게 하여 새로운 의약품 개발을 촉진한다
(HPMC)-
i)
,
ii)
(HPMC-
,
)
.
○ 확산 팽윤 및 부식은 상용화 된 제어방출 제품들의 가장 중요한 속도 제
어 기제들로 이것들로부터 분석적 및 또는 수치해법이 유도될 수 있으며
분석적인 해법은 보다 유용한 정보를 주는 장점을 갖는다 정확한 수학적
해법을 유도하는 방법으로는 개의 중요한 방법 반사와 중첩 방법
변수 분리 방법 라플라스 변환 방법이 있다 디지털컴퓨터의 개발은
수치적 방법들을 일상적으로 이용할 수 있게 하여 계산에 수행되는 시간
을 줄인다
,
-
/
.
3
,
,
iii)
i)
,
ii)
.
.
○ 이 연구리뷰는
기초 제약시스템에서의 약물방출을 표현하기 위해
개발되어 온 중요한 수학적 모델들을 검토하고 기술된 이론들을 보다 잘
이해하기 위해 먼저
의 이화학적 특성과
기초 전달시스템
에서의 전반적 약물방출 메커니즘의 주요 원리들을 살폈다
HPMC-
HPMC
HPMC-
.
의 이화학적 특성
2. HPMC
○
는 메틸셀룰로오스의 프로필렌글리콜 에테르로 이 고분자의 이화
학적 성질은 메톡시 기 함량 히드록시프로폭시 기 함량 및 분자량
HPMC
i)
-
ii)
-
iii)
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2
에 의해 강한 영향을 받는다 는
를 상대적인
과
함량에 따라
의 가지 유형으로 구분하며 처음 두 숫자는 메톡시 기 함
량 마지막 두 숫자는 히드록시프로폭시 기 함량 를 나타낸다
.
USP
-OCH2CH(CH3)OH
HPMC
2910
HPMC
-OCH3
HPMC 1828, HPMC 2208, HPMC 2906,
4
,
%,
-
%
.
– 개의 서로 다른 제조업자에 의해 제공된 점도
․ 회분의
중요 특성에 관해 넓은 분산들이 보고되었다 이들 변동은 생체 밖 압
축 매트릭스 태블릿에서 나프록센 방출속도에 상당한 차이가 있게 하
여 각 회분 동일한 제조업자의 것 에서도 신중하게 제어되어야 하고
및 다른 약전들의 규격들은 다시 강화되어야 한다
2
15,000mPa
s
7
.
(
)
USP
.
○ 고분자의 유리전이 온도 는 제어 약물전달 분야 응용에 관해 중요한
특성으로 약물방출을 모델링할 때는 고분자의 를 알아야 한다
의 에 관해서는
에 의해 잘 종합되었으며
℃의 범위이
다 유리전이 온도를 측정하기 위해서는 시차주사열량계법
시차열
분석
열기계적분석
비틀림 꼬임 분석
및 동역학적 분
석
등 다양한 방법들이 사용되어 왔으며 치환도와 분자량의 변동
이 에 중요한 역할을 한다
,
Tg
Tg
Tg
.
Doelker
HPMC
154-184
.
(DSC),
(DTA),
(TMA),
(TBA)
(DMA)
Tg
.
○ 핵자기공명영상을 이용한 수화
겔 층에서의 물의 운동성 연구를
통한 고분자의 치환도가 확산도 기울기에 미치는 영향
히드로겔
형성의 복잡함이 포획 기체의 존재에 기인한다는 연구 등
기초
전달시스템에서의 약물방출 속도론에 관한 많은 연구들이 보고되고 있다
HPMC-
,
HPMC
HPMC-
.
기초 시스템에서의 전반적 약물방출 메커니즘
3. HPMC-
○
기초 제약 디바이스에서의 전반적 약물방출 메커니즘은 개별 전달
시스템의 디자인 조성과 기하학적 구조 에 강하게 의존한다 과정 초 고
분자 물 계면에 급격한 물 농도 기울기의 형성으로 매트릭스로의 물 억
제를 야기하므로 디바이스의 정확한 기하학적 구조 물질 이동의 축과 방
사상 방향 및 매트릭스 팽창률에 미치는 물 확산 계수 의존성 등을 고려
하는 것이 중요하다
HPMC-
(
)
.
,
/
,
.
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3
– 물 억제로 인해
가 팽윤하고 시스템의 크기가 증가하며 물과 접
촉하면 약물은 용해하여 농도 기울기로 인해 디바이스 밖으로 확산하
고 물 함량의 증가로 약물의 확산계수는 실질적으로 증가한다 고도의
초기 약물 충전의 경우 약물 감소로 인해 다공성이 되고 확산을 제한
하지 않게 되며 매트릭스 내부 구조는 약물방출 중 상당히 변화한다
이들 확산 과정들의 수학적 표현은 강하게 시간 종속 항을 필요로 한
다
HPMC
(
)
.
,
.
.
○
기초 시스템의 모든 것에 보편적인 약물방출 메커니즘은 없으며
약물방출 고분자 팽윤 같은 메커니즘 약물 용해 약물 확산 또는 이들의
조합을 제어하는 다양한 메커니즘을 설명하는 많은 디바이스들이 있다
기초 시스템으로부터 약물방출의 수학적 모델링에 관해서는 가장
중요한 이동 현상을 확인하여야 하며 다른 과정들을 무시하여야 한다 그
렇지 않으면 수학적 모델은 손쉬운 용도에도 너무 복잡하게 된다
HPMC-
,
,
,
,
.
HPMC-
.
.
4.
실험 및 준 실험 수학적 모델들
-
○
년에 발표되어 매트릭스 시스템의 약물방출 속도를 나타내는 가장
유명하고 자주 사용되는
식은 시간 및 무한시간에 방출된 약물
의 절대 축적량을 각각
∞ 에 시스템 내 포함된 약물의 절대량
라 하고 시스템의 설계 변수를 반영하는 상수를 라 할 때
로 나타낼 수 있으며 약물 방출속도는 시간 제곱근의 역수에 비례함을
나타낸다
1961
Higuchi-
Mt,
M
t
(t=o
)
,
K
,
∞
.
– 극히 간단하기 때문에 기본 방출메커니즘의 개략적 개념을 얻기 위한
실험적 약물방출 자료를 분석하기 위해 사용되며
팽윤 유리상
태로부터 고무상태로의 고분자 전이 고분자 용해 농도 의존 물
과 약물 확산 등과 같은 다양한 영향의 중첩이 겉보기 시간 제곱근 속
도론임을 주의해야 한다 많은 연구원들은
기초 전달시스템에
관한 약물 방출에 관해서는 확실한 기계론적 결론 내리기 위해 추가로
수학적 분석이 필요함을 밝히고 있다
,
,
HPMC
,
.
-
,
(water)
HPMC-
.
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4
으로
○ 보다 포괄적이나 매우 간단한 준 실험식은 소위 파워 법칙
는 디바이스의 구조와 기하학적 특성에 관련된 상수이고 은 약물방출
의 메커니즘을 나타내는 지수로
식은 물론 얇은 필름에서 의
제 법칙을 적용한 방법들은 인 특수한 경우를 나타내며
일때
약물방출 속도는 시간과 무관한 차 방출이다
-
,
∞
k
n
Higuchi-
2
Fick
n=0.5
,
0-
n=1.0
.
– 파워법칙은
확산 제어 약물방출 와
팽윤 제어 약물방출 의
가지 특수한 경우 확실한 물리적 의미를 가지며 와 사이의 값은
이들 현상의 중첩을 나타내는 지표이다 극단적인 값 와 은 판
상 기하 배열에서만 타당하고 구와 원통에 관해서도 그 값이 구해져 왔
으나 오류를 유도하여
기초 시스템의 경우에 파워 법칙의 적용
은 제한적일 수밖에 없다
n=0.5(
-
)
n=1.0(
-
)
0.5
2
1.0
.
n=0.5
1.0
-
HPMC.
○
와
이 개발한 모델
는 상수 에서 앞
의 항은 의 확산이 기여하는 이고 두 번째 항은
이완이 기
여하는 로 기여율은
에 의해 계산될 수 있고 이들 식은 사용
된
유형의 분자량이 약물
을함
유한 부분 불 침투성 코팅
매트릭스 태블릿에 미치는 영향을 연구
하는 데 사용되었다
Peppas
Sahlin
,
∞
Fick
{k1,
k2
F
}
case-II
R
,
HPMC
(buflomedil
-
pyridoxal
phosphate)
HPMC
.
5.
포괄적 역학 이론들
○ 차원 물질 이동을 고려한 원통형 기하구조에 관해 픽의 제 법칙을 활용
한 분석적 해법이 제시되었다 이 모델은 시간 와 무한 시간에 방출되는
약물 양을 각각 와 ∞ 를 원통 길이의
을 반지름 를 일정
확산 계수 α와 β는 차 베셀함수인 α β
에 의해 정의
되고 과 은 정수로써 다음 식으로 나타낸다
3
2
.
Mt
,
m
M
,
t
h
0-
1/2,
J0(r
)=0,
n
r
,
D
.
∞
∞
exp ×
∞
exp
– 이 모델은 약물이 시스템에 균일하게 분산된 편평한 디스크 반경 두께
(
>
)
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로부터 원통 막대 반경 두께 형상 범위까지 적용되나 시스템의 부피
팽창을 고려하지 않고 일정 확산계수로 가정하였다 이 모델에서는 팽
윤으로 인해 입계 확산문제를 야기하는 부피팽창이 관찰된다
(
<
)
,
.
.
○ 팽윤 고분자 평판 중의 침투물과 용질의 확산을 설명하는 모델이 개발되
었다 이 모델은 침투물은 흡수되고 약물이 탈착되는 수용성 약물 함유
친수성 고분자에 적용되었으며 연속매질에서 요소 확산으로 모델화 하
는 등 적절한 확산계수를 조합하고 여러 가지 미분방정식들이 적용하였
으나 이들 이론들은 원통형 태블릿이 아니라 얇은 필름을 위해 개발되었
다
.
2-
.
○ 아디나졸람메실레이트
와 알프라졸람
태블릿 조성물의 성능으로써 약물방출속도의 상대적인 변화를 예
측하기 위한 모델이 개발되었다 이것은 고체 매트릭스로부터의 약물방
출에 관한 의 법칙에 기초한다
매트릭스의 팽윤 용해 거동
과 약물방출을 기술하기 위한 포괄적 수학 모델도 개발되었다
(adinazolam
mesylate)
(alprazolam)
HPMC-
.
Fick
.
HPMC
/
.
– 이 포괄적 수학 모델의 주된 목표는 고분자의 중요한 물리적 성질의
하나인 고분자 사슬 풀림 농도 이 농도 이하에서는 고분자 사슬이 겔
상태 매트릭스로부터 분리됨 ρ 를 다루기 위한 것이며 전체적인 태
블릿 크기와 팽윤 시간이 정성적으로 ρ 와 관련됨을 예측하였고
에 관해서는 고분자 사슬 풀림 농도 ρ 와 분자량 사이에
ρ
의 관계가 있음을 발견하였다
(
),
,
p.dis
p.dis
HPMC
,
p.dis
,
p.dis
-0.8
= 0.05(M/96000)
M
.
○ 최근 물과 약물의 확산 비 상수 확산계수 이동 경계조건 시스템의 팽
윤 고분자와 약물의 용해 및 원통 기하학구조에서의 반지름 방향과 축
방향 물질이동을 고려한
기초 매트릭스 태블릿에서의 약물방출을
기술하기 위한 새로운 포괄적 수학 모델이 개발되어 오고 있다
,
,
-
,
,
,
HPMC-
.
– 이 모델은 다양한 종류의
유형 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
아세테이트 숙시네이트
와 같은 유도체까지도 수 난용성 약
물 및 광범한 초기 약물 충전에서도 타당하며 매트릭스 태블릿의 크기
와 형상 디바이스의 조성 약물의 유형과 양 및 고분자의 유형과 양
같은 설계 파라미터들의 영향을 나타내는 데 성공적으로 사용된다
HPMC
,
(
HPMCAS
),
-
,
,
(
)
.
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6
○ 고분자 용해에 사행이론
이 적용된다 임계 물 농도
이상에서 시스템 표면의 고분자 사슬은 풀어지기 시작하고 교반되지 않은
층을 통해 벌크 유체로 확산하며 용해속도 상수를 고분자 질량 손실 속도
로 간주한 포괄적 기계론적 모델이 제안되었다 이 모델에서는 원통형
기하구조에 관한 물과 약물의 확산에 축과 방사상 물질이동 및 농도 의존
학산률을 고려하고 확산에 관한 의 제 법칙을 사용하여 나타낸다
(reptation
theory)
.
,
c1crit.
.
-
Fick
2
.
– 이 모델은 초기 테오필린 충전이 인산염 완충액
와 염산에
서
태블릿으로부터의 절대 및 상대 방출속도에 영향을 연구하
는 데 적용되었다 매질 모두에서 초기 약물 충전이 증가하면 상대적
방출속도는 일단 감소한 후 증가한 반면 절대 약물 방출속도는 단조롭
게 증가하여 다양한 해석을 가능하게 한다 이런 현상은 제어 약물 전
달시스템 설계가 간단하지 않고 정확하여야 하며 수학적 모델을 실제
에 적용하는 것이 결정적으로 중요함을 보이는 것이다
pH 7.4
0.1N-
HPMC
.
,
.
.
6.
결론
○
기초 제어 방출 디바이스에서의 약물방출에 관한 광범한 수학적
모델들이 개발되었다 특정 목적을 위한 적절한 모델 선정은 다양한 측면
에 의존한다 그러나 새로운 의약품을 개발할 때나 약물방출 메커니즘을
밝힐 때 가장 중요한 것은 모델을 통해 원하는 필요로 하는 예측 능력과
정확성이다 많은 경우 간단한 실험이나 준 실험 모델들로도 만족스러우
나 신뢰할 수 있고 자세한 정보가 필요할 때는 보다 복잡한 역학적 이론
들을 적용하여야 한다
HPMC-
.
.
/
.
,
-
,
.
출처
:
J.
Siepmann,
on
N.A.
Peppas
hydroxypropyl
"Modeling
of
drug
methylcellulose(HPMC)",
release
from
Advanced
delivery
Drug
systems
Reviews,
64,
based
2012,
pp.163~174
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7
◃전문가 제언▹
○ 약물의 부작용을 줄이고 효능 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을
효율적으로 전달할 수 있도록 설계한 제형인 약물 전달시스템은 전달
경로에 맞게 약물의 방출을 제어하는 기술로 신약개발에 준하는 중요
한 기술이며 환경 요소로 체액과 약물 방출시스템과의 상호작용 기술
요소로써 약물 방출을 제어하는 물질 또는 디바이스 실용성 있게 구현
하는 제조방법 시스템과 약물의 적용가능성 등 복잡하고 다양한 인자
들이 고려되어야 한다
/
,
,
,
.
○ 새로운 제어 약물방출 시스템의 설계를 위해서는 목표로 하는 방출 프
로필을 겨냥하여 약물방출에 관련된 물질 이동과 약물 방출 속도론
을 정량적으로 예측할 수 있어야 한다 적절한 수학적 모형의 실질적인
이득은 새로운 제어 약물 전달시스템의 필수 조성 약물의 양 중합체와
첨가제 및 기하학적 구조 크기와 형상 를 이론적으로 예측할 수 있어
필요로 하는 많은 실험들이 최소화되고 새로운 제약품의 개발을 크게
촉진하는 데 있다
i)
ii)
.
(
)
(
,
)
.
○ 히드록시프로필메틸셀룰로오스
는
일 허용섭취량 의 제한
이 없고
물질로 식품 코팅 결합제로 사용될 뿐 아니라 동물성
젤라틴 대체재로써 경구 제어 약물 전달 시스템 소재로 가장 널리 사
용되는 친수성 운반물질이다
는 치환도 메톡시 기와 히드록시프
로폭시 기의 비율 점도 평균분자량에 의해 이화학적 성질이 결정되
며 필수 조성 약물의 양 중합체와 첨가제 및 기하학적 구조 크기와
형상 까지를 고려하면 약물방출 프로필을 예측하는 것은 복잡하다
(HPMC)
GRAS
,
.
-
),
,
ADI(1
)
,
HPMC
(
-
,
(
,
)
(
)
○
.
기초 제어 방출 디바이스에서의 약물방출을 표현하는 광범한
수학적 모델들이 개발되어 왔으며 가장 중요한 것은 모델을 통해 원하
는 필요로 하는 예측 능력과 정확성이다 이 리뷰는 년 발표된 고
전적인
식과 소위 파워 법칙 같은 간단한 실험식이나 준 실험
식은 물론 확산 팽윤 해리과정들을 고려한 보다 복잡한 역학적 이론
들을 제시하고 그들의 장점과 한계를 논의하고 있다
HPMC-
/
.
1961
Higuchi,
-
,
.
이 분석물은 미래창조과학부 과학기술진흥기금, 복권기금의 지원을 받아 작성하였습니다.
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