ФАРМАКОГЕНЕТИКА РИСПЕРИДОНА Введение Рисперидон - атипичное антипсихотическое средство, производное бензизоксазола. Рисперидон применяется преимущественно для лечения продуктивной симптоматики при шизофрении и органических психозах, поведенческих нарушений на фоне деменции, олигофрении и аутизма, а также мании при биполярном аффективном расстройстве I типа в качестве монотерапии или в комбинации с нормотимиками. [Pharmacology of risperidone (R 64 766), a new antipsychotic with serotonin-S2 and dopamine-D2 antagonistic properties. Janssen PA, Niemegeers CJ, Awouters F, Schellekens KH, Megens AA, Meert TF in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1988)., The neurobiology of aggression: implications for the pharmacotherapy of aggressive challenging behaviour by people with intellectual disabilities. Willner, P. Journal of Intellectual Disability Research (2014)., Инструкция по применению лекарственного препарата Рисполепт®, согласованная с Минздравом России 5.06.2013 г., регистрационный номер П N014824/01-270711] История изобретения Пытаясь создать препарат, превосходящий им же созданный галоперидол, еще в 1961 году Пауль Янссен синтезировал пипамперон, ставший первым нейролептиком способным блокировать 5-HT2А рецепторы и обладающим свойством улучшать социализацию больных. Более чем двадцать лет спустя, в 1984 году, был синтезирован рисперидон, обладающий схожим с пипампероном фармакологическим и клиническим профилем, но превосходящий его по эффективности в 100 раз. В 1993 году рисперидон получил разрешение FDA на использование для лечения шизофрении, а сейчас является одним из наиболее часто назначаемых нейролептиков в США. [Forty years of antipsychotic Drug research from haloperidol to paliperidone with Dr. Paul Janssen. Awouters FH, Lewi PJ.., «The Top 300 of 2019» Provided by the ClinCalc DrugStats Database (https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx)] Лекарственные формы Рисперидон выпускается в форме обычных (в дозировках 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2 мг, 3 мг, 4 мг и 6 мг) и растворимых таблеток (0,5 мг, 1 мг и 2 мг), в питьевом растворе (бутыли 30 мл и 100 мл с содержанием вещества 1 мг/мл), а также в форме депо длительного действия (25 мг, 37,5 мг и 50 мг). [Регистрационные удостоверения препаратов с действующим веществом рисперидон с сайта Государственного реестра лекарственных средств(http://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=%d1%80%d0%b8%d1% 81%d0%bf%d0%b5%d1%80%d0%b8%d0%b4%d0%be%d0%bd&lf=&TradeNmR=&OwnerNa me=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&isND=1&regtype=1&pageSize=10&order=RegDat e&orderType=desc&pageNum=1)] Фармакокинетика После приема внутрь быстро и полностью всасывается, скорость и полнота абсорбции не зависят от приема пищи. Относительная биодоступность при приеме таблеток по сравнению с раствором — 94%, абсолютная биодоступность при приеме внутрь — 70%. Cmax достигается через 1–2 ч. Исследования in vitro с применением рекомбинантного цитохрома P450 человека показали, что CYP2D6 – основной энзим вовлеченный в метаболизм рисперидона до его основного метаболита, 9-гидроксирисперидона. CYP3A4 и CYP3A5 также обнаруживают способность к метаболизму рисперидона до 9гидроксирисперидона. Другой метаболит рисперидона, 7-гидроксирисперидона, образуется в меньшей степени. Молекула 9-гидроксирисперидона имеет хиральный центр, что обуславливается появление энантиомеров в процессе метаболизма из рисперидона. Исследования in vivo показали, что CYP2D6 преимущественно участвует в формировании (+)-9-гидроксирисперидона, тогда как CYP3A4 преимущественно вовлечен в формирование (-)-9-гидроксирисперидона. Рисперидон является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон обладают сильной аффинностью к гликопротеину Р1 (ABCB1) и являются его ингибитором. Связывание с белками плазмы составляет 88% (рисперидон) и 77% (9-гидрокси-рисперидон). Выводится преимущественно почками (70%) и с фекалиями (15%). Рисперидон и его активный метаболит проникают в грудное молоко и определяются в нем в концентрациях, превышающих или сопоставимых с уровнем в плазме крови (по данным исследований на животных). [Pharmacology of risperidone (R 64 766), a new antipsychotic with serotonin-S2 and dopamine-D2 antagonistic properties. Janssen PA, Niemegeers CJ, Awouters F, Schellekens KH, Megens AA, Meert TF in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1988)., A pharmacological, pharmacokinetic and clinical overview of risperidone, a new antipsychotic that blocks serotonin 5-HT2 and dopamine D2 receptors. He H, Richardson JS in International Clinical Psychopharmacology (1995)., Инструкция по применению лекарственного препарата Рисполепт®, согласованная с Минздравом России 5.06.2013 г., регистрационный номер П N014824/01-270711] Фармакодинамика Рисперидон селективно блокирует (характеризуется высокой аффинностью) 5-HT2-серотонинергические, D2дофаминергические, альфа1-адренергические, в меньшей степени альфа2-адренергические и гистаминовые H1рецепторы в ЦНС. Обладает слабо выраженной аффинностью к 5-НТ1А-, 5-НТ1С-, 5-НТ1D-серотонинергическим, D1дофаминергическим рецепторам и галоперидолчувствительным участкам связывания сигма, незначительной аффинностью к 5НТ1В- и 5-НТ3-рецепторам. Не обладает способностью взаимодействовать с м-холинергическими и бета1-, бета2адренергическими рецепторами. Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Антипсихотический эффект обусловлен блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной систем. Седативное действие является следствием блокады адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга, противорвотное — блокады D2-дофаминергических рецепторов триггерной зоны рвотного центра, гипотермическое — блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Подавляет бред, галлюцинации, уменьшает чувство страха, ослабляет агрессивность. В меньшей степени, чем классические нейролептики, угнетает двигательную активность, индуцирует каталепсию и реже вызывает появление экстрапирамидных симптомов. Может вызывать гиперпролактинемию, гиперсекрецию АДГ. Изменяет структуру сна, усиливает глубокий медленноволновой сон (антисеротониновое действие). Блокируя альфа-адренорецепторы, вызывает дозозависимую гипотензию и рефлекторную тахикардию. Обладает потенциальным проаритмогенным эффектом, т.к. удлиняет интервал QT. Имеются данные о снижении или подавлении рисперидоном секреции слюны, что способствует развитию кариеса, болезней пародонта и кандидоза полости рта; однако у некоторых пациентов отмечалась гиперсаливация. [Pharmacology of risperidone (R 64 766), a new antipsychotic with serotonin-S2 and dopamine-D2 antagonistic properties. Janssen PA, Niemegeers CJ, Awouters F, Schellekens KH, Megens AA, Meert TF in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1988)., A pharmacological, pharmacokinetic and clinical overview of risperidone, a new antipsychotic that blocks serotonin 5-HT2 and dopamine D2 receptors. He H, Richardson JS in International Clinical Psychopharmacology (1995)., Инструкция по применению лекарственного препарата Рисполепт®, согласованная с Минздравом России 5.06.2013 г., регистрационный номер П N014824/01-270711] Фармакогеномика Набор массы тела Гомозиготный генотип DRD2 rs4436578-C связан со значительным повышением риска увеличения массы тела, вызванного длительным лечением атипичными антипсихотиками (клозапин, оланзапин или рисперидон) у пациентов с шизофренией. Также с набором веса может быть связан вариант гена лептина (LEP) (-2548G / A) у детей и подростков, принимавших рисперидон. [Dopamine receptor D2 gene is associated with weight gain in schizophrenic patients under long-term atypical antipsychotic treatment. Hong Chen-Jee, Liou Ying-Jay, Bai Ya Mei, Chen Tzu-Ting, Wang Ying-Chieh, Tsai Shih-Jen in Pharmacogenetics and genomics (2010)., A common polymorphism in the cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene is associated with antipsychotic-induced weight gain in Schizophrenia. Tiwari Arun K, Zai Clement C, Likhodi Olga, Lisker Annika, Singh Deepika, Souza Renan P, Batra Poonam, Zaidi Syed H E, Chen Sheng, Liu Fang, Puls Imke, Meltzer Herbert Y, Lieberman Jeffrey A, Kennedy James L, Müller Daniel J in Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology (2010)., Leptin gene -2548G/A variants predict risperidone-associated weight gain in children and adolescents. Calarge Chadi A, Ellingrod Vicki L, Zimmerman Bridget, Acion Laura, Sivitz William I, Schlechte Janet A in Psychiatric genetics (2009)]. Экстрапирамидная симптоматика Полиморфизм дофаминового рецептора D3 (DRD3) rs167771 обнаруживает значимую ассоциацию с индуцированными рисперидоном экстрапирамидными симптомами, а также гена регулятора передачи сигнала G-белка 2 (RGS2) связан с антипсихотикиндуцированным паркинсонизмом у пациентов, получающих рисперидон, оланзапин или клозапин, и риском развития экстрапирамидной симптоматики, вызванной антипсихотическими препаратами [A common variant in DRD3 gene is associated with risperidone-induced extrapyramidal symptoms. Gassó P, Mas S, Bernardo M, Alvarez S, Parellada E, Lafuente A in The pharmacogenomics journal (2009)., Further evidence for association of the RGS2 gene with antipsychotic-induced parkinsonism: protective role of a functional polymorphism in the 3'-untranslated region. Greenbaum L, Smith R C, Rigbi A, Strous R, Teltsh O, Kanyas K, Korner M, Lancet D, Ben-Asher E, Lerer B in The pharmacogenomics journal (2009)., Association of the RGS2 gene with extrapyramidal symptoms induced by treatment with antipsychotic medication. Greenbaum Lior, Strous Rael D, Kanyas Kyra, Merbl Yifat, Horowitz Anat, Karni Osnat, Katz Elena, Kotler Moshe, Olender Tsviya, Deshpande Smita N, Lancet Doron, Ben-Asher Edna, Lerer Bernard in Pharmacogenetics and genomics (2007)]. Ответ на лечение Фармакогенетическое исследование in vitro показало, что несколько вариантов гена HTR2A были связаны с изменениями активности четырех атипичных антипсихотических препаратов (арипипразола, клозапина, кветиапина и рисперидона) на клеточном уровне. Также варианты в гене DRD2 (rs1799978) и в гене протеинкиназы B1 (AKT1) (rs3803300, rs2494732) являются важными предикторами ответа на лечение рисперидоном. Небольшое исследование на 27 пациентах показало, что варианты дофаминового рецептора D4 (DRD4) могут быть предиктором более эффективного лечения рисперидоном или пероспироном. [Functional SNPs in genes encoding the 5-HT2A receptor modify the affinity and potency of several atypical antipsychotic drugs. Davies Marilyn A, Conley Yvette, Roth Bryan L in Biological research for nursing (2011)., Variants of dopamine and serotonin candidate genes as predictors of response to risperidone treatment in first-episode schizophrenia. Ikeda Masashi, Yamanouchi Yoshio, Kinoshita Yoko, Kitajima Tsuyoshi, Yoshimura Reiji, Hashimoto Shuji, O'Donovan Michael C, Nakamura Jun, Ozaki Norio, Iwata Nakao in Pharmacogenomics (2008)., Genetic polymorphisms in dopamine- and serotonin-related genes and treatment responses to risperidone and perospirone. Tsutsumi Atsushi, Kanazawa Tetsufumi, Kikuyama Hiroki, Okugawa Gaku, Uenishi Hiroyuki, Miyamoto Toshio, Matsumoto Naoki, Koh Jun, Shinosaki Kazuhiro, Kishimoto Toshifumi, Yoneda Hiroshi, Kinoshita Toshihiko in Psychiatry investigation (2009)]. Значимые ассоциации наблюдаются между вариантом LPR серотонинового транспортера (SLC6A4) и ответом на лечение рисперидоном [Serotonin transporter polymorphisms and early response to antipsychotic treatment in first episode of psychosis. Vázquez-Bourgon Javier, Arranz Maria Jesús, Mata Ignacio, Pelayo-Terán José María, Pérez-Iglesias Rocío, MedinaGonzález Laura, Carrasco-Marín Eugenio, Vázquez-Barquero José Luis, Crespo-Facorro Benedicto in Psychiatry research (2010)., Serotonin transporter triallelic genotype and response to citalopram and risperidone in dementia with behavioral symptoms. Dombrovski Alexandre Y, Mulsant Benoit H, Ferrell Robert E, Lotrich Francis E, Rosen Jules I, Wallace Meredith, Houck Patricia R, Mazumdar Sati, Pollock Bruce G in International clinical psychopharmacology (2010)., Response of risperidone treatment may be associated with polymorphisms of HTT gene in Chinese schizophrenia patients. Wang Lei, Yu Lan, He Guang, Zhang Jing, Zhang Ai-Ping, Du Jing, Tang Rui-Qi, Zhao Xin-Zhi, Ma Jie, Xuan Jie-Kun, Xiao Yue, Gu Niu-Fan, Feng GuoYing, Xu Ming-Qing, Xing Qing-He, He Lin in Neuroscience letters (2007)]. Варианты серотонинового рецептора 2C (HTR2C) влияли на терапевтический эффект рисперидона у китайских женщин с шизофренией. Варианты гена BDNF нейротрофического фактора в мозге могут играть роль в терапевтическом ответе на рисперидон в популяции ханьцев [HTR2C promoter polymorphisms are associated with risperidone efficacy in Chinese female patients. Liu Bao-Cheng, Zhang Jing, Wang Lei, Li XingWang, Wang Yang, Wei Zhi-Yun, Ji Jue, Yang Feng-Ping, Wan Chun-Ling, Xu Yi-Feng, Feng Guo-Yin, He Lin, He Guang in Pharmacogenomics (2010)., Genetic variants in the BDNF gene and therapeutic response to risperidone in schizophrenia patients: a pharmacogenetic study. Xu Mingqing, Li Sheng, Xing Qinghe, Gao Rui, Feng Guoyin, Lin Zhiguang, St Clair David, He Lin in European journal of human genetics : EJHG (2010)]. Варианты в гене метаботропного глутаматного рецептора (GRM3) и гене катехол-Oметилтрансферазы (COMT) связаны с реакцией на рисперидон у афроамериканцев и белых пациентов с шизофренией [Candidate-gene association analysis of response to risperidone in African-American and white patients with schizophrenia. Fijal B A, Kinon B J, Kapur S, Stauffer V L, Conley R R, Jamal H H, Kane J M, Witte M M, Houston J P in The pharmacogenomics journal (2009)., Association studies of catechol-O-methyltransferase (COMT) gene with schizophrenia and response to antipsychotic treatment. Gupta Meenal, Bhatnagar Pallav, Grover Sandeep, Kaur Harpreet, Baghel Ruchi, Bhasin Yasha, Chauhan Chitra, Verma Binuja, Manduva Vallikiran, Mukherjee Odity, Purushottam Meera, Sharma Abhay, Jain Sanjeev, Brahmachari Samir K, Kukreti Ritushree in Pharmacogenomics (2009)]. rs6295 в гене серотонинового рецептора 1A (HTR1A) может считаться предиктором снижения негативных симптомов у пациентов с шизофренией при лечении рисперидоном. [The --1019 C/G polymorphism of the 5-HT(1)A receptor gene is associated with negative symptom response to risperidone treatment in schizophrenia patients.Wang L, Fang C, Zhang A, Du J, Yu L, Ma J, Feng G, Xing Q, He L in Journal of psychopharmacology (Oxford, England) (2008)] Гиперпролактинемия Кроме того, варианты HTR2A, HTR2C, HTR6 и BDNF влияли на повышение уровня пролактина [Pharmacogenetics of risperidone therapy in autism: association analysis of eight candidate genes with drug efficacy and adverse drug reactions. Correia C T, Almeida J P, Santos P E, Sequeira A F, Marques C E, Miguel T S, Abreu R L, Oliveira G G, Vicente A M in The pharmacogenomics journal (2010)]. Ген Белок ABCB1 Гликопротеин P SNP rs1128503 rs2494732 AKT1 Протеинкиназа В1 rs3803300 rs6265 BDNF COMT Нейротропный фактор мозга Катехол-Oметилтрансфераза 230-bp тандемные повторы (GT)(n) rs165599 rs4436578 DRD2 Рецептор дофамина D2 rs1799978 rs1800497 rs167771 DRD3 Рецептор дофамина D3 rs6280 DRD4 Рецептор дофамина D4 rs1800955, 120-bp тандемные повторы Результат Генотипы AA и AG ассоциированы с лучшим ответом на терапию рисперидоном у детей с аутизмом по сравнению с генотипом GG. Генотип ТТ ассоциирован с лучшим ответом на рисперидон у пациентов с шизофренией по сравнению с генотипами СТ и СС. Генотип СТ ассоциирован с лучшим ответом на рисперидон у пациентов с шизофренией по сравнению с генотипом ТТ. Генотипы ТТ и СТ ассоциированы с большей тяжестью гиперпролактинемии при лечении рисперидоном у детей с аутизмом у детей по сравнению с генотипом СС. Пациенты с 230-bp аллелей полимормизма (GT)n имели лучший ответ на рисперидон, чем пациенты с другими полиморфизмами. Аллель G ассоциирован с лучшим ответом на рисперидон у пациентов с шизофренией. Генотип СС ассоциирован с повышенным риском увеличения массы тела при лечении рисперидоном у пациентов с шизофренией Аллель Т ассоциирован с лучшим ответом на рисперидон у пациентов с шизофренией по сравнению с аллелем С. Аллель A ассоциирован с лучшим ответом на рисперидон у пациентов с шизофренией ипо сравнению с аллелем G. Аллель G ассоциирован с повышенным риском развития экстрапирамидной симптоматики при лечении рисперидоном у пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством по сравнению с аллелем A. Генотипы СС и СТ ассоциированы с лучшим ответом на рисперидон у детей с аутизмом по сравнению с генотипом ТТ Пациенты с 120-bp тандемными повторами лучше отвечали на терапию рисперидоном, тогда как пациенты с rs1800955 – на терапию пероспироном. Автор Correia C. T. Et al., 2010 Ikeda Masashi et al., 2008 Ikeda Masashi et al., 2008 Correia C. T. Et al., 2010 Xu M. Et al., 2010 Fijal B. A. et al., 2009 Hong ChenJee et al., 2010 Ikeda Masashi et al., 2008 Xing Qinghe et al., 2007 Ikeda Masashi et al., 2008 Gassó P et al., 2009 Correia C. T. Et al., 2010 Atsushi Tsutsumi et al., 2009 GRM3 Метаботропны й глутаматный рецептор HTR1A Рецептор серотонина 1A rs724226 rs6295 His452Tyr HTR2A Рецептор серотонина 2A rs6311 rs3813928 rs518147, rs1023574 HTR2C Рецептор серотонина 2C rs9698290 rs6318 HTR6 Рецептор серотонина 6 rs9659997 LEP Лептин rs7799039 RGS2 Регулятор передачи сигнала G-белка rs4606 SLC6A4 Транспортер серотонина SLC6A4 HTTLPR, длинная (L-allele) и Аллель G ассоциирован с лучшим ответом на рисперидон у пациентов с шизофренией. Пациенты с шизофренией, имеющие генотип СС, лучше отвечали на рисперидон, чем пациенты с генотипом CG и GG. Пациенты с данным генотипом обнаруживали трехкратное увеличение потентности рисперидона в отношении серотонинового рецептора 2A. Генотипы СТ и ТТ ассоциированы с лучшим ответом на рисперидон у детей с аутизмом по сравнению с генотипом СС. Генотип СС ассоциирован с большей тяжестью гиперпролактинемии при лечении рисперидоном у детей с аутизмом Аллель А ассоциирован с худшим ответом на терапию рисперидоном у детей с аутизмом по сравнению с аллелем С. Генотип CC ассоциирован с лучшим ответом на рисперидон у женщин с шизофренией по сравнению с генотипами СG и GG. Генотип ТТ ассоциирован с лучшим ответом на рисперидон у женщин с шизофренией по сравнению с генотипами СС и СТ. Аллель G ассоциирован с большим набором веса при терапии рисперидоном у детей с аутизмом по сравнению с аллелем С. Аллель С ассоциирован с большей тяжестью гиперпролактинемии при лечении рисперидоном у детей с аутизмом у детей по сравнению с аллелем G. Генотипы СС и СТ ассоциированы с большей тяжестью гиперпролактинемии при лечении рисперидоном у детей с аутизмом у детей по сравнению с генотипом ТТ. Аллель А ассоциирован с большим набором веса при терапии рисперидоном у детей по сравнению с аллелем G. Аллель С ассоциирован с тяжестью экстрапирамидной симптоматики при терапии у пациентов с шизофренией по сравнению с аллелем G. Пациенты с шизофренией гетерозиготные по этому гену лучше отвечают на терапию рисперидоном по сравнению с гомозиготными Fijal B. A. et al., 2009 Wang L et al., 2008 Davies, M. A. et al., 2010 Correia C. T. Et al., 2010 Correia C. T. Et al., 2010 Liu BaoCheng et al., 2010 Liu BaoCheng et al., 2010 Correia C. T. Et al., 2010 Correia C. T. Et al., 2010 Calarge Chadi A. et al., 2009 Greenbaum Lior et al., 2007 VázquezBourgon Javier et al., 2010 короткая (S-allele) формы пациентами
