MAKALAH
FARMASI INDUSTRI
TABLET PARACETAMOL
OLEH :
Kelompok 2
Farmasi Industri (B)
Rasma Adelia Putri
Muh. Lahamuddin
Nur Afni Ulfah
Tiyanda Hanti Arum. K
Emilia Amanda Toding
Frederika Tangdi Lintin
Hariyanto Dwi Putra. S
Febe Eka Risanti
(N014201001)
(N014201033)
(N014201039)
(N014201085)
(N014201092)
(N014201096)
(N014201099)
(N014201108)
PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2020
Latar Belakang
Validasi proses produksi tablet Paracetamol harus dilakukan
sebelum produk diedarkan secara komersil. Proses produksi harus sesuai
dengan standar yang telah ditentukan dan CPOB. Hal ini berguna untuk
memastikan kualitas produk dan keamanan produk. Dokumentasi proses
validasi juga berguna sebagai dokumen bukti untuk memastikan mutu
produk dan menjamin proses produksi selalu berjalan dalam keadaan
optimal sesuai dengan kriteria yang berlaku.
Tujuan
Untuk memvalidasikan proses produksi tablet Paracetamol yang
diproduksi sesuai dengan hasil perancangan dan pengembangan produk
dengan nomor dokumen … tanggal … .
Tim dan Tanggung Jawab
1. Perwakilan Bagian Produksi.
a. Menyusun protokol dan laporan validasi.
b. Memastikan instrument yang akan digunakan telah terkualifikasi
dan siap untuk digunakan.
c. Memastikan prosedur tetap yang digunakan dalam bets tahapan
proses validasi telah tercantum dalam dokumen dan protokol.
d. Memastikan proses produksi berjalan sesuai Prosedur
Pengolahan Induk yang berlaku.
2. Perwakilan Bagian Pemastian Mutu.
a. Mengkaji serta menyetujui Protokol dan Laporan Validasi.
b. Mengevaluasi hasil pengujian stabilitas dan parameter.
c. Menangani kendala dan penyimpangan yang ada selama proses
validasi.
d. Mengkaji dan meluluskan bets validasi.
3. Perwakilan Bagian Pengawasan Mutu.
a. Melakukan pengujian fisikokimia terhadap produk.
b. Melakukan pengujian tambahan yang terdapat dalam protokol.
c. Menangani Hasil Uji di Luar Spesifikasi (HULS).
d. Melakukan pengujian stabiltias.
4. Perwakilan Bagian Lain Yang Bersangkutan.
a. Memastikan bagiannya berjalan dengan baik.
b. Membantu proses validasi jika diperlukan.
Komposisi Formula
1 Strip 4 Tablet, 1 Bets 10.000 Tablet.
Langkah
Proses
Komponen
Paracetamol
Starch Paste
Starch Powder
Magnesium Stearate
Talc
Methyl Paraben
Per Strip
(mg)
500
25
39.5
27
5,5
0,6
Per Bets
(kg)
5
0,25
0,395
0,27
0,055
0,006
Catatan Jumlah Nyata Bets yang Divalidasi
Bets I
Bets II
Bets III
Spesifikasi Bahan Awal
Daftar bahan awal yang digunakan pada proses pembuatan
Komponen
Paracetamol
Starch Paste
Starch Powder
Magnesium Stearate
Talc
Methyl Paraben
Nama Dagang
Kode Material
A-P003-0
A-P009-0
A-P010-0
A-M013-0
A-T001-0
A-M009-0
Pemasok/ Pembuat
Spesifikasi/ No.
Metode Analisis
Perlengkapan dan Peralatan yang digunakan
Peralatan dan perlengkapan yang digunakan pada proses pembuatan harus sudah dikualifikasi dan dikalibrasi sebelum
produksi dimulai
Langkah
Penimbangan
Pre-pencampuran
Pencampuran
Granulasi
Pengayakan
Lubrikan
Percetakan
Peralatan
Timbangan
Sartorius Tipe
TE2101
Mixer
Mixer
Ocsilliating
Granulator Erweka
Tipe AR400-FGS
dengan Extruder
Tipe TGS2
Ocsilliating
Granulator Erweka
Tipe AR400-FGS
dengan Extruder
Tipe TGS2
Pengaduk
Mesin Cetak Tablet
Delta Tipe S1
No. Identitas
TB-SA-TE-01
HM-PH-A1-01
HM-PH-HR-02
OG-EW-FG-01
OG-EW-FG-01
AG-BP-00-00
MT-DE-VF-01
Rujukan
Kualifikasi/ Kalibrasi
Tanggal
Kondisi Ruangan yang Digunakan Saat Proses Pembuatan
Kondisi Ruangan Selama Validasi
Ruangan
Penimbangan
Granulasi
Percetakan
Pengemasan
Rel.
Humudity
30-75%
Cemaran Bakteri di Udara
Suhu
16-27oC
Sedimentasi
<1 CFU/4
hours
Sampel
Udara
<1CFU/
m3
Rodak
<1 CFU/
25 cm2
Cemaran
Bakteri
0, 5 μm =
3520/m2
5,0 μm =
20/m2
Diperiksa
Oleh
Tgl
Bagan Alur Produksi
Air murni
Paracetamol
Starch Paste
Methyl Paraben
Starch Powder
Talc
Penimbangan dan
pencampuran
Pencampuran
Granulasi Basah
Pengeringan
Pengayakan dan
Pencampuran Akhir
Mg. Stearate
Glidan dan Lubrikan
Pencetakan Tablet
Proses Pembuatan dan Parameter Kritis
Bahan Awal
-Paracetamol
-Starch Paste
-Methyl Paraben
-Starch Powder
-Talc
-Magnesium stearate
-Paracetamol
-Starch Paste
-Methyl Paraben
Langkah Produksi
Peralatan
Kebersihan
Penimbangan
I
Timbangan…
Jumlah
Pencampuran
II
Mixer…
Pengaduk berkecepatan
tinggi…
-Paracetamol
-Starch Paste
-Methyl Paraben
-Purified Water
Granulasi Basah
III
Oscillating Granulator
Mesh…
Granulasi basah dari
langka III
Parameter Kritis
Pengeringan
IV
Alat pengeringan
Fluidizedbed Dryer…..
-Waktu campuran
-Kecepatan
pengaduk/penyetelan
-Kecepatan pengadulk
potong/penyetelan
-Volume granul
Granulasi
-Waktu pengadukan
-Kecepatan
pengaduk/penyetelan
-Kecepatan pengaduk
potong/penyetelan
Penyaring,Penghalus
-Ukuran penyaring/
pengayak
-Waktu/Lama
pengeringan
-Suhu aliran udara
masuk/keluae
Parameter
Pengujian
Cemaran mikroba
Keseragaman bobot
penimbangan
Keseragaman kadar
dalam pencampuran
-Pemerian
-Perolehan hasil
pengolahan
-Keseragaman kuran
granul
-Susut pengeringan
-Bilangan kuman
-Perolehan hasil
pengolahan
Granulasi kering dari
langkah IV
Pengayakan Granul
V
Oscilating Granulator,
Mesh…
-Ukuran penyaringan
-Penyetelan
-Kecepatan
Granul saring dari
langkah V
-Starch Powder
-Talk
-Magnesium stearat
-Pencampuran akhir
-Glidan dan lubrikan
VI
Pengaduk
-Waktu kecepatan
pengadukan
-Volume massa granul
Mesin pencetak Tablet
-Kecepatan
pencetakan tablet
-Gaya tekanan
pencetakan
Granul tablet dari langkah
VI
Pencetakan
VII
-Produk degradasi
-Ukuran partikel
-Bulk density
-Tap density
-Perolehan hasil
pengolahan
-Keseragaman kadar
dalam granul
-Ukuran partikel
-Bulk density
-Tap density
-Perolehan hasil
pengolahan
-Pemerian
_Dimensi tablet
-Keseragaman bobot
tablet
-Keseragaman kadar
tablet
PARAMETER KRITIS PROSES PRODUKSI TABLET
1. Penimbangan
Parameter kritis dalam proses penimbangan adalah kebersihan alat
timbangan. Hal ini sangat penting untuk menilai kontaminasi dari bahanbahan yang akan ditimbang. Setiap melakukan penimbangan, alat harus
selalu dibersihkan agar tidak tercampur dengan bahan-bahan selanjutnya
yang akan ditimbang.
2. Pengayakan
Parameter kritis dalam proses pengayakan antara lain :
a. Waktu atau lama pengayakan.
Waktu atau lama pengayakan (waktu optimum), jika pengayakan
terlalu lama akan menyebabkan hancurnya serbuk sehingga serbuk
yang seharusnya tidak terayak akan menjadi terayak. Jika waktunya
terlalu lama maka tidak terayak sempurna.
b. Massa sampel.
Jika sampel terlalu banyak maka sampel sulit terayak. Jika sampel
sedikit maka akan lebih mudah untuk turun dan terayak.
c. Intensitas getaran.
Semakin tinggi intensitas getaran maka akan semakin banyak terjadi
tumbukan antar partikel yang menyebabkan terkikisnya partikel.
Dengan demikian partikel tidak terayak dengan ukuran tertentu.
d. Pengambilan sampel yang mewakili populasi.
Sampel yang baik mewakili semua unsur yang ada dalam populasi,
populasi yang dimaksud adalah keanekaragaman ukuran partikel,
mulai yang sangat halus sampai ke yang paling kasar.
3. Pencampuran
a. Pencampuran awal (Sebelum dilubrikasi).
Parameter kritis dari tahapan proses ini yang perlu divalidasi adalah
lama pencampuran (mixing time). Hal ini sangat kritis untuk menjamin
distribusi zat berkhasiat homogen dalam campuran suatu sediaan yang
divalidasi. Pengambilan sampel dilakukan sebanyak 10 titik yang ditentukan
dalam drum mixer. Pengujian parameter kritis yang dilakukan adalah LOD
dan uji homogenitas (penetapan kadar zat berkhasiat).
b. Pencampuran akhir (Setelah dilubrikasi).
Parameter kritis dari tahapan proses ini yang perlu divalidasi adalah
waktu pencampuran akhir. Hal ini sangat kritis untuk menjamin
keseragaman kandungan suatu batch. Pengambilan sampel dilakukan
sebanyak 10 titik yang ditentukan dalam drum mixer. Pengujian parameter
kritis yang dilakukan adalah LOD dan uji homogenitas (penetapan kadar zat
berkhasiat).
Hasil yang diperoleh dari pencampuran awal dan akhir adalah tidak
ada perbedaan bermakna dari hasil pengujian parameter kritis, baik LOD
maupun uji homogenitas. Hal ini membuktikan bahwa drum mixer yang
digunakan dapat menjamin distribusi zat berkhasiat dengan homogen
terhadap lama pencampuran yang ditentukan.
4. Granulasi
a. Jumlah bahan pengikat.
Jumlah bahan pengikat yang ditambahkan sangat mempengaruhi
konsistensi granul basah yang terbentuk. Jika jumlah bahan pengikat yang
ditambahkan terlalu banyak dapat menyebabkan over wetting (granul
terlalu basah). Granul yang terlalu basah menyebabkan granul susah
diayak dan butuh pengeringan yang lebih lama untuk memperoleh granul
kering dengan kadar air yang diinginkan.. Untuk mengetahui jumlah bahan
pengikat yang digunakan dalam proses granulasi basah antara lain : snow
ball consistency, banana breaking test, soil humidity test. Pada tahap
pembasahan granulasi basah (zat aktif + zat pengisi + zat pengawet +
larutan pengikat) terjadi proses sesuai pada gambar di bawah ini
b. Waktu pencampuran.
Waktu pencampuran sangat mempengaruhi keseragaman zat aktif
yang terkandung dalam granul basah atau pun pada granul kering. Dengan
waktu pencampuran yang tepat diharapkan terjadi pencampuran yang
efektif antara zat aktif dengan zat tambahan lainnya sehingga terbentuk
campuran yang homogen dan memiliki sifat alir yang baik.
c. Ukuran Penyaring.
Ukuran penyaring mempengaruhi ukuran dari granul yang
dihasilkan. Ukuran granul yang dihasilkan harus seragam, mempunyai
bentuk dan ukuran yang sama.
5. Pengeringan
Pada proses pengeringan selalu diinginkan kecepatan pengeringan
yang maksimal. Oleh karena itu, perlu dilakukan usaha–usaha untuk
mempercepat pindah panas dan pindah massa (pindah massa dalam hal
ini perpindahan air keluar dari bahan yang dikeringkan dalam proses
pengeringan tersebut). Ada beberapa faktor yang perlu diperhatikan untuk
memperoleh kecepatan pengeringan maksimum, yaitu :
a. Luas permukaan.
Semakin luas permukaan bahan yang dikeringkan, maka akan semakin
cepat bahan menjadi kering. Biasanya bahan yang akan dikeringkan
dipoton-potong untuk mempercepat pengeringan.
b. Suhu.
Semakin besar perbedaan suhu (antara medium pemanas dengan
bahan yang dikeringkan), maka akan semakin cepat proses pindah panas
berlangsung sehingga mengakibatkan proses penguapan semakin cepat
pula. Atau semakin tinggi suhu udara pengering, maka akan semakin besar
energi panas yang dibawa ke udara yang akan menyebabkan proses
pindah panas semakin cepat sehingga pindah massa akan berlangsung
juga dengan cepat.
c. Kecepatan udara.
Umumnya udara yang bergerak akan lebih banyak mengambil uap
air dari permukaan bahan yang akan dikeringkan. Udara yang bergerak
adalah udara yang mempunyai kecepatan gerak yang tinggi yang berguna
untuk mengambil uap air dan menghilangkan uap air dari permukaan bahan
yang dikeringkan.
d. Kelembaban udara.
Semakin lembab udara di dalam ruang pengering dan sekitarnya,
maka akan semakin lama proses pengeringan berlangsung kering, begitu
juga sebaliknya. Karena udara kering dapat mengabsorpsi dan menahan
uap air. Setiap bahan khususnya bahan pangan mempunyai keseimbangan
kelembaban udara masing–masing, yaitu kelembaban pada suhu tertentu
dimana bahan tidak akan kehilangan air (pindah) ke atmosfir atau tidak
akan mengambil uap air dari atmosfir.
e. Tekanan atm dan vakum.
100ºC. Pada tekanan udara lebih rendah dari 1 atmosfir air akan
mendidih pada suhu lebih rendah dari 100°C.
f. Waktu.
Waktu perngeringan berhubungan erat dengan kadar air yang
terkandung dalam kadar air. Dengan Kadar air yang tepat maka akan
mempermudah pada proses pengempaan ataupun pencetakan. Jika granul
yang dihasilkan terlalu basah, maka dapat menyebabkan lengketnya granul
pada proses pencetakan. Sebaliknya jika granul yang dihasilkan terlalu
kering, maka dapat menyebabkan capping pada proses pencetakan.
Selama pengeringan dan lamanya waktu pengeringan dikontrol karena
kedua faktor ini dapat berpengaruh terhadap kandungan air dalam granul
kering. Kandungan air sisa dalam granul untuk setiap bahan aktif tidak
sama, air sisa ini berguna untuk mengaktifkan kembali sifat/fungsi bahan
pengikat disamping untuk mencegah timbulnya muatan elektrostatik
sewaktu pencetakan Semakin lama waktu (batas tertentu) pengeringan,
maka semakin cepat proses pengeringan selesai. Dalam pengeringan
diterapkan konsep HTST (High Temperature Short Time), Short time dapat
menekan biaya pengeringan.
6. Pencetakan
Parameter kritis dari tahapan proses ini yang perlu divalidasi adalah
tekanan dan kecepatan pencetakan. Kekerasan ini dipakai sebagai ukuran
dari tekanan pengempaan. Semakin besar tekanan yang diberikan saat
pengempaan akan meningkatkan kekerasan tablet. Pada umumnya tablet
yang keras memiliki waktu hancur yang lama (lebih sukar hancur) dan
disolusi yang rendah, namun tidak selamanya demikian.
Pada umumnya tablet yang baik dinyatakan mempunyai kekerasan
antara 4-10 kg. Namun hal ini tidak mutlak, artinya kekerasan tablet dapat
lebih kecil dari 4 atau lebih tinggi dari 8 kg. Kekerasan tablet kurang dari 4
kg masih dapat diterima dengan syarat kerapuhannya tidak melebihi batas
yang diterapkan. Tetapi biasanya tablet yang tidak keras akan memiliki
kerapuhan yang tinggi dan lebih sulit penanganannya pada saat
pengemasan, dan transportasi. Kekerasan tablet lebih besar dari 10 kg
masih dapat diterima, jika masih memenuhi persyaratan waktu hancur/
disintegrasi dan disolusi yang dipersyaratkan.
Pengujian parameter kritis yang dilakukan adalah kekerasan,
ketebalan, keseragaman bobot, waktu hancur, friability, penetapan kadar
zat berkhasiat dan disolusi. Kesimpulan yang diperoleh dari pelaksanaan
validasi proses tersebut adalah tidak ada perbedaan bermakna dari hasil
pengujian parameter kritis dari tiap tahapan proses ketiga batch berturutturut. Tekanan kompresi adalah aplikasi daya, tekanan, atau tenaga
terhadap suatu objek yang menyebabkan ia menjadi diperas, terjepit, atau
dipadatkan.
Tahap kompresi dari proses kompresi tablet membentuk tablet.
Tahap ini melibatkan menyatukan pukulan atas dan bawah di bawah
tekanan dalam die untuk membentuk tablet. Sebagai pukulan memasuki
tahap kompresi, pukulan atas dan bawah bergerak di antara dua roda besar
yang disebut tekanan gulungan. Tekanan ini gulungan mendorong pukulan
bersama untuk membentuk tablet. Jarak antara pukulan atas dan bawah
menentukan ketebalan dan kekerasan tablet. Ketika pukulannya
berdekatan, dihasilkan tablet yang tipis dan keras. Ketika pukulannya jauh
dan terpisah, tablet yang dibuat lebih lembut dan lebih tebal. Keseimbangan
yang tepat dari ketebalan dan kekerasan menentukan roll jarak optimal
untuk setiap produk tertentu. Penyesuaian ini dilakukan sambil menjaga
berat tablet tetap konstan.
7. Pengemasan Primer (Strip)
Bagian mesin strip yang kritis dalam pengemasan primer adalah
bagian feeding guide, feeding chute, dan sealing. Bagian feeding guide
adalah bagian yang terdapat pada hopper mesin, berbentuk seperti rel/jalur
dan berfungsi untuk mengarahkan tablet atau kapsul satu persatu secara
berurutan ke dalam feeding chute. Bagian feeding chute adalah bagian
saluran atau jalur tablet sebelum masuksealing. Bagian sealing berfungsi
untuk membungkus tablet/kapsul dengan cara menempelkan 2 sisi alufoil
dengan panas tinggi sehingga rapat.
Metode Pengujian
I. Pemeriksaan Fisik
a. Pemerian Organoleptik
1.
Parameter
Spesifikasi
Organoleptik
Cairan jernih, homogen, tidak berbau
Hasil
b. Viskositas
1.
Parameter
Spesifikasi
Viskositas
1-100 cps
Hasil
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*
FI V <1051>
c. Osmolaritas
1.
Parameter
Spesifikasi
Osmolaritas
260-330 mOsm/kg
Hasil
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*
FI V <941>
d. Keseragaman kandungan
1.
Parameter
Spesifikasi
Keseragaman Kandungan
10 unit sediaan pertama
tidak kurang atau sama
dengan L1% (15%)
Hasil
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*
USP 39 <905>
II. Pemeriksaan Kimia
a. Penetapan Kadar
1.
Parameter
Spesifikasi
Hasil
Mengandung tidak kurang dari 98,5%
dan tidak lebih dari 101,5%
Kadar
C18H20FN3O4dari jumlah yang tertera
pada etiket
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*
(USP 39: 5123)
b. Uji pH
Parameter
Spesifikasi
pH
6 –7
Hasil
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*
FI V <1071>
c. Kandungan Pengawet
1. Ukur dengan menggunakan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi
(panjang gelombang maksimum 215 nm).
Parameter
Spesifikasi
Kandungan
Pengawet
Tidak lebih dari 20 %dari jumlah yang
tertera pada etiket
Hasil
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*
(E-Journal of Chemistry)
III. Pemeriksaan Mikrobiologi
a. Uji Sterilisasi
Parameter
Spesifikasi
Uji Sterilisasi
Bebas dari mikroorganisme
(steril)
Hasil
Kesimpulan: Memenuhi Spesifikasi (MS)/Tidak Memenuhi Spesifikasi (TMS)*
FI V <71>
DAFTAR PUSTAKA
Badan POM, 2012, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, Jakarta:
BPOM RI.
Badan POM RI, 2013, Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik 2012 Jilid I, Jakarta: Badan POM RI
Badan POM RI, 2013, Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara
Pembuatan Obat yang Baik 2012 Jilid II, Jakarta: Badan POM RI
Badan POM, 2018, Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik, Jakarta:
BPOM RI.
DepKes RI, 1979, Farmakope Indonesia, Edisi III, Departemen Kesehatan
Republik Indonesia, Jakarta.
DepKes RI, 1995, Farmakope Indonesia, Edisi IV, Departemen Kesehatan
Republik Indonesia
Kurniasari. Linda, 2010,EVALUASI KETERSEDIAAN DAN PERILAKU
PENGGUNAAN TETES TELINGA PADA PENGUNJUNG APOTEK
PELENGKAP KIMIA FARMA RSUP,
Sanjoyo,
R.,
2010,
Obat
(Biomedik
Farmakologi),
http://yoyoke.web.ugm.ac.id/download/obat.pdf, diakses tanggal 14
Oktober 2020.
Simpson, K.L. (2004). Ofloxacin otic solution: A review of its use in the
management of ear infections. Drugs. New Zealand.
United States Pharmacopea 39
Warkad Pr, Joshi, Wagdakir M, Kakad. 2014. Procces Validation pf Steril
Product.International Journal for Pharmaceutical Research Scholar.
ISSN No. 2277-7873