FISIOPATOLOGÍA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1 D. Mauricio Servei d’Endocrinologia i Nutrició Hospital Universitari Arnau de Vilanova Universitat de Lleida Etiopatogenia de la diabetes mellitus tipo 1 Diabetes tipo 1 y tipo 2 • Enfermedades complejas: etiología multifactorial • Base genética de tipo poligénico • Importante papel de los factores ambientales • Complicaciones crónicas Clasificación diagnóstica Diabetes mellitus tipo 1 • Autoinmune • Idiopática Stages in Development of Type 1 Diabetes GENETICALLY AT RISK BETA CELL MASS MULTIPLE ANTIBODY POSITIVE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSE GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY “PRE”DIABETES DIABETES TIME J. Skyler NEWLY DIAGNOSED DIABETES Factores genéticos Factores ambientales Sistema Inmunitario Célula beta DM1: una enfermedad autoinmune • Se produce una destrucción selectiva de célula beta mediada por células T • El mecanismo de destrucción no se conoce de manera precisa • En la etiología subyace una interacción compleja entre factores genéticos y ambientales, siendo la patogenia de naturaleza autoinmune Enfermedad autoinmune • Infiltración por células mononucleares • Autorreactividad humoral y celular: autoanticuerpos y células T autorreactivas • Posibilidad de transferencia por efectores inmunes • Posibilidad de inmunoterapia • Asociación HLA • Asociación a otras enfermedades autoinmunes Fenómenos inmunológicos • A nivel de órgano diana: datos histológicos • A nivel periférico: marcadores inmunológicos Histología del órgano diana Hallazgos: páncreas humano • Heterogeneidad de hallazgos • Infiltrado celular: linfocitos CD8 y CD4, y macrófagos • Célula beta: hiperexpresión MHC clase I • Moléculas de adhesión: ICAM-1 • Citoquinas: IL-6, IFN alfa y beta, IL-1beta y TNF alfa • Expresión Fas y ligando Fas Modelos patogénicos Environment Co-stim. signals . . • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • O 2- T- and BLymph. clonal expansion NO + NO • • • IL-1 TNF! O2 • • IFN " • • Prot. • • changes • • Th1 O2- Fas NO Fas L IFN " Mø / EC Th/c Modelo de Copenhagen Fenómenos inmunológicos • A nivel de órgano diana: datos histológicos • A nivel periférico: marcadores inmunológicos Antígenos • ICA (GM2-1) • Insulina • GAD 65 y 67 • Carboxipeptidasa H • IA2 / ICA512 • ICA69 • HSP 65 y 62 • Periferina • Sulfátidos • BSA • Imogen 38 • P69 • GLUT-2 • ZnT8 Insulin autoantibodies ICA ? IA-2 (ICA512BDC) GAA mIAA (GAD65) Autoinmunidad anti-islote = uno o más anticuerpos persistentes en el tiempo Anticuerpos al diagnóstico • ICA 50 - 95 % • Anti-GAD > 90 % • Anti-IA2 40 - 70 % • Anti-insulina 30 - 90 % Autoinmunidad celular • Célula beta • Insulina • GAD 65 y 67 • HSP 65 • ICA 69 • ICA 512 • ABBOS • p69 • Glucagón Susceptibilidad genética Inherited Susceptibility Loci LOCUS IDDM1 IDDM2 IDDM3 IDDM4 IDDM5 IDDM6 IDDM7 IDDM8 IDDM9 IDDM10 IDDM11 IDDM12 IDDM13 IDDM14 IDDM15 IDDM16 IDDM17 OTHERS CHROMOSOME 6p21 11p15 15q26 11q13 6q24-27 18q12-q21 2q31 6q25-27 3q21-25 10p11-q11 14q24.3-q31 2q33 2q34 ? 6q21 ? 10q25 CANDIDATE GENES or MICROSATELLITES HLA-DQ\DR INS VNTR D15s107 MDU1, ZFM1, RT6, FADD/MORT1, LRP5 ESR, MnSOD D18s487, D18s64, JK (Kidd locus) D2s152, IL-1, NEUROD, GALNT3 D6s264, D6s446, D6s281 D3s1303 D10s193, D10s208, D10s588 D14s67 CTLA-4, CD28 D2s137, D2s164, IGFBP2, IGFBP5 NCBI # 3413 D6s283, D6s434, D6s1580 NCBI # 3415 D10s1750-D10s1773 Genes conocidos • HLA (IDDM1) (45%) • Insulina (IDDM2) (10%) • Otros genes (CTLA-4, citocinas…) Haplotipos HLA comunes 6p DQB1 DRB1 DQA1 DRA • Alto riesgo DR3: DQB1*0201, DQA1*0501, DRB1*0301 DR4: DQA1*0301, DQB1*0302, DRB1*0401 • Protectores DR2: DQB1*0602, DQA1*0102,, DRB1*1501 BDC Factores ambientales Posibles factores implicados • Infecciones víricas (enterovirus, rubeola, CMV, etc) • Factores dietéticos – – – – – Proteínas leche vaca Grasas Nitritos Deficiencia vitamina D Otros: café, deficiencia zinc, gluten ... Posibles factores implicados • Toxinas: compuestos N-nitroso, aloxano, STZ • Crecimiento • Factores psicosociales • Geográficos: latitud, temperatura • Factores de riesgo ante y perinatales Diferencias geográficas Heterogeneidad fenotípica de la diabetes autoinmune Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) LADA: principales características • Prevalencia 5 - 20% en DM2 • Edad > 30 años • Inicio clínico como DM2 (menor peso y Cpéptido) • Progresión a insulinopenia • Autoanticuerpos: ICA y GAD • Otras asociaciones autoinmunes LADA: definición • Inicio en edad adulta (> 30 yr) • Presencia anticuerpos anti-islote circulantes, lo que distingue LADA de la diabetes tipo 2 • Independencia de la insulina al diagnóstico (> 6m), que distingue la diabetes tipo LADA de la forma clásica de DM1 en el adulto IDS/ Action LADA Action LADA Síndrome metabólico Diabetes Care 2008; 32:160-4. Action LADA Síndrome metabólico Diabetes Care 2008; 32:160-4. Action LADA: datos en población española • Criterios amplios de inclusión: todos los pacientes con edad 30 - 70 años, con una duración de la enfermedad < 5 años • Prevalencia global: 14.8% – Población de atención primaria: 7.2% – Población hospitalaria: 24.5% LADA: implicaciones clínicas y en investigación • Conocimiento sobre la historia natural y los mecanismos patogénicos: estudios de immunidad, metabólicos y genéticos • Utilidad clínica de la determinación de anticuerpos anti-GAD: clasificación ? • Implicaciones terapéuticas • Potencial prevención: inmunoterapia ? Heterogeneidad de la diabetes autoinmune en humanos Función celular beta normal Inicio clínico Tiempo (años) Immunity Age Genes BMI Insulin therapy T1DM in children Strong +++ child HLA++ low Immediate T1DM in adults ++ adolescent HLA + normal immediate LADA + adult HLA normal variable T2DM weak adult ? High infrequent Leslie et al www.sediabetes.org