L’ ​asma
Quando si parla di patologie che trattano l'apparato respiratorio va rammentato che la principale
differenza fra sistema parasimpatico e quello simpatico sta nel fatto che il primo innerva
direttamente la muscolatura liscia bronchiale mentre il secondo no . Infatti il sistema parasimpatico,
che causa broncocostrizione, opera grazie al nervo vago , l'innervazione arriva alla muscolatura
liscia bronchiale dove si trovano i recettori muscarinici M2 e M3 mentre invece il sistema simpatico
- che causa broncodilatazione- determina il diretto rilascio di adrenalina da parte della midollare del
surrene con conseguente modulazione dei recettori B2 adrenergici presenti sulla muscolatura
liscia bronchiale.
Ne consegue che la regolazione del simpatico è fondamentale nelle situazioni di stress in cui ci
deve essere broncodilatazione, e che quella operata dal simpatico è a rapida insorgenza e breve
durata d'azione . L'asma e la bpc o vero broncopatia cronico ostruttiva sono patologie con simili
manifestazioni e sintomatologia ma eziopatogenesi diversa.
L’ asma bronchiale è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree caratterizzato da
un'aumentata risposta dell'albero bronchiale a stimoli di diversa natura. clinicamente si manifesta
in maniera episodica con comparsa di tosse stizzosa, difficoltà respiratoria, respiro sibilante ; nella
maggior parte dei casi sono presenti anche sintomi notturni .
Inoltre clinicamente si manifestano anche ostruzione bronchiale, iperreattività bronchiale,
infiltrazioni di cellule infiammatorie con rilascio di mediatori e rimodellamento strutturale delle vie
aeree. La grande differenza tra asma e BPCO è che nell'asma è possibile una reversione completa
del dell'ostruzione bronchiale mediante terapia farmacologica , cosa che invece con la BPCO non
è possibile . Vengono classificati i diversi tipi di asma: intrinseca, da aspirina , allergica. Quella da
aspirina viene causata dal fatto che vengono inibite le COX e quindi l'acido arachidonico viene
tutto trasformato in leucotrieni per azione delle lipossigenasi; questi svolgono un ruolo importante
nell eziopatogenesi dell'asma.
La patogenesi dell'asma - soprattutto quando si parla di asma allergica - c'è un allergene quindi
che determina una serie di reazioni immunitarie che portano al reclutamento di cellule immunitarie
come neutrofili , THelper2 e eosinofili, che scatenano una serie di reazioni portando a un
infiammazione bronchiale che poi diventa cronica causano una disfunzione del muscolo liscio.
Quest'ultimo nel tempo, diventa sempre meno responsiva alla terapia. L'infiammazione bronchiale
e la disfunzione del muscolo possono coesistere oppure essere la conseguenza l'uno dell'altro.
I mediatori dell'infiammazione più importanti sono leucotrieni e istamina.L'asma è caratterizzato da
due fasi : una fase immediata (con rapida insorgenza causa caratterizzata da un laringospasmo
intenso) e una tardiva che si manifesta dopo un tempo variabile (in seguito alle infiltrazioni di
cellule THelper 2 e di eosinofili, che provocano il rilascio di altri mediatori che portano un
broncospasmo tardivo, conseguenza dell'infiammazione).
la terapia dell'asma ha un duplice scopo: raggiungere il controllo e prevenire il rischio futuro .
Quindi si distingue una terapia di fondo da una di riacutizzazione.
Le regole base della farmacoterapia dell'asma sono che innanzitutto bisogna scegliere la minima
dose di farmaci, bisogna istruire adeguatamente il paziente sulle modalità di assunzione della
terapia , scegliere l’erogatore più adatto al tipo di farmaco prescelto e ridurre al minimo le quantità
di somministrazioni giornaliere.
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Ci sono tre tipologie che vengono utilizzati nel trattamento dell'asma e BPCO:
+ i nebulizzatori (aerosol,macchinette) la durata di inalazione è breve sopratutto negli ultrasuoni
+ gli spray predosati che contengono pmdae, in cui appunto il principio attivo viene veicolato
tramite un un propellente generalmente idrofluoroalcani siglati come HFA che appunto permettono
la assunzione corretta del farmaco e sono appunto studiati da parte del tecnico farmaceutico
+ gli inalatori di polvere, che sono appunto degli escamotage trovati per veicolare dispositivi che
non potrebbero essere veicolati sotto forma di nebulizzazione o spray, ad esempio e muscarinici .
Visto che appunto i nebulizzatori (ovvero aereosol )vengono spesso affittati in farmacia, è bene
rammentare al paziente di sterilizzare la mascherina il beccuccio per naso a due vie
semplicemente con Amuchina o alcool
I ​glucocorticoidi ​sono i principali farmaci utilizzati in una terapia di fondo e riducono l'infiammazione
(sia la componente cellulare che umorale) poiché reprimono la trascrizione dei geni che codificano
per mediatori dell'infiammazione.
Il loro meccanismo d azione prevede che entrano per la cellula per diffusione passiva poiché
particolarmente lipofili, trovano i recettori per i glucocorticoidi GR,il loro legame
glucocorticoide-recettore libera quest'ultimo dal complesso con il dimero hsp ovvero heat shock
protein, poi questo complesso migra nel nucleo dove ha un duplice effetto: impedisce i
meccanismi di acetilazione degli istoni e determina l'inattivazione di quelli di deacetilazione.
a livello delle vie aeree, questo meccanismo ha un effetto sia sulle cellule infiammatorie che sulle
cellule strutturali . Vi è anche un aumento dei recettori Beta 2, per questo un glucocorticoide si
associa sempre ad un LABA.
I glucocorticoidi più utilizzati per via inalatoria sono beclometasone, budesonide, fluticasone poiché
possiedono un gruppo idrossilico in posizione 21 e possono essere esterificati dagli acidi grassi
presenti nel polmone formando un coniugato lipidico che non viene assorbito dal circolo sistemico
e che aumenta il tempo di permanenza nel polmone, comportandosi così di fatto come una forma
Depot.
I glucocorticoidi per via sistemica generalmente vengono utilizzati in caso di patologie molto gravi;
tra i principi attivi più importanti Betametasone, prednisone, desametasone.
L'importante quando viene dispensato il farmaco è di ricordare al pz che la terapia deve iniziare e
essere sospesa gradualmente.
Gli effetti collaterali dei cortisonici inalatori sono sia locali, come candidosi e disfonia, sia sistemici
dose-dipendente. Questi ultimi sono causati da un non corretto utilizzo dei dispositivi per
l'inalazione (ad es. mal coordinazione mano-respiro, manovra mal effettuata).
I più importanti sono osteoporosi, cataratta, glaucoma, soppressione surrenalica ma soprattutto
iperglicemia e ulcera .
L’ osteopenia deriva dall’ aumento di attività degli osteoclasti e una diminuzione dell'attività degli
osteoblasti quindi favorisce il riassorbimento osseo; l'ulcera invece deriva dal fatto che i pa
raggiungono lo stomaco e bloccano la sintesi delle prostaglandine citoprotettive.
I ​beta 2 agonisti​ legano i recettori Beta 2 determinando broncodilatazione perché causano
decontrazione della muscolatura liscia bronchiale.
Infatti il recettore Beta adrenergico è accoppiato a proteina G di stampo simulatorio che quindi
aumenta la concentrazione di cAMP che a sua volta aumenta la PKA quindi mi causa l'attivazione
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dei canali K+/Ca2+ con conseguente uscita del potassio intracellulare e quindi iperpolarizzato la
cellula stessa.
Inoltre prevengono il rilascio di mediatori da parte dei mastociti, ma va rammentato che i
recettori Beta 2 adrenergici si trovano anche a livello delle terminazioni colinergiche quindi
determinano anche un blocco del rilascio di acetilcolina .
Più è grande sostituente,maggiore la selettività per i beta 2 . Di fatto però non si può parlare di una
selettività come concetto assoluto poiché la discriminante non è tanto la struttura del farmaco, ma
la sua quantità. Ovvero maggiore è la quantità di B2 agonista assunto, maggiore è la probabilità di
reclutare recettori Beta 1, che invece si trovano al livello del cuore e mediano effetto inotropo,
cronotropo e dromotropo positivo.
gli effetti collaterali dei beta 2 agonisti va rammentati gli effetti cardiovascolari (quindi tachicardia e
palpitazioni), ipokaliemia, iperglicemia (poiché I recettori media Beta mediano il rilascio di insulina)
e tachifilassi (poiché proseguendo con la terapia perdono efficacia a causa del fenomeno di
down-regulation).
I beta 2 agonisti si dividono in base alla durata: beta 2 agonisti a rapida insorgenza ( breve o a
lunga durata d’azione) e beta2 agonisti a lenta insorgenza (a breve e a lunga durata d'azione).
A breve durata abbiamo salbutamolo e terbutalina, ad azione prolungata abbiamo salmeterolo e
formoterolo
I beta 2 agonisti a lunga durata d'azione non sono raccomandati per uso in monoterapia ; quindi
viene sempre associato un corticosteroide per via inalatoria con un beta agonista
(c'è maggior rischio di esacerbazione dei sintomi dell'asma con conseguente ricovero ospedaliero).
Ovviamente in caso di attacco acuto andrà valutato un Beta 2 agonista a rapida insorgenza e
breve durata di azione mentre invece per la terapia di fondo esattamente il contrario.
Il meccanismo di downregolation ha permesso di studiare il polimorfismo dei recettori Beta2. la
mutazine di un aa determina un aumento del fenomeno della downregolation , quindi la terapia
tende a essere meno efficace con il passare del tempo.
Le ​xantine ​sono delle molecole antagonisti dei recettori dell'adenosina, la quale agisce da
neuromodulatore e neurotrasmettitore . Esse sono in grado di potenziare l'azione delle
catecolamine in quanto l'adenosina di per sé riduce il rilascio di catecolamine. con gli antagonisti
quindi aumento il rilascio delle catecolamine, con conseguente aumento della frequenza cardiaca,
vasocostrizione, aumento dei valori pressori, aumento della secrezione acida, aumento della
glicolisi , effetto diuretico, riduzione della frequenza respiratoria e stimolazione centrale.
L'adenosina è un neuromodulatore presente in varie vie neuronali che proiettano a tutto il cervello
ed è colocalizzata con i vari neurotrasmettitori, ad esempio con la noradrenalina . l'adenosina non
è né immagazzinata né secreta ma funziona da agente protettivo nei tessuti minacciati da
ischemia.
Il ruolo dell'atp è quello di fornire energia soprattutto per la respirazione cellulare .I recettori delle
purine sono due, p1 e p2, il più importanti sono p2x e p2y. L'adenosina è un effetto antiaritmico
molto efficace ma di breve durata.
Nel trattamento dell'asma nelle xantine ci interessa la teofillina, ma generalmente si utilizzano suoi
derivati come poiché la teofillina presenta vari problemi farmacocinetici. (Aminofillina)
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Il meccanismo di azione è che inibisce le fosfodiesterasi PD4 che sono tipiche del tessuto
bronchiale; queste servono a degradare l AMPc che si forma a seguito della stimolazione dei
recettori beta 2 adrenergici e quindi l'inibizione da parte dell aminofillina porta ad un aumento della
broncodilatazione per eccesso AMP ciclico.
Inoltre è Antagonista competitivo della adenosina A2B che può provocare broncocostrizione,
aumenta la secrezione di adrenalina a livello midollare quindi aumentando l'attività dei beta2 e
interferisce con l'ingresso del calcio con conseguente diminuzione dell'associazione actina-miosina
che si traduce in broncodilatazione.
Altri meccanismi indipendenti ma comunque utile a migliorare il quadro è che aumenta la
secrezione di interleuchina 10 che è un potente inibitore dell'infiammazione, riduce il numero di
linfociti T, inibisce la chemiotassi degli eosinofili, attiva la deacetilasi istonica (come i
glucocorticoidi).
Il problema della teofillina è che ha una stretta finestra terapeutica e quindi tra gli effetti avversi e
abbiamo palpitazioni cardiache , aritmia, nausea e vomito. Ne consegue che la somministrazione
delle xantine deve essere fatta con estrema cautela.
Il tono delle cellule della muscolatura liscia è regolato soprattutto dal sistema parasimpatico per
innervazione del nervo vago che agisce sui recettori M2 ed M3; quindi l'uso di antagonisti
dell'acetilcolina promuove broncodilatazione e riduzione della secrezione di muco da parte delle
ghiandole
Tra gli ​antagonisti dei recettori muscarinici​ abbiamo l'ipratropio che è caratterizzato da un azoto
ingombrante carico che gli conferisce sia proprietà antagoniste e sia impedisce il passaggio della
barriera ematoencefalica. tra le associazioni più importanti ipratropio+ fenoterolo somministrati per
via inalatoria.
generalmente viene combinato con agonisti adrenergici poichè la broncodilatazione è maggiore è
più prolungato rispetto alle somministrazioni singole.
Il tiotropio ha affinità per i recettori muscarinici M1 e M3 e si dissocia dagli M3 molto lentamente
consentendo una monosomministrazione per via inalatoria.
Tra gli effetti collaterali abbiamo secchezza delle Fauci, minor quantità di espettorato e stipsi
L aclidinio bromuro è un agente antimuscarinico antagonista M3 selettivo a lunga durata d’ azione
mentre il formoterolo è un Beta 2 agonista; questa combinazione - da breve disponibile in
commercio - migliora la gestione dei sintomi mattutini e notturni
Sono disponibili anche i ​cromoni ​che riescono ad alterare le funzioni dei canali lenti del cloro
presenti nei mastociti con conseguente inibizione della attivazione cellulare e ciò impedisce il
rilascio di istamina. non hanno effetti collaterali marcati.
Gli antileucotrieni che hanno un'azione antinfiammatoria, immunoregolatoria, non risolvono la
broncocostrizione ma sono utili per la terapia di fondo a scopo preventivo . I leucotrieni riducono le
infiltrazioni di eosinofili nella mucosa respiratoria, riducono il numero di eosinofili ematici e riducono
la capacità dei linfociti di produrre citochine. Sono sempre utilizzato in associazione con i
corticosteroidi
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Farmaci di ultima frontiera sono gli ​anticorpi monoclonali
Nella patogenesi dell'asma le citochine giocano un ruolo fondamentale e 3 hanno una funzione
cruciale l'interleuchina 5,4 e la 13.
L’ Omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante contro le Ige che neutralizza
le IgE libere formando complessi IgE-anti IgE ad elevata affinità e quindi queste non possono
legarsi ai recettori prevenendo così la reazione allergica . la somministrazione avviene
sottocutanea ogni 2/4 settimane .
Poi abbiamo il mepolizumab, ​è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante
tecnologia del DNA ricombinante e diretto contro l’interleuchina-5: il farmaco impedisce il legame
della citochina con il proprio recettore sugli eosinofili, impedenone, in tal modo, l’attivazione.
Reslizumab e Dupilumab
La ​BPCO​, nota come broncopatia cronica ostruttiva, è una malattia comune prevenibile, trattabile,
caratterizzata da sintomi persistenti respiratori e ostruzione delle vie aeree respiratorie, dovute ad
alterazioni a carico delle vie aeree respiratorie e/o degli alveoli polmonari causate generalmente da
un'esposizione significativa a particelle o gas nocivi.
È difficile distinguere l'asma dalla BPCO perché entrambi presentano broncocostrizione e hanno
una forte base infiammatoria , ma la risposta ai farmaci è diversa in quanto nell'asma la
reversibilità è quasi completa dell'ostruzione bronchiale dopo la somministrazione di
broncodilatatore per via inalatoria a rapida azione , mentre invece in questa malattia vengono
alterazioni broncopolmonari persistenti in parte irreversibili . I farmaci sono gli gli stessi dell'asma e
sono stati però sviluppati degli inibitori selettivi della PDE4 per il trattamento della BPCO come il
Roflumilast
La ​rinite allergica​ è una patologia mucosa nasale indotta da infiammazioni di Ige mediata ,
conseguente all'esposizione dell allergene caratterizzato da rinorrea , prurito, ostruzione nasale,
tutte sintomatologie reversibili. L'istamina e il suo rilascio è ciò che porta all'infiammazione
persistente e se non curata tende a cronicizzare. In funzione dei sintomi e della gravità si classifica
la rinite allergica in intermittente, persistente, lieve e grave . Facilmente se non curata può sfociare
in asma o incorrere in otiti .
In terapia si usano cromoni, steroidi, antileucotrieni, immunoterapia e gli antistaminici
Gli ​antistaminici​ sono agonisti inversi in grado di competere, grazie alla loro somiglianza
isosterica, con l’ istamina stessa e quindi bloccando la catena di eventi intracellulari.
Gli antistaminici anti H1 sono suddivisi in generazioni: prima, seconda e terza generazione.
Le molecole di prima generazione come Clorfeniramina e Idrossizina sono caratterizzate da
elevata lipofilia e scarsa selettività recettoriale. Infatti i farmaci di prima generazione passavano in
modo massiccio la barriera ematoencefalica provocando effetto deprimente con conseguente
sonnolenza .
Oltre che a interagire con i propri recettori che si trovano a livello del sistema nervoso centrale, la
vecchia generazione di antistaminici si lega ai recettori muscarinici, serotoninergici, alfa
adrenergici e agiscono a livello cardiaco sui canali del potassio portando a provocando aritmie
ventricolari.
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Non devono essere associati altri farmaci deprimenti come alcol, farmaci sedativo ipnotici e
antidepressivi . Non vanno associati anche con gli antidepressivi per via di un potenziamento
dell'effetto anticolinergico.
effetti avversi : secchezza delle fauci, ritenzione urinaria - aumento dell'appetito, aumento
ponderale del peso - ipotensione ortostatica
Gli antistaminici di seconda generazione presentano elevata potenza, durata d'azione più
prolungata, minimo effetto sedativo ed elevata selettività recettoriale grazie ai loro scarsi effetti
antimuscarinici . Tra le molecole più utilizzate ci sono Loratadina , Desloratadina e Cetirizina .
Questi farmaci sono meno lipofili e provvisti di minori effetti collaterali.
Per questa classe è importante considerare la funzionalità epatica e evitare L'associazione con
farmaci che influenzano il citocromo p450 come ketoconazolo, eritromicina e anti H2, oltre che a
farmaci che prolungano il tratto QT come la chinidina
Quelli di ultima generazione abbiamo Bilastina e Rupatadina, in cui è stato migliorato il profilo della
sicurezza cardiovascolare non stimolando i canali del potassio. In questi farmaci più recenti non c'è
nessuno interazione clinicamente significativa
Gli antistaminici hanno anche un largo utilizzo in dermatologia, in casi di allergia da contatto in cui
le condizioni del paziente non necessitano di un corticosteroide.
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