NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP DƯỚI (Lower Respiratory Tract Infections) Báo cáo viên: ThS. Lê Khắc Bảo Bộ môn Nội – Đại học Y Dược TPHCM Khoa Hô hấp – BV Nhân Dân Gia Định Trung tâm điều trị bệnh hô hấp Phổi Việt NỘI DUNG TRÌNH BÀY I. MỘT VÀI THUẬT NGỮ II. KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ 1. Chỉ định đúng đắn 2. Lựa chọn phù hợp 3. Sử dụng theo PK/PD III. YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG NHIỄM TRÙNG HÔ HẤP DƯỚI • Nhiễm trùng hô hấp dưới (LRTI) + Biến cố cấp tính (≤ 21 ngày) + Ho là triệu chứng chính kèm ≥ 1 triệu chứng + Khạc đàm, khó thở, khò khè, nặng/ đau ngực + Không do nguyên nhân khác (viêm xoang, hen) • Chẩn đoán khác với Cúm (Influenza) + Biến cố cấp tính gồm: sốt kèm ≥ 1 triệu chứng + Nhức đầu, đau cơ, ho và rát họng Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 6): 1–24 VIÊM PHẾ QUẢN • Viêm phế quản cấp (AB: Acute bronchitis) + Biến cố cấp tính trên người có phổi khỏe mạnh + Ho khan hay đàm + triệu chứng gợi ý LRTI + Không do nguyên nhân khác (viêm xoang, hen) • Đợt cấp bệnh phổi mạn (COPD, Dãn phế quản) + Biến cố cấp tính trên người có bệnh phổi mạn + ↑ triệu chứng vượt ra ngoài dao động hàng ngày + Đòi hỏi thay đổi điều trị (kháng sinh, corticoid) Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 6): 1–24 VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG • Viêm phổi cộng đồng nghi ngờ (suspected CAP) + Biến cố cấp tính + Ho kèm ≥ 1 vị trí tổn thương phổi mới khi khám + Sốt ≥ 4 ngày hoặc khó thở/ thở nhanh + Không có nguyên nhân rõ ràng nào khác • Viêm phổi cộng đồng xác định (confirmed CAP) + Tiêu chuẩn như viêm phổi cộng đồng nghi ngờ kèm + Tổn thương mờ có khả năng là mới trên XQ Clin Microbiol Infect 2011; 17 (Suppl. 6): 1–24 NỘI DUNG TRÌNH BÀY I. MỘT VÀI THUẬT NGỮ II. KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ 1. Chỉ định đúng đắn 2. Lựa chọn phù hợp 3. Sử dụng theo PK/PD III. YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG VIÊM PHẾ QUẢN CẤP • Thường do siêu vi, đôi khi do vi khuẩn: + 30% nhiễm rhinovirus, 80% influenza virus viêm phế quản cấp, Adenovirus viêm khí phế quản + Mycoplasma, Chlamydia, Bordetella pertussis + Cần chẩn đoán phân biệt với hen dạng ho • Không chỉ định kháng sinh + Điều trị triệu chứng: dextromethorphan, mật ong + Điều trị kháng sinh nếu kéo dài > 5 – 7 ngày Murray & Nadel’s textbook of respiratory medicine. Viral infections; p. 661 - 698 ĐỢT CẤP BPTNMT • 50% trường hợp là do vi khuẩn: + H.influenzae, Phế cầu, Moxarella catarrhalis + BPNTMT nặng hay do Pseudomonas aeruginosae • Có chỉ định kháng sinh khi: + Có ≥ 2/3 tiêu chuẩn Anthonisen: ↑ khó thở, đàm đổi màu, ↑ thể tích đàm; nhưng phải có đàm đổi màu + Đợt cấp nặng cần can thiệp thở máy cơ học không cần đủ tiêu chuẩn Anthonisen Murray & Nadel’s textbook of respiratory medicine. Chronic bronchitis & Emphysema; p. 919 - 967 ĐỢT CẤP DÃN PHẾ QUẢN • Xác định đợt cấp khi đạt ≥ 4/9 tiêu chí sau: + Thay đổi tính chất đàm: đổi màu, độ nhớt + Tăng khó thở ; Tăng ho ; Tăng khò khè + Sốt > 38oC + Mệt mỏi, giảm khả năng gắng sức, đừ người + Thay đổi âm phổi khi khám + Giảm chức năng phổi + Thay đổi hình ảnh XQ O’Donnell AE, Chest 1998; 113:1329-34 ĐỢT CẤP DÃN PHẾ QUẢN Đợt cấp cần dùng kháng sinh ↑ thể tích đàm / thay đổi độ nhớt ↑ mủ trong đàm ↑ ho, khò khè, khó thở, mệt mỏi toàn thân BTS guidelines for non CF Bronchiectasis. 2010 VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG • Thường do vi khuẩn thay đổi theo độ nặng: + Điều trị ngoại trú: Mycoplasma, Phế cầu, Chlamydia, Hemophilus, virus hô hấp + Điều trị nội trú: Phế cầu, Mycoplasma, Chlamydia, Hemophilus, đa vi khuẩn + Viêm phổi nặng: Phế cầu, vi khuẩn gram (-), Tụ cầu, Legionella, Mycoplasma, Pseudomonas • Có chỉ định kháng sinh Murray & Nadel’s textbook of respiratory medicine. Pneumonia and Lung Abscess; p. 699 - 740 NỘI DUNG TRÌNH BÀY I. MỘT VÀI THUẬT NGỮ II. KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ 1. Chỉ định đúng đắn 2. Lựa chọn phù hợp 3. Sử dụng theo PK/PD III. YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG CĂN CỨ LỰA CHỌN KHÁNG SINH 1. Mức độ nặng của bệnh: + Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn + Đợt cấp dãn phế quản + Viêm phổi cộng đồng 2. Khả năng mắc vi khuẩn + Gram (-) tiết ESBL, Pseudomonas, Staphylococcus + Đa vi khuẩn trong viêm phổi hít 3. Yếu tố quyết định kết cục: + Cơ địa bệnh nhân + Đặc tính kháng thuốc của vi khuẩn ĐỢT CẤP BPTNMT ĐỢT CẤP DÃN PHẾ QUẢN • Trước khi dùng kháng sinh cấy đàm • Bệnh nền nhẹ, không có vi khuẩn trước đó: + Amox 500 mg tid x 14 ngày HOẶC + Clari 500 mg bid x 14 ngày (nếu dị ứng PNC) • Bệnh nền nặng, thường trú H.influenzae: + Amox 1 g tid hoặc 3 g bid + Lưu ý kèm thuốc chống Pseudomonas (khi cần) • Kết quả vi sinh trước đó chọn kháng sinh KHÁNG SINH CHO ĐỢT CẤP DÃN PHẾ QUẢN Vi khuẩn Thuốc hàng 1 Thuốc hàng 2 S.pneumoniae Amox 500 mg tid Clarithro 500 mg bid H.influenzae b lactamase (–) Amox 500 – 1000 mg tid Amox 3000 mg bid H.influenzae b lactamase (+) Amox/Clav 625 mg tid Clarithro 500 mg bid Cipro 500 mg bid Ceftriaxone 2 g qd (IV) Moraxella catarrhalis Amox/Clav 625 mg tid Cipro 500 mg bid Staphy aureus (MSSA) Flucloxacillin 500 mg qd Clarithro 500 mg bid Linezolide 600 mg bid Staphy aureus (MRSA) Vancomycin 1000 mg bid Teicoplanin 400 mg qd Linezolide 600 mg bid Klebsiella, Enterobacter Cipro 500 mg bid Ceftriaxone 2 g qd Cipro 500 – 750 mg bid Ceftazidim 2 g tid Tazocin 4,5 g tid Atreonam 2 g tid Meropenem 2 g tid Pseudomonas aeruginosa (*) (*) Thuốc hàng 2 có thể kết hợp Genta, Tobra, Colistin 2 M (50 – 75.000 UI/kg) tid Thời gian điều trị kháng sinh tối thiểu 14 ngày cho tất cả phác đồ BTS guidelines for non CF Bronchiectasis. 2010 VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ Bệnh nhân trước đó hoàn toàn khỏe mạnh : • Không có nguy cơ nhiễm phế cầu kháng thuốc. A. Macrolide: Azithromycin, Clarithromycin hay Erythromycin. (Chứng cứ loại 1) B. Doxycycline (Chứng cứ loại 3) IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults- CID 2007:44 (Suppl 2):27-72. VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ Bệnh nhân trước đó có: • Bệnh đồng mắc (bệnh mạn tính tim, phổi, gan, thận, đái tháo đường, nghiện rượu, bệnh ác tính, cắt lách, suy giảm miễn dịch, dùng thuốc ức chế miễn dịch) • Dùng kháng sinh trong vòng 3 tháng trước đó (cần phải chọn kháng sinh khác với nhóm kháng sinh đã dùng). • Có nguy cơ nhiễm phế cầu kháng thuốc. A. Quinolone hô hấp: moxifloxacin, Gemifloxacin, Levofloxacin 750mg (chứng cứ loại 1) B. Beta-lactam + macrolide (chứng cứ loại 1) có thể dùng doxycycline thay thế cho macrolide (chứng cứ loại 2) IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults- CID 2007:44 (Suppl 2):27-72. VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA HÔ HẤP A. Quinolone hô hấp: moxifloxacin, Gemifloxacin, Levofloxacin 750mg (chứng cứ loại 1) B. Beta-lactam + macrolide (chứng cứ loại 1) có thể dùng doxycycline thay thế cho macrolide (chứng cứ loại 3). Nên dùng một Quinolone hô hấp cho bệnh nhân dị ứng peniciline. Điều trị macrolide đơn trị liệu chỉ chỉ định cho bệnh nhân điều trị nội trú không nặng và không có nguy cơ nhiễm vi khuẩn kháng thuốc. IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults- CID 2007:44 (Suppl 2):27-72. VIÊM PHỔI CỘNG ĐỒNG ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA ICU A. Beta-lactam + Azithromycin (chứng cứ 2) hoặc Quinolone (chứng cứ 1). Quinolone hô hấp/ Aztreonam cho dị ứng PNG. B. Đối với nhiễm Pseudomonas: 1. Beta-lactam chống phế cầu, pseudomonas: Piperacillinetazobactam, Cefepim, Imipenem / Meropenem + Ciprofloxacin hoặc Levofloxacin liều 750 mg. 2. Beta-lactam ở trên + Aminoglucoside + Azithromycin. 3. Beta-lactam + AG + Quinolone chống phế cầu (chứng cứ3) C. Đối với nhiễm tụ cầu kháng Methicilline: Phối hợp Vancomycin hoặc Linezolid (chứng cứ 3) IDSA/ATS Guidelines for CAP in Adults- CID 2007:44 (Suppl 2):27-72. CHỌN KHÁNG SINH THEO VI KHUẨN Vi khuẩn Kháng sinh Cơ chế kháng chính S.pneumoni ae b lactam Biến đổi PBP Macrolide Biến đổi Ribosome b lactam b lactamase H.influenzae Biến đổi PBP Chloramphenicol Acetyl transferase ↑ thải KS b lactam Biến đổi PBP Khép porin, b lactamase P.aeruginosa Aminoglycoside A.baumanii Enterobacter Fluoroquinolone Carbapenem Staphylocco ci Cơ chế khác Khép porin, men biến đổi KS Biến đổi Ribsome Biến đổi DNA gyrase ↑ thải KS Khép porin, ↑ thải KS Carbapenemase PNC G, A Penicillinase Biến đổi PBP PNC M Biến đổi PBP ↑ Penicillinase Quinolone ↑ thải KS, biến đổi DNA gyrase ↓ thấm Macrolide Biến đổi Ribosome ↑ thải KS Phạm Hùng Vân. Kháng sinh – Đề kháng kháng sinh. p.25. 2013 NỘI DUNG TRÌNH BÀY I. MỘT VÀI THUẬT NGỮ II. KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ 1. Chỉ định kháng sinh đúng đắn 2. Lựa chọn kháng sinh phù hợp 3. Sử dụng kháng sinh theo PK/PD III. YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG DƯỢC ĐỘNG CỦA KHÁNG SINH DƯỢC LỰC CỦA KHÁNG SINH • Dược lực kháng sinh là nồng độ kháng sinh mà tại đó thuốc có tác dụng diệt/ kiềm khuẩn • Dược lực kháng sinh thể hiện qua điểm gãy dược động/ dược lực – pK/pD • Điểm gãy pK/pD quyết định bởi 1/3 thông số dược động: Cmax, T > MIC và AUC > MIC • Điểm gãy pK/pD < MIC Vi khuẩn ĐỀ KHÁNG ! BA NHÓM KHÁNG SINH THEO PK/PD Nồng độ Thời gian Nồng độ + Thời gian PAE cao PAE thấp PAE vừa Penicilline Fluoroquinolone Carbapenem Azithromycin Daptomycin Cephalosporin Vancomycine Ketolide Erythromycin Linezolide Clindamycin Tetracycline Aminoglycoside ĐIỂM GÃY PK/PD THEO MỖI NHÓM • Nhóm phụ thuộc nồng độ: + Cmax /10 • Nhóm phụ thuộc thời gian: + Nồng độ thấp nhất đạt & duy trì / 40% thời gian liều + Cephalosporin cần 50%; Erythromycin cần 70% • Nhóm phụ thuộc vừa nồng độ và thời gian: + 1/25 AUC – 24 giờ cho bệnh nhẹ + 1/125 AUC – 24 giờ cho bệnh nặng + 1/400 AUC – 24 giờ cho Vancomycin XÁC ĐỊNH ĐIỂM GÃY PK/PD • Định lượng nồng độ kháng sinh trong máu vẽ đường cong dược động tính pK/pD • Thông tin cung cấp từ nhà sản xuất và lưu lại bởi bộ phận dược lâm sàng tại bệnh viện • Công trình nghiên cứu chuyên về pK/pD được xuất bản trong các tạp chí quốc tế Điểm gãy pK/pD của b - lactam đường uống Liều NL Liều TE pK/pD Amoxicilline 500 mg tid 40 mg/kg/d tid 2 mg/mL Amoxicilline 875 mg tid 45 mg/kg/d bid 2 mg/mL Amox/Clav 500 mg tid 40 mg/kg/d tid 2 mg/mL Amox/Clav 875 mg bid 45 mg/kg/d bid 2 mg/mL Cefaclor 500 mg tid 40 mg/kg/d tid 0,5 mg/mL Cefuroxime 500 mg bid 30 mg/kg/d bid 1 mg/mL Cefprozil 500 mg bid 30 mg/kg/d bid 1 mg/mL Loracarbef 400 mg bid 30 mg/kg/d bid 0,5 mg/mL Cefixime 400 mg qd 8 mg/kg/d 0,57:mg/mL Clin. Microbiol.od Infect 2001. 589 - 596 Điểm gãy pK/pD của b - lactam đường tiêm Liều dùng pK/pD 2 M UI qid 4 mg/mL Ampicilline 1 g qid 2 mg/mL Cefuroxime 750 mg tid 4 mg/mL Cefotaxime 1000 mg bid 2 mg/mL Ceftriaxone 1000 mg qd 2 mg/mL Cefepime 1000 mg bid 4 mg/mL Ceftazidime 1000 mg tid 8 mg/mL Meropenem 500 mg tid 1 mg/mL Penicilline G Clin. Microbiol. Infect 2001. 7: 589 - 596 Điểm gãy pK/pD của các Fluoroquinolones Liều dùng pK/pD Ciprofloxacin 500 mg bid 1 (0,5) mg/mL Ciprofloxacin 750 mg bid 1 (1) mg/mL Ofloxacin 400 mg bid 2 (2) mg/mL Levofloxacin 500 mg qd 2 (1) mg/mL Sparfloxacin 200 mg qd 0,5 (0,25) mg/mL Gatifloxacin 400 mg qd 1 (1) mg/mL Moxifloxacin 400 mg qd 2 (1) mg/mL * (trị số): điểm gãy pK/pD của thuốc tự do trong huyết thanh Clin. Microbiol. Infect 2001. 7: 589 - 596 Tỷ lệ % đạt nồng độ / thời gian liều (Amox/Clav) Liều 1 mg/mL 250/125 tid 40% 500/125 tid 55% 43% 875/125 bid 44% 40% 875/125 tid 69% 57% 34% 1000/125 tid > 65% 55% 41% 2000/125 bid > 70% 60% 49% 35% TE Liều 1 mg/mL 2 mg/mL 4 mg/mL 8 mg/mL 40/10 mg/kg/d tid 59% 44% 45/6,4 mg/kg/d bid 50% 41% 90/6,4 mg/kg/d bid 61% 50% NL 2 mg/mL 4 mg/mL 8 mg/mL 41% Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004. 53 (S1): i3 – i20 XÁC ĐỊNH MIC TRÊN LÂM SÀNG • Phòng vi sinh cung cấp giá trị MIC: + Phương pháp que thử E test + Phương pháp vi pha loãng • Kết quả nghiên cứu trong khu vực / thế giới: + Cung cấp MIC của vi khuẩn với kháng sinh • Phòng vi sinh cho kết quả MIC tương đương: + Acineto nhạy Imipenem (đĩa giấy) MIC ≤ 4mg/mL + Acineto trung gian Imipenem MIC = 8 mg/mL LÂM SÀNG ÁP DỤNG MIC & PK/PD • Chọn loại / công thức kháng sinh cho điểm gãy pK/pD cao hơn MIC • Thay đổi cách dùng kháng sinh để nâng pK/pD + TM 1 lần, liều cao thay nhiều lần với KS nhóm I + TTM liên tục thay TM gián đoạn với KS nhóm II + TTM liên tục, liều cao cho KS nhóm III • Dùng kháng sinh hiệp đồng để hạ MIC xuống thấp dưới điểm gãy pK/pD TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ b LACTAM Kéo dài thời gian truyền tĩnh mạch Liều lượng không thay đổi (pha trong 100-250ml), nhưng thay Nồng độn thuốc (mg/L) đổi thời gian truyền (0.5 h 3-4h) 32 16 8 4 MIC 2 1 0 2 4 6 8 10 Thời gian bắt đầu truyền thuốc (h) 12 NỘI DUNG TRÌNH BÀY I. MỘT VÀI THUẬT NGỮ II. KHÁNG SINH ĐIỀU TRỊ 1. Chỉ định kháng sinh đúng đắn 2. Lựa chọn kháng sinh phù hợp 3. Sử dụng kháng sinh theo PK/PD III. YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG QUÁ TRÌNH PHỤC HỒI CỦA LRTI • Quá trình phục hồi diễn tiến theo thứ tự: + Độc lực vi khuẩn/ virus + Đáp ứng viêm/ miễn dịch + Triệu chứng lâm sàng + Tổn thương X quang (nếu có) • Các yếu tố liên quan đến quá trình phục hồi: + Cơ địa: tuổi, bệnh đồng mắc + Vi khuẩn: du khuẩn huyết, nhiễm trùng phối hợp + Mức độ bệnh nặng ban đầu: nhiễm khuẩn huyết Aliberti, Blasi. Semin Resp Crit Care Med 2012;33:284 ỔN ĐỊNH & THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ Ổn định lâm sàng Sớm Muộn Thất bại điều trị ATS/IDSA 2007 – T < 37.8 ; Nhịp tim < 100/ phút – Nhịp thở < 24 lần/ phút – Huyết áp > 90 mmHg – SaO2 > 90 % – Tri giác bình thường ERS 2005 – Nhiệt độ, Nhịp thở ổn định – SaO2 ; Huyết áp ổn định BTS 2009 Tiến triển 72 giờ Thất bại – Hết sốt > 24 giờ – Nhịp tim < 100 lần/ phút – Không thở nhanh – Bạch cầu hồi phục – Không giảm oxy mô CÁC LOẠI THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ LRTI • Tiến triển nặng (progressive) + Lâm sàng nặng lên + Suy hô hấp phải thở máy, choáng nhiễm trùng + Thường xuất hiện trong 72 giờ đầu tiên • Không đáp ứng (nonresponding) + Không đạt được ổn định về lâm sàng sau 72 giờ • Không hồi phục (nonrevolving) + Tổn thương phổi /XQ dai dẳng sau 4 – 6 tuần ATS/IDSA guidelines 2007 YẾU TỐ NGUY CƠ THẤT BẠI ĐIỀU TRỊ Cơ địa bệnh nhân Đặc điểm vi sinh Đáp ứng viêm CƠ ĐỊA BỆNH NHÂN Lâm sàng Cận lâm sàng Tuổi cao Giảm bạch cầu hạt Nghiện rượu Giảm tiểu cầu Suy tim ứ huyết Toan hóa máu Bệnh gan Viêm nhiều thùy phổi Hạ huyết áp Tràn dịch màng phổi Hạ thân nhiệt Aliberti S et al. Sem Resp Crit Care Med 2012 Menendez R et al. Chest 2007 Sialer S et al. Inf Dis Clin N Am 2013; 27; 189 ĐẶC ĐIỂM VI SINH Vi khuẩn kháng thuốc Viêm phổi bệnh viện – S pneumonia – Pseudomonas – MRSA – MRSA – Pseudomonas – Acinetobacter – Enterobacteriace Tác nhân đặc biệt Biến chứng nhiễm trùng – Mủ màng phổi – Lao – Áp xe hay CAP hoại tử – Nocardia – Nhiễm khuẩn di chuyển đến – Nấm các nơi khác – Pneumocystis Menendez R et al. Thorax 2004;59:960; Arancibia F et al. AJRCCM 2009; 162:154 Roson B et al. Arch Inter Med 2004;164:502 ĐÁP ỨNG VIÊM CRP < 100 PCT < 0.35 Đúng mức CRP > 220 PCT > 2,2 Không đúng mức Đáp ứng viêm quá mức Bệnh do Cytokine Suy cơ quan Ứ chế miễn dịch Nhiễm trùng thứ phát Tử vong muộn Van der Poll T, Opal SM. Lancet Infect Dis 2008;8:32. KẾT LUẬN 1. Phân loại chính xác nhiễm trùng hô hấp dưới tạo tiền đề cho điều trị kháng sinh 2. Chỉ định kháng sinh đúng đắn, lựa chọn kháng sinh phù hợp và sử dụng kháng sinh theo pK/pD là chìa khóa điều trị thành công 3. Cơ địa bệnh nhân, đặc điểm vi sinh, đáp ứng viêm là ba yếu tố tiên lượng thành công điều trị