APPLICATION NOTE
PO Box 531, Cambridge, NZ
Telephone + 64 7 827 4142
Cleanroom Standards and
Classifications
Facsimile + 64 7 827 8435
www.aircaretechnology.co.nz
Ph 0800 774 100
Fax 0800 774 101
Cleanroom technology has developed into a
specialist field with its own technical
journals, its own conferences and
exhibitions, and its own language of technical
terms and classifications. This application
note covers relevant standards and attempts
to clarify the myriad classification systems.
Cleanroom Standards
The main cleanroom standards of interest in New Zealand are as follows:
AS 1386:1989
This standard in seven parts has been widely used in New Zealand as a reference for
design, operation and validation of cleanrooms.
FED-STD-209E:1992
Until recently, this standard was used throughout the US and by auditors from the US. It
was cancelled in November 2001 in favour of ISO 14644, but its classification system will
undoubtedly be used for years to come.
ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environments (8 parts)
ISO 14698 Biocontamination control (3 parts)
These 11 documents will make up a set of global cleanroom standards. They are still
being developed, with some already released and most of the others available in draft
form.
Ref
ISO 14644-1
ISO 14644-2
ISO 14644-3
ISO 14644-4
ISO 14644-5
ISO 14644-6
ISO 14644-7
ISO 14644-8
ISO 14698-1
ISO 14698-2
ISO 14698-3
May 2003
Title
Classification of Air Cleanliness
Specifications for testing and monitoring to prove
continued compliance with ISO 14644-1
Metrology and test methods
Design, construction and start-up
Operations
Vocabulary
Separative devices (clean air hoods, glove boxes,
isolators, mini-environments)
Classification of airborne molecular contamination
General principles
Evaluation and interpretation of biocontamination
data
Measurement of the efficiency of cleaning
processes
Status
Released May 1999
Released Apr 2000
Draft under
discussion
Released Apr 2001
Draft Available
Draft Available
Draft Available
Draft Available
Draft Available
© Air Care Technology Ltd
Cleanroom Classifications
Cleanrooms are classified according to the concentration of airborne particles. The
following table shows the ISO 14644-1 classification for the main particle sizes of
interest together with comparable AS1386 and FED-STD-209E classifications.
ISO
Class
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Max concentration (particles/m3 of air) for
particles equal to or greater than size shown
0.1µm
0.3µm
0.5µm
5µm
10
100
1000
10000
100000
1000000
10
102
1020
10200
102000
4
35
352
3520
35200
352000
3520000
35200000
29
293
2930
29300
293000
FED-STD-209E
Class
AS1386
Class
1
10
100
1000
10000
100000
0.035
0.35
3.5
35
350
3500
ISO classes 1-4 are mainly applicable to the semi-conductor industry and we are not
aware of any such cleanrooms in New Zealand. Classes 5, 7 and 8 are most common.
The airborne particle concentration in a cleanroom is highly dependent on the
occupancy of the room because occupants are major particle sources. So the
classification of the cleanroom must be defined at one or more of the room’s occupancy
states, viz. “as-built”, “at rest”, or “operational”. For example, a cleanroom may be class
7 (= class 10000 = class 350) in the “operational” state and class 5 (= class 100 = class
3.5) in the “at rest” state.
Good Manufacturing Practice (GMP)
There are two methods by which cleanrooms and semi-clean rooms have been specified
in New Zealand.
For the Food Industry, MAF have traditionally specified the air filters required. For
example air filtration of EU5 or better for processing areas is specified in the Meat
Industry Agreed Standard 2 – Design and Construction (1). This may be appropriate for
low-level clean spaces, but is not ideal. The filtration efficiency is only one factor
determining the cleanliness of the space – the airflow, the room construction, the room
pressurisation and the operations in the room are also important factors. Furthermore,
unless the air filters are well manufactured and properly installed, a significant proportion
of air can bypass the installed filters.
The other method is to specify the air quality using a cleanroom classification system as
described above. The Australian Therapeutic Goods Association use the AS1386
classification. For example, in the code of GMP for medicinal products (2), the general
requirement is “Class 7000” which is extrapolated from AS1386. This requirement is
commonly used in New Zealand for food processing areas. Also commonly used in
New Zealand is the UK (European) “Orange Guide” (3) which defines 4 grades of
cleanrooms for manufacture of sterile medicinal products according to air quality in both
the “at rest” and “in operation” states.
May 2003
© Air Care Technology Ltd
Orange
Guide
Grade
A
B
C
D
At rest
In operation
3
Max permitted particles /m equal to or larger than
0.5µm
5µm
0.5µm
5µm
3 500
3 500
350 000
3 500 000
0
0
2 000
20 000
3 500
0
350 000
2 000
3 500 000
20 000
Not defined
Max permitted
viable microorganisms /m3
<1
10
100
200
Beware of using grades for cleanrooms! Although the definitions above are commonly
used, other codes for GMP such as TGA (4) and MAF – ACVM (5) define grades A to D
slightly differently.
References
(1) Industry Agreed Standard 2 – Design and Construction, Animal Products Group,
New Zealand Food Safety Authority. Section 5.3
( available on-line at http://www.nzfsa.govt.nz/meatdoc/meatman/manual-2v )
(2) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods –
Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 11.
(3) Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors, (known as
“The Orange Guide”) Medicines Control Agency, The Stationery Office, London,
1997. Annex 1.
(4) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods –
Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 56.
(5) ACVM (Agricultural Compounds & Veterinary Medicines) – Guideline for Good
Manufacturing Practice, Ministry of Agriculture and Forestry, Wellington, NZ, 1999,
Annex 1.
( available on-line at http://www.nzfsa.govt.nz/acvm/publications/standardsguidelines )
May 2003
© Air Care Technology Ltd
Ultra-clean environments for the
biopharma industry
ISO cleanroom
classifications
ISO standards for controlled environments
Adoption of ISO standards makes national standards such as AS 1386 redundant. The ISO standards
shown below are complemented by ISO-14698, dealing with bio-contamination control and monitoring.
ISO-14644-1 Classification by Airborne Particles
ISO-14644-3 Measurement & Testing
ISO-14644-5 Cleanroom Operations
ISO-14644-7 Separative Enclosures
ISO-14644-2 Monitoring for Compliance
ISO-14644-4 Design, Construction and Start-up
ISO-14644-6 Terms, Definitions & Units
ISO-14644-8 Molecular Contamination
ISO air cleanliness classifications – Class limits (particles/m3)
Maximum concentration limits (particles/m3) for particles ≥ particle sizes
Classification
number
shown
0.3 µm
0.5 µm
1 µm
5 µm
(N)
0.1 µm
0.2 µm
ISO Class 1
10
2
10
4
ISO Class 2
100
24
102
35
8
ISO Class 3
1000
237
1020
352
83
ISO Class 4
10000
2370
10200
3520
832
29
ISO Class 5
100000
23700
102000
35200
8320
293
ISO Class 6
1000000
237000
352000
83200
2930
ISO Class 7
3520000
832000
29300
ISO Class 8
35200000
8320000
293000
ISO Class 9
Note: Uncertainties related to the measurement process require that data with no more than three
(3) significant figures be used in determining the classification level.
EU CGMP classifications
Maximum concentration limits (particles/m3) for particles ≥ sizes shown
Grade
At rest (b)
In operation
≥ 0.5µm
≥ 5.0µm
≥ 0.5µm
≥ 5.0 µm
3500
0
3500
0
A
B (a)
3500
0
350000
2000
C (a)
350000
2000
3500000
20000
D (a)
3500000
20000
not defined (c)
not defined (c)
Notes:
(a) For B, C and D, the number of air changes should be related to the size of the room and the equipment and
personnel present. The HVAC system should be provided with appropriate filters, e.g. HEPA for Grades A, B and C.
(b)The maximum permitted number of particles in the "at rest" condition correspond approximately to the US Federal
Standard 209E & the ISO classifications as follows: Grades A and B ≈ Class 100, M 3.5, ISO 5; grade C ≈ Class 10
000, M 5.5, ISO 7 and Grade D ≈ Class 100 000, M 6.5, ISO 8.
(c) The requirement and classification limit for the area will depend on the nature of the operations carried out.
Cross-reference to AS 1386 and other standards
Standard
ISO 14644-1
3
4
AS 1386
0.035
0.35
BS 5295
C
D
Federal Standard 209E
1
10
EU CGMP
-
Vilair-AAF Pty Ltd
20 Tucks Road
Seven Hills NSW 2147
ABN: 88 094 594 402
Classification
5
6
3.5
35
E/F
G/H
100
1,000
A/B
-
7
350
J
10,000
C
8
3,500
K
100,000
D
Tel: (02) 8811 3703
Fax: (02) 8811 3799
Web: www.vilair-aaf.com.au
e-mail: info@vilair-aaf.com.au
CLASSIFICATION OF CLEANROOMS
Cleanrooms are classified by the cleanliness of their air. The method most easily understood and most
universally applied is the one suggested in the earlier versions (A to D) of Federal Standard 209 of the USA. In
this old standard the number of particles equal to and greater than 0.5 ? m is measured in one cubic foot of air
and this count used to classify the room. The most recent 209E version has also accepted a metric nomenclature.
In the UK the British Standard 5295, published in 1989, is also used to classify cleanrooms. This standard is
about to be superseded by BS EN ISO 14644-1.
Federal Standard 209
This standard was first published in 1963 in the USA and titled "Cleanroom and Work Station Requirements,
Controlled Environments". It was revised in 1966 (209A), 1973 (209B), 1987 (C), 1988 (D) and 1992 (E). It is
available from:
Institute of Environmental Sciences and Technology
940 East Northwest Highway
Mount Prospect
Illinois, 60056
USA
Tel: 0101 708 255 1561 Fax: 0101 708 255 1699 e-mail: iest@iest.org:
The cleanroom classifications given in the earlier 209 A to D versions are shown in Table 1.
Table 1: Federal Standard 209D Class Limits
CLASS
1
10
100
1,000
10,000
100,000
MEASURED PARTICLE SIZE (MICROMETERS)
0.1
0.2
0.3
0.5
35
7.5
3
1
350
75
30
10
NA
750
300
100
NA
NA
NA
1,000
NA
NA
NA
10,000
NA
NA
NA
100,000
5.0
NA
NA
NA
7
70
700
In the new 209E published in 1992 the airborne concentrations in the room are given in metric units, i.e per m3
and the classifications of the room defined as the logarithm of the airborne concentration of particles ? 0.5 ? m
e.g. a Class M3 room has a particle limit for particles ?0.5 ? m of 1000/m3 . This is shown in Table 2.
Moorfield Associates
Moorfield House
Plumley Moor Road
Plumley; Cheshire
United Kingdom; WA16 9RS
Tel: +44 (0) 1565 722609
Fax: +44 (0) 1565 722758
www.moorfield.co.uk
sales@moorfield.co.uk
VAT No. GB616324166
Reg No. 3044718
© Moorfield 2001
Cleanroom Standards
Table 2: Federal Standard 209E Airborne Particulate Cleanliness Classes
Class Name
SI
M1
M 1.5
M2
M 2.5
M3
M 3.5
M4
M 4.5
M5
M 5.5
M6
M 6.5
M7
English
1
10
100
1 000
10 000
100 000
Moorfield Associates
Moorfield House
Plumley Moor Road
Plumley; Cheshire
United Kingdom; WA16 9RS
Class Limits
0.3? m
0.1? m
0.2? m
Volume Units
Volume Units
(m3 )
350
1 240
3 500
12 400
35 000
---------
(ft 3 )
9.91
35.0
99.1
350
991
---------
(m3 )
75.7
265
757
2 650
7 570
26 500
75 700
-------
Tel: +44 (0) 1565 722609
Fax: +44 (0) 1565 722758
Volume Units
(ft 3 )
2.14
7.50
21.4
75.0
214
750
2 140
-------
(m3 )
30.9
106
309
1 060
3 090
10 600
30 900
-------
(ft 3 )
0.875
3.00
8.75
30.0
87.5
300
875
-------
www.moorfield.co.uk
sales@moorfield.co.uk
VAT No. GB616324166
Reg No. 3044718
© Moorfield 2001
0.5? m
5? m
Volume Units
Volume Units
(m3 )
10.0
35.3
100
353
1 000
3 530
10 000
35 300
100 000
353 000
1 000 000
3 350 000
10 000 000
(ft 3 )
0.283
1.00
2.83
10.0
28.3
100
283
1 000
2 830
10 000
28 300
100 000
283 000
(m3 )
-------247
618
2 470
6 180
24 700
61 800
(ft 3 )
-------7.00
17.5
70.0
175
700
1 750
British Standard 5295:1989
This standard is available from:
B S I Standards
389 Chiswick High Road
London W44 AL
Tel 0181 996 9000
Fax 0181 996 7400
e-mail: info@bsi.org.uk
Because of the imminent publication of EN ISO 14644-1 parts of this British Standard have a limited
life. Parts will be superseded by the ISO standards as they appear as an EN standard.
The British Standard is in five parts. These are:
Part 0 - General introduction and terms and definitions for cleanrooms and clean air devices. (4 pages)
Part 1 - Specification for cleanrooms and clean air devices. (14 pages)
Part 2 - Method for specifying the design, construction and commissioning of cleanroom and clean air
devices. (14 pages)
Part 3 - Guide to operational procedures and disciplines applicable to cleanrooms and clean air
devices. (6 pages)
Part 4 - Specification for monitoring cleanrooms and clean air devices to prove continued compliance
with BS 5295. (10 pages)
Part 1 of the standard contains ten classes of environmental cleanliness. Shown in Table 3 are
the classes given in the standard. All classes have particle counts specified for at least two particle size
ranges to provide adequate confidence over the range of particle size relevant to each class.
Table 3 BS 5295 Environmental cleanliness classes
Class of
environmental
cleanliness
C
D
E
F
G
H
J
K
L
M
Maximum permitted number of particles per m3
(equal to, or greater than, stated size)
0.3 ? m
0.5 ? m
5 ?m
10 ? m
25 ? m
100
1 000
10 000
NS
100 000
NS
NS
NS
NS
NS
35
350
3 500
3 500
35 000
35 000
350 000
3 500 000
NS
NS
Moorfield Associates
Moorfield House
Plumley Moor Road
Plumley; Cheshire
United Kingdom; WA16 9RS
0
0
0
0
200
200
2 000
20 000
200 000
NS
NS
NS
NS
NS
0
0
450
4 500
45 000
450 000
NS
NS
NS
NS
NS
NS
0
500
5 000
50 000
Tel: +44 (0) 1565 722609
Maximum
floor area
per
sampling
position for
cleanrooms
(m2)
10
10
10
25
25
25
25
50
50
50
Minimum pressure
difference*
Between
Between
classified
classified area
areas and
and adjacent
unclassified areas of lower
areas
classification
(Pa)
(Pa)
15
10
15
10
15
10
15
10
15
10
15
10
15
10
15
10
10
10
10
NA
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sales@moorfield.co.uk
Fax: +44 (0) 1565 722758
© Moorfield 2001
BS EN ISO Standard
Because of the large number of cleanroom standards produced by individual countries it is very
desirable that one world-wide standard of cleanroom classification is produced. The first ISO standard
on cleanrooms has been published (June 1999) as 14644-1 ‘Classification of Air Cleanliness’. It is
about to be adopted as a European standard and hence a standard for all countries in the EU. This
standard is available from standard organisations throughout the world and in the UK is available from
the BSI. Shown in Table 4 is the classification that has been adopted.
Table 4. Selected ISO 209 airborne particulate cleanliness classes for cleanrooms and
clean zones.
Classification
numbers
numbers (N)
Maximum concentration limits (particles/m3 of air) for particles equal to and
larger than the considered sizes shown below
0.1? m
0.2? m
0.3? m
0.5? m
1? m
5.0? m
ISO 1
10
2
ISO 2
100
24
10
4
ISO 3
1 000
237
102
35
8
ISO 4
10 000
2 370
1 020
352
83
ISO 5
100 000
23 700
10 200
3 520
832
29
ISO 6
1 000 000
237 000
102 000
35 200
8 320
293
ISO 7
352 000
83 200
2 930
ISO 8
3 520 000
832 000
29 300
ISO 9
35 200 000
8 320 000
293 000
The table is derived from the following formula:
2 .08
0.1
Cn = 10 N ? ?? ??
?D ?
where:
Cn represents the maximum permitted concentration ( in particles/m3 of air ) of airborne
particles that are equal to or larger than the considered particle size. Cn is rounded to the
nearest whole number.
N is the ISO classification number, which shall not exceed the value of 9. Intermediate ISO
classification numbers may be specified, with 0.1 the smallest permitted increment of N.
D is the considered particle size in ? m.
0.1 is a constant with a dimension of ? m.
Table 4 shows a crossover to the old FS 209 classes e.g. ISO 5 is equivalent to the old FS 209 Class
100.
The occupancy state is defined in this standard as follows:
As built: the condition where the installation is complete with all services connected and
functioning but with no production equipment, materials, or personnel present.
Moorfield Associates
Moorfield House
Plumley Moor Road
Plumley; Cheshire
United Kingdom; WA16 9RS
Tel: +44 (0) 1565 722609
www.moorfield.co.uk
sales@moorfield.co.uk
Fax: +44 (0) 1565 722758
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At-rest: The condition where the installation is complete with equipment installed and
operating in a manner agreed between the customer and supplier, but with no personnel
present.
Operational: The condition where the installation is functioning in the specified manner, with
the specified number of personnel present and working in the manner agreed upon.
The standard also gives a method by which the performance of a cleanroom may be verified i.e.
sampling locations, sample volume etc. These are similar to FS 209. It also includes a method for
specifying a room using particles outside the size range given in the table 4. Smaller particles
(ultrafine) will be of particular use to the semiconductor industry and the large (?5? m macroparticles)
will be of use in industries such as parts of the medical device industry, where small particles are of no
practical importance. Fibres can also be used. The method employed with macroparticles is to use the
format:
‘M(a; b);c’
where
a is the maximum permitted concentration/m3
b is the equivalent diameter.
c is the specified measurement method.
An example would be:
‘M(1 000; 10? m to 20? m); cascade impactor followed by microscopic sizing and counting’.
Pharmaceutical Cleanroom Classification
EU GGMP
The most recent set of standards for use in Europe came into operation on the 1st of January 1997. This
is contained in a ‘Revision of the Annexe to the EU Guide to Good Manufacturing PracticeManufacture of Sterile Medicinal Products’. The following is an extract of the information in the
standard that is relevant to the design of cleanrooms :
For the manufacture of sterile medicinal products four grades are given. The airborne particulate
classification for these grades is given in the following table.
maximum permitted number of particles/m3 equal to or above
Grade
at rest (b)
in operation
0,5? m
5? m
0,5? m
5,0? m
A
3 500
0
3 500
0
B(a)
3 500
0
350 000
2 000
C(a)
350 000
2 000
3 500 000
20000
D(a)
3 500 000
20 000
not defined (c)
not defined (c)
Notes:
(a)
In order to reach the B, C and D air grades, the number of air changes should be related to the
size of the room and the equipment and personnel present in the room. The air system should be
provided with appropriate filters such as HEPA for grades A, B and C.
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(b)
The guidance given for the maximum permitted number of particles in the “at rest” condition
corresponds approximately to the US Federal Standard 209E and the ISO classifications as follows:
grades A and B correspond with class 100, M 3.5, ISO 5; grade C with class 10 000, M 5.5, ISO 7 and
grade D with class 100 000, M 6.5, ISO 8.
(c)
The requirement and limit for this area will depend on the nature of the operations carried out.
The particulate conditions given in the table for the “at rest” state should be achieved in the unmanned
state after a short “clean up” period of 15-20 minutes (guidance value), after completion of operations.
The particulate conditions for grade A in operation given in the table should be maintained in the zone
immediately surrounding the product whenever the product or open container is exp osed to the
environment. It is accepted that it may not always be possible to demonstrate conformity with
particulate standards at the point of fill when filling is in progress, due to the generation of particles or
droplets from the product itself.
Examp les of operations to be carried out in the various grades are given in the table below. (see also
par. 11 and 12).
Grade
Examples of operations for terminally sterilised products. (see par. 11)
A
Filling of products, when unusually at risk.
C
Preparation of solutions, when unusually at risk. Filling of products.
D
Preparation of solutions and components for subsequent filling.
Grade
Examples of operations for aseptic preparations. (see par. 12)
A
Aseptic preparation and filling.
C
Preparation of solutions to be filtered..
D
Handling of components after washing.
Additional microbiological monitoring is also required outside production operations, e.g.
after validation of systems, cleaning and sanitisation.
Recommended limits for microbial contamination (a)
GRADE
air sample
cfu/m3
settle plates (diam. 90
mm), cfu/4 hours(b)
contact plates
(diam.55 mm),
cfu/plate
glove print. 5
fingers.cfu/glove
A
?1
?1
?1
?1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
-
D
200
100
50
-
Notes:
(a)
These are average values.
(b)
Individual settle plates may be exposed for less than 4 hours.
(c)
Appropriate alert and action limits should be set for the results of particulate and
microbiological monitoring. If these limits are exceeded operating procedures should prescribe
corrective action.
Isolator and Blow Fill Technology (extract only)
The air classification required for the background environment depends on the design of the isolator
and its application. It should be controlled and for aseptic processing be at least grade D.
Moorfield Associates
Moorfield House
Plumley Moor Road
Plumley; Cheshire
United Kingdom; WA16 9RS
Tel: +44 (0) 1565 722609
www.moorfield.co.uk
sales@moorfield.co.uk
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Blow/fill/seal equipment used for aseptic production which is fitted with an effective grade A air
shower may be installed in at least a grade C environment, provided that grade A/B clothing is used.
The environment should comply with the viable and non viable limits at rest and the viable limit only
when in operation. Blow/fill/seal equipment used for the production of products for terminal
sterilisation should be installed in at least a grade D environment.
Guideline on Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing.
This document is produced by the FDA in the USA and published in 1987. Two areas are defined.
The ‘critical area’ is where the sterilized dosage form, containers, and closures are exposed to the
environment. The ‘controlled area’ is where unsterilized product, in-process materials, and
container/closures are prepared.
The environmental requirements for these two areas given in the Guide are as follows:
Critical areas ‘Air in the immediate proximity of exposed sterilized containers/closures and
filling/closing operations is of acceptable particulate quality when it has a per-cubic -foot particle count
of no more than 100 in a size range of 0.5 micron and larger (Class 100) when measured not more than
one foot away from the work site, and upstream of the air flow, during filling/closing operations. The
agency recognizes that some powder filling operations may generate high levels of powder particulates
which, by their nature, do not pose a risk of product contamination. It may not, in these cases, be
feasible to measure air quality within the one foot distance and still differentiate "background noise"
levels of powder particles from air contaminants which can impeach product quality. In these instances,
it is nonetheless important to sample the air in a manner which, to the extent possible, characterizes the
true level of extrinsic particulate contamination to which the product is exposed.
Air in critical areas should be supplied at the point of use as HEPA filtered laminar flow air,
having a velocity sufficient to sweep particulate matter away from the filling/closing area. Normally, a
velocity of 90 feet per minute, plus or minus 20%, is adequate, although higher velocities may be
needed where the operations generate high levels of particulates or where equipment configuration
disrupts laminar flow.
Air should also be of a high microbial quality. An incidence of no more than one colony
forming unit per 10 cubic feet is considered as attainable and desirable.
Critical areas should have a positive pressure differential relative to adjacent less clean areas;
a pressure differential of 0.05 inch of water is acceptable’.
Controlled areas ‘Air in controlled areas is generally of acceptable particulate quality if it has a percubic-foot particle count of not more than 100,000 in a size range of 0.5 micron and larger (Class
100,000) when measured in the vicinity of the exposed articles during periods of activity. With regard
to microbial quality, an incidence of no more than 25 colony forming units per 10 cubic feet is
acceptable.
In order to maintain air quality in controlled areas, it is important to achieve a sufficient air
flow and a positive pressure differential relative to adjacent uncontrolled areas. In this regard, an air
flow sufficient to achieve at least 20 air changes per hour and, in general, a pressure differential of at
least 0.05 inch of water (with all doors closed), are acceptable. When doors are open, outward airflow
should be sufficient to minimize ingress of contamination’.
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Comparison of Various Standards
Shown in Table 5 is a comparison of the classes given in the standards discussed above.
Table 5: A comparison of international standards.
Country
and
standard
Date of
current
issue
U.S.A.
209D
U.S.A.
209E
Britain
BS 5295
Australia
AS 1386
1988
1992
1989
1989
M1.5
M2.5
M3.5
M4.5
M5.5
M6.5
C
D
E or F
G or H
J
K
1
10
100
1 000
10 000
100 000
France
AFNOR
X44101
1972
0.035
0.35
3.5
35
350
3500
4 000
400 000
4 000 000
Germany
VD
I.2083
1990
onwards
0
1
2
3
4
5
6
ISO
standard
1997
3
4
5
6
7
8
The above information has been extracted from the handbook ‘Cleanroom Technology’ written by Bill
Whyte.
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CLASI FI CACI ON DEL AI RE ­ ESTANDARES ­ CLASES ­ SALAS LI M P I AS ­ TESTS
◊ Limites de las Clases del Federal Standard 209D
3
Clase
Tamaño
1
10
100
1.000
10.000
100.000
>= 0.1 µm
35
350
NA
NA
NA
NA
P articulas/ pié
>= 0.2 µm
>= 0.3 µm
7.5
3
75
30
750
300
NA
NA
NA
NA
NA
NA
>= 0.5 µm
1
10
100
1.000
10.000
100.000
>= 5.0 µm
NA
NA
NA
7
70
700
◊ Límites de las Clases del Federal Standard 209E
N ombre de la Clase
SI
M 1
M 1.5
M 2
M 2.5
M 3
M 3.5
M 4
M 4.5
M 5
M 5.5
M 6
M 6.5
M 7
English
Limites de la Clase
>=0.2µm
Volume Units
>= 0.1µm
m
3
pié
3
350
1.240
3.500
12.400
35.000
­­
­­
­­
­­
­­
­­
­­
­­
1
10
100
1.000
10.000
100000
m
9.91
35
99.1
350
991
­­
­­
­­
­­
­­
­­
­­
­­
3
75.7
265
757
2.650
7.570
26.500
75.700
­­
­­
­­
­­
­­
­­
pié
3
2.14
7.50
21.4
75.0
214
750
2140
­­
­­
­­
­­
­­
­­
>= 0.3µm
m
3
>=0,5µm
pié
30.9
106
309
1.060
3.090
10.600
30.900
­­
­­
­­
­­
­­
­­
3
◊ Límites de las Clases del Estándar I SO 14644­1
N úmero de la
Clasificación I SO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
Clase
Clase
Clase
Clase
Clase
Clase
Clase
Clase
Clase
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Límites m áximos de concentración (P articulas/ m 3 de aire) de particulas " iguales
a" y " mayores que" los tamaños m ostrados abajo
>= 0.1µm
>= 0.2m
>= 0.3µm
>= 0.5µm >= 1µm
>= 5.0µm
10
2
100
24
10
4
1.000
237
102
35
8
10.000
2.370
1.020
352
83
100.000
23.700
10.200
3.520
832
29
1.000.000
237.000
102.000
35.200
8.320
293
352.000
83.200
2.930
3.520.000
832.000
29.300
35.200.000
8.320.000
293.000
◊ Comparación entre las clases equivalentes del Federal Standard 209 y de la I SO 14644­1
Clase I SO 14644­1
Federal Standard
Clase 3
Clase 1
Clase 4
Clase 10
Clase 5
Clase 100
Clase 6
Clase 1.000
Clase 7
Clase 10.000
◊ Clasificación del A ire en la Unión Europea, guía para Buenas P rácticas de Fabricación
N umero m áximo de partículas permitidas x m 3 iguales a o sobre
Grado
en descanso
en operación
>= 0.5µm
>= 5.0µm
>= 0.5µm
>= 5.0 µm
A
350
0
3.500
0
B
3.500
0
350.000
2.000
C
350.000
2.000
3.500.000
20.000
D
3.500.000
20.000 not defined
not defined
N ote
Grado A y B corresponde a clase 100, M 3.5, ISO 5
Grado C corresponde a clase 10000, M 5.5, ISO 7
Grado D corresponde a clase 100000, M 6.5, ISO 8
3
m
0.875
10.0
3.00
35.3
8.75
100
30.0
353
87.5
1.000
300
3.530
875
10.000
­­
35.300
­­
100.000
­­
353.000
­­ 1.000.000
­­ 3.350.000
­­ 10.000.000
Clase 8
Clase 100.000
>=5.0µm
3
pié
0.283
1.00
2.83
10.0
28.3
100
283
1.000
2.830
10.000
28.300
100.000
283.000
m
3
­­
­­
­­
­­
­­
­­
­­
247
618
2.470
6.180
24.700
61.800
◊ Clasificación de contaminación de Salas Limpias
Sustancia
Química
Compuestos orgánicos
Sales inorgánicas
Vapor
Mist
Fume
Humo
Física
Polvo
Suciedad
Arenilla
Fibra
Lint
Ceniza volatil
Energía
Biológica
Bacteria
Hongos
Esporas
Polen
Virus
Celulas de piel humana
Térmica
Luz
Electromagnetica (EMI)
Electrostática (ESD)
Radiación
Electrica
◊ P articulas en el aire exterior
3
N umero de P articulas/ m en el aire exterior
Tamaño en Micrones
Sucio
Normal
Limpio
>0.1
10.000.000.000 3.000.000.000 500.000.000
>0.3
300.000.000
90.000.000 20.000.000
>0.5
30.000.000
7.000.000
1.000.000
◊ Calendario de tests OBLI GA TORI OS para demostrar el cumplimiento continuo de salas limpias
P arámetro
Clase
<= ISO 5
>ISO 5
Conteo de Partículas
Diferencia presión aire
Flujo de Aire
Todas las Clases
Todas las Clases
M áximo I ntervalo de Tiempo
6 Meses
12 Meses
12 Meses
12 Meses
◊ Calendario de tests OP CI ON A LES para demostrar el cumplimiento continuo de salas limpias
P arámetro
Installed Filter Leakage Fugas
Containment Leakage
Recovery
Airflow Visualization
Clase
Todas
Todas
Todas
Todas
M áximo I ntervalo de Tiempo
24 Meses
24 Meses
24 Meses
24 Meses
◊ Comparación de estándares I nternacionales
USA 209D
1988
1
10
100
1000
10000
100000
P aís y Estándar
Inglaterra BS Australia AS
Francia
5295
1386
AFNOR NFX
44­101
Fecha de emisión
1992
1989
1989
1981
C
0,035 ­
D
0,35 ­
E or F
3,5
4000
G or H
35 ­
J
350
400000
K
3500
4000000
USA 209E
M
M
M
M
M
M
1.5
2.5
3.5
4.5
5.5
6.5
◊ EUGGM P 2002 Límites recomendados de Contaminación M icrobiana
Grade
A
B
C
D
Air Sample
cfu/m3
<1
10
100
200
Settle Plates
Diam 90 mm
cfu/m3
<1
5
50
100
N ote
Grado A y B corresponde a clase 100, M 3.5, ISO 5
Grado C corresponde a clase 10000, M 5.5, ISO 7
Grado D corresponde a clase 100000, M 6.5, ISO 8
contact
Plates Diam
55 mm
cfu/m3
<1
5
25
50
Glove Print
5 fingers
cfu/glove
<1
5
­
­
Alemania
VDI 2083
ISO
1990
1
2
3
4
5
6
1999
3
4
5
6
7
8
◊ Clasificación del A ire por la Organización M undial de la Salud (W HO) 2002
3
Grado
A (LA F)
B
C
D
N úmero M áximo P ermitido / m
P artículas
0.5µm
5.0µm
350
0
3.500
0
350.000
2
3.500.000
20
M icro
organismos
<1
5
100
500
N ote
Grado A y B corresponde a clase 100, M 3.5, ISO 5
Grado C corresponde a clase 10000, M 5.5, ISO 7
Grado D corresponde a clase 100000, M 6.5, ISO 8
◊ Clasificación del A ire por el " Schedule M "
N úmero M áximo P ermitido de partículas/ m 3 igual o m ayor
Grado
en descanso
en operación
0.5µm
5.0µm
0.5µm
5.0µm
A
352
29
3.520
293
B
3.520
293
352.000
2.930
C
352.000
2.930
3.520.000
29.300
D
3.520.000
29.300 not defined not defined
N ote
Grado A y B corresponde a clase 100, M 3.5, ISO 5
Grado C corresponde a clase 10000, M 5.5, ISO 7
Grado D corresponde a clase 100000, M 6.5, ISO 8
◊ Tipos de Operaciones para preparaciones asépticas.
Grade
A
B
C
D
Types of Opeartions for A septic P reparations
Preparación aséptica y relleno
Background room conditions for activities requiring Grade A
Preparacion de Soluciones para ser filtradas
Manipuleo de componentes después del lavado
N ote
Grado A y B corresponde a clase 100, M 3.5, ISO 5
Grado C corresponde a clase 10000, M 5.5, ISO 7
Grado D corresponde a clase 100000, M 6.5, ISO 8
◊ Tipos de Operaciones para productos esterilizados terminales
Grade
A
C
D
Types of Opeartions for Terminally Sterilised P roducts
Relleno de productos, no usualmente riesgosos
Placement of filling and sealing machines, preparation of solutions, when unusually at risk.
Filling of products when unusually at risk
moulding, blowing (pre­forming) opearions of plastic containers, Preparation of solutions
and components for subsequent filling
N ote
Grado A y B corresponde a clase 100, M 3.5, ISO 5
Grado C corresponde a clase 10000, M 5.5, ISO 7
Grado D corresponde a clase 100000, M 6.5, ISO 8
◊ M onitoreo ambiental de Salas Limpias
Sl.N o
1
2
3
4
5
6
Test
Frecuencia
Monitoreo de partículas en suspensión
6 meses
Test de integridad del filtro HEPA
Anualmente
Cálculo de la tasa de cambios de aire
6 meses
Diferenciales de Presión de Aire
Diaria
Temperatura y Humedad
Diaria
Monitoreo microbiológico por placas/o muestras en áreas Diaria, y menor frecuencia en
asépticas
otras áreas
◊ Clasificación del A ire por la US FDA , directrices para productos con drogas estériles
<0.5 µm
<0.5 µm
Clasificación de Area
Límpia
Partículas /ft3
Partículas /m³
100
100
3.500
1000
1000
35.000
10000
10000
350.000
100000
100000
3.500.000
Límites Microbiológicos
3
cfu/ft
<1
<2
<3
<25
cfu/m
<3
<7
<18
<88
3
◊ Requerimientos especiales para I SO Clase 3 Salas Límpias
Calidad del A ire
I ngr. A ire Fresco
Vibración
Ruido
Temperatura
Humedad
Variación M agnética
Carga Estática
Total Hidrocarbonos <1 ppm; Na <0.1 µg/m3
0.5 m³ /min x m² de área de sala limpía
<0.1 µ (Edificio); <0.01 µ (Equipamiento) rms
< 55 dbA
0.1 ºC
< 2%
< 1 mG
< 50 v
◊ Cleanroom I ndustry Design Thumb Rule
I SO Clase
1
2
3
4
5
6
7
8
Controles
Riguroso
Riguroso
Riguroso
Riguroso
Riguroso
Intermedio
Intermedio
Menos riguroso
Velocidad del Cambios de
A ire a nivel
A ire por
mesa en FP M
Hora
70 ­ 130
70 ­ 130
70 ­ 130
70 ­ 110
70 ­ 90
25 ­ 40
10 ­ 15
3­5
>750
>750
>750
500 ­ 600
150 ­ 400
60 ­ 100
25 ­ 40
10 ­ 15
% de
cobertura
Cielo con
filtro HEP A
100
100
100
100
100
33 ­ 40
10 ­ 15
5 ­ 10
>=5.0µm
pié
3
­­
­­
­­
­­
­­
­­
­­
7.00
17.5
70.0
175
700
1.750
Tecnologia Industrial
El criterio de diseño de una
sala limpia farmacéutica
The design criteria of a
pharmaceutical clean room
Emilio Moia
Foster Wheeler
1. Introducción
En el diseño de una planta de
HVAC (“Heated and Ventilated
Air Conditioned”) para una
instalación farmacéutica deben
considerarse varios aspectos, a
saber: la protección del
producto, la protección del
personal y la protección del
medio ambiente.
Además de estas
consideraciones, otro aspecto
importante a considerar son las
normas, internacionales o
europeas, que regulan el
proceso farmacéutico.
El alcance de este trabajo es
explicar el propósito de un
sistema de HVAC en una
instalación farmacéutica
considerando las normas que lo
regulan mostrando algunos
esquemas funcionales.
The design of an HVAC plant for a
pharmaceutical facility should take
into account several aspect that
are, the protection of the product,
the protection of operators and the
protection of the environmental.
Beside of them an important aspect
to consider are the standard,
international or European ones,
that govern the Pharma process.
The scope of this paper is to explain
the target of the HVAC plant for a
pharmaceutical facility considering
the governing standard and giving
some functional example.
Las normas han sido actualizadas o publicadas hace dos
años: las relativas a las buenas
prácticas de fabricación de la
Comunidad Europea (EECGMP) se actualizaron en el 97 y
figuraban en el anexo 1, (volumen 4: Buenas Prácticas de Fabricación) dedicado a productos estériles. Entre los años 97
y 98, el ISPE (“International Society of Pharmaceutical Engineers”) publicó las líneas a seguir
sobre instalaciones farmacéuticas, constituidas por los libros,
llamados “Baseline”, que se indican a continuación:
“Baseline” Volumen 1: Productos químicos-farmacéuticos a
granel (“bulk”) – junio de 1996.
“Baseline” Volumen 2: Dosificación de formas sólidas de
orales – febrero de 1998.
“Baseline” Volumen 3: Instalaciones de fabricación estériles
– enero de 1999.
Estas normas se han publicado
incorporando comentarios de
la FDA.
Es interesante hacer notar que
el ISPE publicó inicialmente las
normas para productos químicos a granel y, consecuentemente, para los sólidos de administración oral porque eran
las dos tipologías de planta que
carecían, en su diseño, de norma de aplicación de cualquier
clase; la última norma publicada fue la aplicable a los productos estériles para los cuales
ya existían unas líneas a seguir
de la FDA de fecha 1987, revisada en junio de 1991 (Fármacos estériles producidos por
procesos asépticos de junio de
1987, reimpresas en junio de
1991).
En el dominio internacional, el
Comité de la ISO decidió redactar una norma internacional
sobre salas limpias, cuya misión era establecer los criterios
que debían regir las salas limpias sin hacer referencia específica a un campo particular
(esto quiere decir que son
igualmente válidas para la industria farmacéutica).
Los trabajos sobre las normas
siguen en progreso: algunas de
ellas ya están casi terminadas,
preparadas para su publicación
bajo la forma de proyecto final
y después como norma ISO.
La relación de las normas ISO
es la siguiente:
- ISO 14644-1: “Classification
of air cleanliness” (Clasificación de la limpieza del aire).
Publicada en mayo de 1999.
- ISO 14644-2: “Specifications
for testing and monitoring to
prove continued compliance
with - ISO 14644-I” (Especificaciones de prueba y control para demostrar el continuo cum-
55
plimiento de la norma ISO
14644-I). Versión del proyecto
final.
- ISO 14644-3: “Metrology and
test method” (Metrología y método de prueba). Versión del
proyecto del Comité.
- ISO 14644-4: “Design, construction and start-up” (Diseño,
construcción y puesta en marcha). Versión del borrador final.
- ISO 14644-5: “Operations”
(Operaciones). Borrador.
- ISO 14644-6: “Terms and definitions” (Términos y definiciones). Borrador.
- ISO 14644-7: “Enhanced clean devices” (Dispositivos de
limpieza). Borrador.
2. Propósito de una
planta de HVAC
En una instalación farmacéutica deben considerarse tres aspectos principales: la protección del producto, la protección del personal y la protección del medio ambiente.
La planta de HVAC debe ser diseñada teniendo en cuenta estos tres aspectos: a continuación se incluyen tres tablas que
explican el papel que desempeña la planta de HVAC.
En todos los sistemas de acondicionamiento de aire, el sistema de filtración a seleccionar,
debe prever la retención apropiada de las partículas proce-
Tabla I.Protección del producto: propósito de la planta HVAC
Contaminación de la
superficie interna
Contaminación
desde el exterior
Control de la contaContaminación debiminación debida al
da al producto en el
operador y de otras
proceso (contaminafuentes contaminanción cruzada)(2)
tes internas
Control de flujo de aire
(evitar cualquier retroceso de caudal de aire
Control de la configuradesde el suelo al techo
ción del flujo de aire
Control de la presión
Control del modelo de
o por las paredes en
(1)Flujo de aire local
de la sala
flujo de aire (1)
vertical debida, p.ej., a
unidireccional
corrientes de aire
(LAF) a 0,45 m/s
caliente de tipo
convectivo)
Diseño del sistema de Control de las condicioDiseño y situación del
filtración (prefiltración nes termohigrométripunto de
y filtración
cas, T, % H.R. para el
aspiración
final, HEPA)
confort del operador
Situación de la toma
de admisión de aire,
considerando la
dirección del viento y
el punto de
evacuación
(1) El control del modelo del flujo de aire implica la selección del
difusor y su colocación con la rejilla de retorno para evitar que el
aire contaminado sea devuelto a una zona de actividad crítica.
56
Evacuación local cuando se identifica la
fuente de
Tipo de planta de HVAC
contaminación
(recirculada o directa)
(2) Concepto de contaminación cruzada.
La contaminación cruzada puede tener su origen en el
entorno interno o en el exterior.
dentes del exterior.
El riesgo de contaminación
cruzada debe ser necesariamente evaluado para diseñar
correctamente la planta de
HVAC. En caso de no existir
riesgo o de que los productos
puedan tolerar este tipo de
contaminación cruzada con
otros productos, la planta de
recirculación de aire debe diseñarse con un sistema de filtración adecuado.
Si los productos no muestran
tolerancia a la contaminación
cruzada con otros productos, el
aire no debe retornar a estos
espacios, aunque tengan filtros
tipo HEPA; la planta de HVAC
debe considerar un aire totalmente fresco.
El sistema HVAC deberá ser de
evacuación total en caso de
que en la misma sala se manipulen dos o más tipos de productos diferentes, y en distintas
campañas. El sistema de evacuación total evita así la posibilidad de contaminación cruzada del producto que se está
manipulando con el polvo del
producto manipulado con anterioridad.
En caso de salas con distintos
niveles de temperatura, por requerimientos del proceso, la
planta de HVAC debe subdividirse en sistemas más pequeños.
Después de la explicación del
concepto de protección del
medio ambiente, es interesante
describir con el mismo ejemplo
lo que se entiende por “Control
de la dirección del flujo de aire”, según se indica en la Tabla
II titulada “Protección del operador”. A continuación se dan
las cifras usadas en la Norma
ISO ISO-14644-4 “Diseño,
construcción y puesta en funcionamiento de instalaciones
de salas limpias” al objeto de
Tabla II. Protección del operador: Propósito de la planta de HVAC
Evitar cualquier concentración peligrosa de gases que
pudiera causar graves problemas para la salud del
operador
Contaminación debida al
producto
Contaminación debida al
producto (desde el punto de
vista del mantenimiento)
Prever un sistema de seguridad
Tipo de planta de HVAC (recir- Control de la dirección del flujo
para cambiar los componentes
culación o directa)
de aire
del sistema HVAC
Control de la fuente de contaCálculo de dilución del contamiminación local posicionando la
nante en la sala para mantener
campana de aspiración conecuna concentración inferior a
tada al sistema de evacuación
TLV-TWA
de polvo.
Barrera física entre el operador
y el lugar de trabajo: los aisladores.
explicar los conceptos de “Perturbación del flujo de aire unidireccional”, y “control de la
contaminación”.
lencias en las proximidades de
los lugares donde se desarrolla
una actividad sensible a la contaminación.
2.1. Perturbación del flujo
de aire unidireccional
–––––––––––––––––––––––––––––
La figura 1 muestra la influencia de los obstáculos físicos (en
En las salas limpias con flujo
de aire unidireccional, deben
considerarse requisitos aerodinámicos básicos en el diseño
de los obstáculos físicos, como
son los equipos de proceso,
los procedimientos de trabajo,
movimientos del personal y
manipulación de los productos, a fin de evitar serias turbu-
la columna de la izquierda) y
las medidas apropiadas para
reducir al mínimo su impacto
(en la de la derecha).
2.2. Conceptos de control
de la contaminación
–––––––––––––––––––––––––––––
Para seleccionar la técnica
apropiada en caso de un determinado problema de control
de la contaminación, las figuras
1 y 2 muestran varios conceptos distintos de control de la
contaminación que deben ser
considerados. La transferencia
de contaminantes a una zona
de protección de un proceso
y/o de personal puede evitarse
utilizando medidas de tipo aerodinámico.
Si es necesario, debe considerarse igualmente la evacuación
de las zonas de proceso para
evitar la contaminación del medio ambiente exterior.
Figura 1
Influencia del
personal y de
los objetos
sobre el flujo
de aire
unidireccional
Tabla III.. Protección del medio
ambiente: Propósito de la planta de HVAC
Evitar la descarga de cualquier contaminante que pudiera perjudicar el medio
ambiente
Prever la adecuada eficacia del filtro del sistema de evacuación de aire
Si es necesario, prever un filtro de
carbón activo
marzo/abril 00
57
Simposio
1989).
R3
celebrado
en
En términos generales, una diferencia de presión entre una
sala limpia y el aire ambiente
de 15 Pa es suficiente para eliminar la migración de partículas.
Cuando hay dos espacios contiguos, el espacio que deba ser
más limpio tiene que mantenerse a una diferencia de presión
aproximada de 15 Pa con respecto a la zona contigua; análogos incrementos de diferencia
de presión son aplicables a cada una de las salas sucesivas.
El máximo valor de presión estática debe ser 45 Pa para evitar
problemas mecánicos con la estructura de obra civil (falsos techos y resistencia de las paredes divisorias).
La alta presión puede crear
también ruido cuando se producen fugas de aire a alta velocidad en la sala limpia a través
de muchas pequeñas aberturas.
El gradiente de presión en exceso de 25 Pa puede dificultar
la apertura y cierre de las puertas.
3. Presión en la sala
Un parámetro importante que
tiene su influencia en la clase
de limpieza del aire y, consecuentemente, en la calidad del
producto farmacéutico, es el
control de la presión estática en
la sala.
Para comprender las razones
por las que es tan importante
controlar la presión en la sala,
podemos referirnos al gráfico
que se muestra a continuación
en el que la presión en la sala
se compara con la concentración de partículas; en el período diurno, la sobrepresión es
menor (5 Pa) que durante la
noche, que es, aproximadamente, 17 Pa, creando una va-
58
Figura 2.
Conceptos de
control de la
contaminación
utilizando
medidas
aerodinamicas
Figura 3.
lor de partículas 1.000 veces superior (ø > = 0,01 (m) (experiencia presentada por Donald
L. Tolliver de Motorola, en el
En caso de dos salas del mismo
nivel de limpieza y contiguas,
la diferencia de presión podría
ser 7 Pa en lugar de 15 Pa, si-
Tabla IV.
PAÍS
NORMA
AÑO
∆p, Pa
EE.UU.
209 B
209 D
209 E
IES-RP-CC012.1
FDA-GMP
1973
1988
1992
1993
1987
(reimpresa en 1991)
12
----12
12
REINO UNIDO
BS 5295
1989
15-25
ALEMANIA
VDI 2083: parte 2
1991
12
EUROPA
EEC-GMP
1997
Anexo 1
10(15Pa
tuando la sala más crítica a mayor presión que la otra.
- A: coeficiente de descarga,
0,87
En las salas consideradas críticas, se prevé un sistema de
control de presión con registros
automáticos: esto es necesario
cuando se instalan en la vía de
evacuación filtros cerrados con
la rejilla de retorno/ evacuación.
Como valor de referencia para
la fuga de aire a través de una
puerta con una diferencia de
presión de 15 Pa se consideran
35 m3/h por grieta lineal de
puerta.
El valor de referencia del gradiente de presión ha sido asentido y reflejado en las normas
para salas limpias como se indica a continuación, en la Tabla
IV.
La presurización de una sala se
realiza equilibrando los caudales de aire de suministro y retorno para que haya una sobrepresión o una infrapresión; la
diferencia entre los caudales de
aire de suministro y retorno
constituye la fuga encontrada
en la sala. Esta fuga tiene lugar
por las puertas, escotillas u
otras aberturas (la boca del túnel de esterilización, o aberturas en las cintas transportadoras); se puede estimar el caudal
de fugas aplicando la siguiente
fórmula:
Q = A . a√Ap
En caso de manipular un producto tóxico, es necesario considerar un concepto de presión
distinto: en lugar de un gradiente de presión desde la sala
de inferior clase a las zonas circundantes; la EEC-GMP, anexo
1 dice así en el punto 29: “Debe prestarse particular atención a la protección de la zona
de mayor riesgo, es decir, al entorno ambiental inmediato al
que están expuestos un producto y los componentes limpios
que entran en contacto con él.
Las distintas recomendaciones
relativas a los suministros de
aire y a las diferencias de presión pueden requerir modificación cuando se hace necesario
almacenar algunos materiales,
por ejemplo, materiales o productos patógenos, muy tóxicos,
radiactivos, peligrosos para la
salud o bacterianos”.
4. Norma
siendo:
- Q: caudal de fuga, m3/s
- A: área de fuga, m2
- (p: presión diferencial, Pa
El diseño de la planta de HVAC
impone conocer la norma existente que regula una planta farmacéutica.
Cuando hablamos de norma, tenemos que segregar la norma
válida para la industria farmacéutica, conocida como “Buenas
Prácticas de Fabricación”, de la
norma generalmente válida para
cualquier tipo de sala limpia,
que es la FS 209E, y la ISO
14644 para salas limpias.
Las normas existentes para instalaciones farmacéuticas se refieren casi exclusivamente al
proceso de los formas estériles,
en lugar de serlo para el proceso de otros productos no estériles, convirtiéndose en una prescripción importante basada en
la experiencia acumulada por
los técnologos farmacéuticos;
los criterios para las formas no
estériles fueron válidos hasta
que el ISPE, con los comentarios
de la FDA, desarrolló las líneas a
seguir para instalaciones farmacéuticas no estériles, forma de
dosificación de productos sólidos de administración oral. Este
tipo de líneas a seguir no constituyen una norma, aunque en la
primera parte de las mismas se
dice que se sugiere encarecidamente seguir los criterios explicados para facilitar así la aprobación de la FDA.
Volviendo a los productos estériles, la gran diferencia entre la
norma europea y la FDA es que
la norma europea hace referencia a los productos estériles, en
forma finalmente estéril y aséptica, mientras que la FDA se refiere sólo a la forma aséptica.
Además, la norma europea considera las dos posibles condiciones de ocupación, en reposo y
en trabajo, a diferencia de la
FDA que considera únicamente
la condición operacional.
A continuación en la Tabla V, se
muestra una tabla comparativa
entre las GMP’s europeas y estadounidenses.
En la Tabla VI se muestra un
ejemplo de las actividades farmacéuticas que se llevan a cabo
en salas con distintos grados de
limpieza para EEC-GMP y FDA
GMP.
marzo/abril 00
59
Tabla V. Comparación entre EEC-GMP 1997 y FDA-GMP 1987 (Rev. 1)
Grado
Parámetro
- calidad aceptable de las
partículas
A (EEC-GMP)
Area crítica
(FDA-GMP)
- donde
- cuando
- calidad microbiana del aire
- tipo de flujo
- velocidad del aire
- eficiencia del filtro
- gradiente de presión
B (EEC-GMP)
FDA-GMP 1987 (Rev. 1991)
Cl. 100 a ≥ 0,5 µm
A un pie (1 ft) del lugar de trabajo
aguas arriba del flujo de aire.
Durante las operaciones cerradas
de llenado.
4 cfu/m3
Laminar
0,45 m/s +/- 20%
Filtros HEPA (99,97% a 0,3 µm)
+ 12.5 Pa
- velocidad del aire
- eficiencia del filtro
- gradiente de presión
D (EEC-GMP)
- calidad microbiana del aire
- tipo de flujo
88 cfu/ m3
20 vol/h como mínimo
- velocidad del aire
- eficiencia del filtro
- gradiente de presión
60
Cl. 100.000 a ≥ 0,5 µm
- cuando
- calidad microbiana del aire
- tipo de flujo
< 1 cfu/m3
Laminar
0,45 m/s +/- 20%
HEPA apropiados
+ 10-15 Pa según las salas de distintos grados
350.000/m3 a ≥ 0,5 µm
2.000 a ≥ 5,0 µm
HEPA apropiados
+ 10-15 Pa según las salas de distintos grados
En las proximidades de los
artículos expuestos
Durante períodos de actividad.
- velocidad del aire
- eficiencia del filtro
- gradiente de presión
- calidad aceptable de las
partículas
- donde
- cuando
En operación
3.500/m3 a ≥
φ a ≥ 5,0 µm
Condición inatendida
tras un corto período
de limpieza de 15-20
minutos después de
terminar las operaciones.
10 cfu/m3
Para conseguir la clase de limpieza deseada, el número
de renovaciones de aire debe relacionarse con el volumen de la sala y los equipos y personal presentes en ella.
- calidad microbiana del aire
- tipo de flujo
C (EEC-GMP)
Area
controlada
(FDA-GMP)
En reposo
3.500/m3 a ≥ 0,5 µm
φ a ≥ 5,0 µm
3.500/m3 a ≥ 0,5 µm
φ a ≥ 5,0 µm
- calidad aceptable
de las partículas
- donde
- cuando
- calidad aceptable
de las partículas
- donde
EEC-GMP edición 1997
Filtros HEPA (99,97% a 0,3 mm)
+ 12.5 Pa
350.000/m3 a ≥ 0,5 µm 3.500.000/m3 a ≥0,5 µm
2.000/m3 a ≥ 0,5 µm
20.000 a ≥ 5,0 µm
Condición inatendida
tras un corto período
de limpieza de 15-20
minutos después de
terminar las operaciones.
200 cfu/m3
Para conseguir la clase de limpieza deseada, el número
de renovaciones de aire debe rela cionarse con el volumen de la sala y los equipos y personal presentes en ella.
HEPA apropiados
+ 10-15 Pa según las salas de distintos grados
3.500.000/m3 a ≥ 0.5 µm
No definida.
20.000/m3 a ≥ 0.5 µm
No definida.
Condición inatendida tras
un corto período de limpieza
de 15-20 minutos después
de terminar las operaciones.
200 cfu/m3
Para conseguir la clase de limpieza, el número de reno
vaciones de aire debe relacionarse con el volumen de la
sala y los equipos y personal presentes en ella.
No requerida
+ 10-15 Pa según las salas de distintos grados
Las dos grandes novedades de
que se informa en la norma europea es el concepto de aislador
(“isolator”) y las tecnologías de
llenado/cierre y soplado.
Tabla VI. EEC-GMP
Grado Productos estériles
Ejemplo de operación
A
Además hay algunos cambios de
los que se ha informado en la
revisión de 1997 de EEC-GMP
sobre la revisión previa de 1992,
a saber:
- El valor fijo de 20 v/h de las renovaciones de aire por hora ha
sido sustituido por una expresión más flexible: “Para alcanzar
los grados de aire B, C y D, el
número de renovaciones de aire
debe estar relacionado con la dimensión de la sala y los equipos
y personal presentes en ella; el
sistema de aire debe tener filtros
apropiados como los HEPA para
los grados A, B y C”. El filtro
HEPA no se menciona para el
grado D.
C
C
D
Grado
Llenado del producto,
en caso de riesgo accidental
Preparación de soluciones,
en caso de riesgo accidental
Llenado de productos
Preparación de soluciones
componentes para posterior
llenado
Actualmente la ISO 14644-1 es
la única ya publicada.
Está dedicada a especificar el
valor límite de la posible concentración de partículas en suspensión para una determinada
clase de limpieza del aire. Se corresponde con la FS209E. En la
Tabla VIII se muestra una comparación entre la ISO 14644-1 y
la FS209E.
Tabla VII. FDA-GMP
Areas críticas
Operación: manipulación de materiales/productos
estériles antes y durante las operaciones cerra
das/de llenado.
Areas controladas
Operación: preparación de productos no estériles,
en materiales de proceso y contenedores.
- La clasificación del grado de
limpieza del aire es objeto de referencia no sólo en FS209E, sino
también en la nueva norma ISO
14644-1: clarificación de la limpieza del aire.
- La velocidad del aire en caso de
flujo unidireccional es 0,45 m/s
(20% sin distinción alguna entre
flujo horizontal o vertical.
- La clase de limpieza en condiciones de reposo debe alcanzarse en un período corto de limpieza de 15 a 20 minutos.
Por lo que respecta a la norma
generalmente válida para todo tipo de salas limpias, la organización ISO ha decidido preparar la
norma internacional para salas
limpias.
Al realizar una comparación
entre las dos tablas, FS209E e
ISO 14644-1 y la tabla EECGMP, se observa que mientras
la EEC-GMP prevé una contaje
de ø de partículas de 5,0 µm en
la clase 100 (M 3,5), la FS209E
señala “no aplicable”, y la ISO
14644-1 prevé 29 partículas. Lo
Proceso aséptico
Ejemplo de operación
A
Preparación llenado y aséptica
B
Acción de llenado
C
D
Preparación de la solución a filtrar
Manipulación de componentes después del lavado
que inmediatamente se aprecia
es que en la norma ISO clase
ISO 5 se permite un contaje de
29 partículas de 5 µm, en tanto
que en la EEC-GMP se indica ø:
esto tiene sentido porque la
norma ISO considera que estas
partículas grandes tienden a
depositarse a lo largo de la superficie interna de la tubería y,
por tanto, podrían liberarse en
caso de movimientos bruscos
de ésta. Además, el muestreo
de determinación del ø de las
partículas requiere un período
muy largo y es razonable la duda que se suscita sobre la necesidad real de hacer este esfuerzo adicional para obtener
información sobre partículas
tan grandes. En relación con
este punto, ya ha mostrado algunas dudas la Asociación de
Medicamentos
Parenterales
(PDA) (Anon.: Comentarios de
la PDA sobre la “Guía de la UE
para la buenas prácticas de fabricación”; Anexo sobre la fabricación de productos médicos
estériles. Journal of Pharmaceutical Science & Technology
de la PDA, 50 (1996) 3, 138143).
Tabla VIII.
US FS 209E
0,5 µm
Clase de limpieza
del aire
5,0 µm
ISO 14644-1
Clase de limpieza
del aire
0,5 µm
5,0 µm
100 M 3,5
3.530
* n.a.
ISO 5
3.520
29
10.000 M 5,5
35.300
2.470
ISO 7
352.000
2.930
100.000 M 6.5
3.530.000
24.700
ISO 8
3.520.000
29.300
* n.a. = no aplicable
marzo/abril 00
61
5. Criterios de diseño
de la planta de HVAC
En esta parte se señalan algunos
aspectos prácticos para el diseño de una planta de HVAC.
5.1. Condiciones externas
–––––––––––––––––––––––––––––
Cuando se nos solicita que diseñemos una planta de HVAC
para una instalación farmacéutica, tenemos necesariamente
que considerar las condiciones
externas, en cuanto a temperatura, H.R., viento, etc., para disponer de una planta de HVAC
que pueda mantener las condiciones interiores (temperatura,
H.R., presión, contaminación)
cualesquiera que sean las externas.
Por lo que respecta a la temperatura y la humedad relativa., es
mejor, generalmente, considerar los datos ASHRAE con las
frecuencias de 1% en verano y
99% en invierno para que el nivel de riesgos sea mínimo (los
porcentajes se refieren a las horas durante el invierno y el verano en que las condiciones externas son más severas que las
indicadas).
La localización de los puntos de
admisión y evacuación del aire
tiene que diseñarse considerando la dirección del viento y la
dilución de los contaminantes
evacuados a fin de evitar cualquier recirculación de estos últimos.
La emisión de una mezcla de
efluentes propiamente dicha
con el aire atmosférico para formar un campo de concentración “C” alrededor del edificio.
La admisión de aire fresco situada en este campo aspira el
aire concentrado “C”, y este aire así aspirado se dice que está
contaminado si “C” excede de
una concentración permisible
especificada.
62
En el capitulo “Flujo de aire alrededor del edificio” del manual
“FUNDAMENTALS” de ASHRAE
se explica un método para calcular la dispersión del contaminante, y se estima el valor C para compararlo con el permitido.
bajen (por ejemplo, en la sala
limpia el operador usará ropa
muy ajustada y, por tanto, deberá haber en ella una temperatura menor que en las zonas generales donde los trabajadores
llevan ropa ligera).
En este capitulo del manual de
ASHRAE se hacen algunas sugerencias para colocar el sistema
de evacuación y la admisión de
aire fresco considerando el efecto del viento sobre el edificio.
Para el personal que realiza trabajos ligeros y lleva prendas como batas o protectores del calzado, es común una temperatura de 20° a 25°C. Cuando se requieren prendas especiales sueltas en la sala limpia, incluidas
las coberturas de la cabeza y de
los pies, la temperatura especificada se reduce frecuentemente
a un valor entre 18° y 22°C.
Otro parámetro importante es la
presión que ejerce el viento sobre el edificio; esta presión podría influir en los caudales de
entrada y salida de aire y, consecuentemente, sobre la presión
que ejerce en la sala si las aberturas de entrada/evacuación de
la planta de HVAC no estuvieran
correctamente situadas.
En la Tabla IX que sigue se dan
algunas cifras para mostrar las
fuerzas del viento (normalmente
no se tienen en cuenta en el diseño).
Estos valores se derivan de la
norma australiana AS 2252 para
“Biohazard Benches”, así como
de la AS 1170 Parte 2.
5.2. Condiciones internas
––––––––––––––––––––––––––––
La planta de HVAC se diseñará
para alcanzar la temperatura y
humedad relativa necesarias para asegurar la comodidad del
personal, considerando que éste
llevará diferentes tipos de ropa
según los lugares en los que tra-
Para la comodidad del personal
suele ser aceptable una humedad de entre el 30% y el 55%.
Los niveles de baja humedad
pueden presentar riesgo de deshidratación del personal. La comodidad de éste depende del
nivel de temperatura y del de
trabajo sin olvidar los buenos
métodos utilizados. Además, deberán seleccionarse las condiciones termohigrométricas de
modo que se tengan en cuenta
los requisitos del proceso; este
tipo de criterio es especialmente
válido para el control de la humedad. El proceso del producto
podría requerir las condiciones
interiores apropiadas para un
proceso en seco, pero esto no
puede adecuarse a la comodidad del trabajo, como la baja
humedad relativa (25÷30%) para
la fabricación de productos higroscópicos. Por otra parte, hay
que considerar que en una sala
limpia pueden proliferar rápidamente organismos perjudiciales
Tabla IX.
Velocidad media
m/s
Cálculo de la presión dinámica
Pa
1,3
1
5,4 brisa suave
18
10,7 brisa fresca
70
17 viento entre moderado y fuerte
176
si se permite que la humedad
relativa sea superior al 55%. Una
humedad insuficiente en el aire
puede también ser causa de
electricidad estática; normalmente, la humedad se mantiene
por encima del 25% para limitar
sus efectos.
5.3. Cantidad de flujo de
aire
–––––––––––––––––––––––––––
te fórmula para calcular la cantidad de flujo de aire que mantiene bajo el límite de clase la concentración de partículas en suspensión:
La fórmula que se aplica es la siguiente:
-Rt
G
C = Coe-Rt + –––––
VR (1-e )
Siendo:
Antes de explicar el concepto
implícito en la definición de
cantidad de flujo de aire, de las
renovaciones de aire por hora,
es necesario hacer una breve introducción sobre la configuración del flujo de aire. El flujo de
aire en una sala limpia se describe muy frecuentemente por
el tipo de modelo empleado. La
selección de una configuración
de flujo de aire debe basarse en
los requisitos de limpieza y en la
disposición de los equipos del
proceso. La configuración del
flujo de aire en una sala limpia
puede ser unidireccional, no
unidireccional o mixta. La configuración del flujo de aire en una
sala limpia clase M3.5 (Clase
100) – ISO 5 (según ISO-146441) o más limpia es típicamente
unidireccional, en tanto que en
salas limpias clase M4.5 (Clase
1000) – ISO 6 (según ISO-146441) o menos limpias se utiliza un
flujo de aire no unidireccional y
mixto.
- G: relación de partículas generadas: partículas/min.
- V: volumen de la sala: m3
- R: cambios de aire: V/min.
- T: tiempo : min.
- Co: concentración inicial: partículas/m3
- C: concentración final: partículas/m3
En el flujo de aire unidireccional, la velocidad de éste es 0,45
m/s +/- 20%; en el no unidireccional, la cantidad de flujo de aire se calcula según la experiencia. El valor mínimo es 20 V/h.
G
C = ––––
VR
Establecida la clase de limpieza
requerida, deben definirse los
cambios de aire teniendo en
cuenta la fuente de contaminación, que son el personal y los
equipos.
En caso de que se conozca la
proporción de contaminantes
generados en la sala limpia, y en
el caso realista de que no se introduzcan contaminantes desde
la planta de HVAC (debido al filtro HEPA) se utilizará la siguien-
Esta fórmula proporciona dos
clases de información:
a) El tiempo de recuperación
(que es el requerido por la instalación para pasar de una determinada concentración de partículas en suspensión a otra más
limpia) y:
b) El nivel de clase de la sala en
condiciones constantes, después
de transcurrido totalmente el
tiempo de recuperación. Esta segunda información se obtiene
haciendo t muy largo (infinito)
con lo que la fórmula se transforma en la siguiente:
Las fórmulas anteriores se refieren al caso de mezclas de aire
perfectas, lo que no es real. Para el caso real hay que aplicar
un factor corrector, que depende de la posición de los dispositivos de alimentación y retorno,
y que varía entre 0,85 y 6.
como blusas o batas de laboratorio generan una media aproximada de 2 x 106 partículas de
0,5 µm/min, unas 300.000 partículas de 5,0 µm/min y aproximadamente 160 partículas transportadoras de bacterias por minuto.
Si las personas usan ropa bien
diseñada (batas, botas hasta la
rodilla, capuchas, etc.) hechas
de tejido fuerte, la reducción de
partículas ≥ 0,5 µm, ≥ 5,0 µm y
de las transportadoras de bacterias será aproximadamente del
50%, 88% y 92%, respectivamente. No es mucha la información
de que se dispone sobre la generación de partículas desde los
equipos utilizados en la sala limpia, pero pueden representar
cientos de millones de partículas
≥ 0,5 µm por minuto.
6. Conclusión
En la introducción se ha dicho
que la exposición se iba a orientar hacia la planta de HVAC:
después de esta presentación
técnica, parece evidente la importancia que tiene esta planta
de HVAC. Es posible llegar a un
grado de acabado muy bueno
de la sala utilizando materiales
excelentes, pero si el equipo de
HVAC no puede mantener los
parámetros críticos (presión,
caudal, clase de contaminación,
temperatura y humedad relativa) no se alcanzará el propósito
pretendido. Para ello, es fundamental la experiencia del ingeniero y su conocimiento de la
actual GMP y de las normas. Este primer aspecto es esencial si
se considera que no basta el
simple conocimiento si no se
traslada a una solución práctica.
Volviendo a las fórmulas, podemos ver que la limpieza depende de la generación de contaminantes en la sala, es decir, de los
equipos farmacéuticos y del
personal.
Las personas que se mueven
por la sala limpia con prendas
marzo/abril 00
63
Scientia et Technica Año XIV, No 38, Junio de 2008. Universidad Tecnológica de Pereira. ISSN 0122-1701
187
METODOLOGÍA PARA EL DISEÑO DE CUARTOS LIMPIOS
Methodology for Cleanrooms Design
RESUMEN
Este documento expone los conceptos básicos que se deben tener en cuenta en el
desarrollo de cuartos limpios, presenta temas como clasificación de cuartos
limpios, según normas técnicas europeas y americana, clases de cuartos limpios,
se hace énfasis en las aplicaciones en la industria, consideraciones de diseño
fundamentales como presurización, tiempos de recuperación, humedad
temperatura, tipos de contaminación
JUAN
CARLOS
CASTAÑO
SÁNCHEZ. Ingeniero Mecánico.
Asistente
de
Investigación,
Facultad de Ingeniería Mecánica,
Universidad Tecnológica de
Pereira
Casancho_2@ hotmail.com
PALABRAS CLAVES: Aire, Cuarto limpio, Filtro HEPA, Partículas.
CARLOS ALBERTO OROZCO
HINCAPIÉ. Ingeniero Mecánico,
ABSTRACT
This document exposes basic concepts that should be kept in mind when
developing Cleanrooms. It presents subjects such as Cleanrooms classification,
according to American and European standards for Clean rooms design. It
emphasizes on industrial applications, fundamental design considerations, such
as pressurization, recovery time, moisture, temperature, kinds of contamination.
M. Sc., Profesor Titular, Facultad
de
Ingeniería
Mecánica,
Universidad Tecnológica de
Pereira
corozco@utp.edu.co
Proyecto Colciencias Jóvenes
Investigadores 2006, Contrato
UTP 5094.
KEYWORDS: Air Cleanroom, HEPA Filter, ULPA Filter
1.
INTRODUCCIÓN
2. CLASIFICACION DE LOS CUARTOS LIMPIOS
En 1945 la necesidad de hacer pruebas a filtros en las
máscaras de gas contra partículas y materiales biológicos
llevo al desarrollo de contadores de partículas dispersas
en el ambiente. El paso final, el desarrollo del filtro
HEPA se dio en los lavatorios SANDIA para la comisión
de energía atómica después de la segunda guerra
mundial. Partículas nucleares que habrían sido mortales
para el personal fueron aisladas en áreas de procesos con
filtros HEPA mientras se permitía el aire circular en
ellos. Willis Whitfield fue pionero en el campo de
limpieza para realizar trabajo limpio en espacios
reducidos.
Finalmente la era espacial con sus
requerimientos de limpieza promovió la tecnología de
control de contaminación. En los años 60s se escribieron
documentos como FED STD 209ª, NASA SP-5045,
“Contamination Control Handbook “, NASA SP-4074,
“Clean
Room
Technology”,
NASA
SP-5045,
“contamination control principles” y “AF-TO-00-25-203,
“Contamination control of aerospace facilities, US Air
Force”. Estos documentos contienen principios que aún
hoy son relevantes. La ISO/TC209 14644-1 es la
designación internacional de la limpieza de un cuarto
limpio e incorpora las unidades métricas utilizadas en
otras partes del mundo.[6] Por lo dicho es fundamental
contar con un sistema certificado de acondicionamiento
de aire y ventilación, que garantice un ambiente seguro
para el paciente, los trabajadores y los visitantes.
Este artículo presenta los criterios para la clasificación
de los cuartos limpios, sus aplicaciones, como efectuar el
control de partículas y las consideraciones y metodología
o pasos a seguir en el diseño racional de los mismos.
Fecha de Recepción: 25 de Enero de 2008
Fecha de Aceptación: 11 de Marzo de 2008
2.1
Definición De Cuartos Limpios: La norma
Federal Standard 209E, define un cuarto limpio como
una habitación en la cual, la concentración de partículas
en el aire es controlada para limites específicos. La
norma Británica BS 5295 define un cuarto limpio como
una habitación con control de contaminación de
partículas, elaborada y utilizada de manera tal que se
minimice la introducción, generación y retención de
partículas en el interior del cuarto, y en el cual la
temperatura, humedad, patrones de flujo de aire,
movimiento del aire y presión son controlados. Otros
parámetros relevantes como temperatura, humedad y
presión son controlados según especificaciones [7] y en
la ISO 14644-1 como: “Un cuarto en el cual la
concentración de partículas en el aire es controlada, y la
cual es elaborada y utilizada de manera que se minimice
la introducción, generación y retención de partículas en el
interior del cuarto y en el cual otras partículas y
parámetros relevantes, como temperatura, humedad y
presión son controlados como sea necesario” [4]
2.2
Clasificación De Cuartos Limpios. Los
cuartos limpios son clasificados de acuerdo a la limpieza
del aire. El método más aplicado es que se indica en las
versiones de la US FEDERAL STANDARD 209 hasta la
edición “E” Tabla 1. La Tabla 1 muestra la clasificación
simplificada de clase de cuarto limpio de acuerdo con la
US FEDERAL STANDARD 209E. El método más
fácilmente entendible y universalmente aplicado es el
sugerido por la norma Federal Standard 209E, en la cual
el numero de partículas igual o superior a 0.5 micrones
Scientia et Technica Año XIV, No 38, Junio de 2008. Universidad Tecnológica de Pereira. ISSN 0122-1701
188
medidos en un pie cúbico de aire, designa el numero de
clase.
Clase
ISO
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Máximo # de Partículas en el aire
(Partículas en cada m3 )..
Tamaño de Partícula
>0.5 µm
>1 µm
>5 µm
4
35
352
3520
35.200
352.000
3.520.000
35.200.000
8
83
832
8.320
83.200
832.000
8.320.000
29
293
2930
29.300
293.000
Tabla 1A . Clase Limite según US Federal Standard 209E para
cuartos limpios [15]
Por ejemplo un cuarto limpio de clase 100.000 limita la
concentración de partículas de aire igual o superior a 0.5
micrones a 100.000 partículas en un pie cúbico de aire,
en el sistema ingles la clase indica el número de
partículas por pie cubico.
Clase ISO
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Máximo # de Partículas en el aire
(Partículas en cada m3 )..
Tamaño de Partícula
>0.1 µm
>0.2µm
>0.3 µm
10
2
100
24
10
1000
237
102
10.000
2.370
1.020
100.000
23.700
10.200
1.000.000
237.000
102.000
Tamaño de partícula medida (µm)
(Partículas en cada m3 )
Class
0.2
0.1µm
0.3µm 0.5 µm
5 µm
µm
1
1.240
265
106
35.3
10
12.400 2.650
1.060
353
100
26.500 10.600 3.530
1000
35.300
247
10000
353.000
2.470
100000
3.350.000 24.700
4.1
Cuartos Limpios Para Diferentes Industrias.
Entre más susceptible sea el producto a ser contaminado,
Tabla 2 Clasificación Norma ISO 14644-1 [3],[15]
Tabla 2 Clasificación Norma ISO 14644-1 [3],[15]
más estricto será el estándar. La tabla siguiente muestra
una selección de productos que ahora se están fabricando
en cuartos limpios, o que requieren facilidades de control
de contaminación. [7]. Muchas industrias e instituciones
utilizan laboratorios y cuartos limpios. En la figura 1 se
puede ver la demanda de cuartos limpios según [9].
Hospitales
4%
C
n
= 10
⎜
⎟
⎝ D ⎠
4.
Farmaceutica
7%
Electronica
7%
Figura 1. Distribución de cuartos limpios de acuerdo al
tipo de industria.
1
10
100
donde:
Cn =Número máximo permitido de partículas por metro
cúbico igual o superior al tamaño de partícula
especificado, redondeado al número entero.
N =Es el numero de clase de la ISO, el cual debe ser un
múltiplo de 0.1 y debe ser 9 o menos.
D =es el tamaño de partícula en micrómetros. [3], [15]
Aeroespacio
6%
Proveedores de
semiconductores
3%
Semiconductor
58%
Clase
3. CLASE LIMITE DE CUARTOS LIMPIOS
SEGÚN ISO14644-1
En la clasificación estándar ISO 14644-1"Classification
of Air Cleanliness" se basa en la formula. [15]
2 . 08
EC 1
N ⎛ 0 .1 ⎞
Automotive
3%
Medical Device
9%
3
Tabla 1B . Clase y partículas por cada m
Comidas
3%
1000
10000
APLICACIONES DE LOS CUARTOS LIMPIOS
100000
Tipo de Industria
Circuitos integrados y de geometrías de
submicron.
Productores de semiconductores que
producen circuitos integrados con anchos de
líneas inferiores a 2 (µm)
Manufactura de medicinas inyectables
producidas de manera aséptica. También se
requiere para cirugías de implante o
transplante.
Manufactura de equipo óptico de alta
calidad. Ensamble y prueba de precisión de
giroscopios. Ensamble de rodamientos
miniatura.
Ensamble de equipo hidráulico o neumático,
válvulas de servo-control, dispositivos de
medición de tiempos y engranajes de alto
grado.
Trabajo general de óptica, ensamble de
componentes electrónicos y ensamble
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hidráulico y neumático.
Tabla 3. Clases de cuartos limpios aplicables a la
industria según Federal Standard 209E
4.2
Consideraciones para la aplicación
4.2.1
Hospitales. Los cuartos limpios en los
hospitales son indispensables para el control de las
bacterias que pueden generar infecciones en pacientes en
terapia o recuperación. Las infecciones en los hospitales
se encuentran dentro de las diez causas más importantes
de muerte en los Estados Unidos. La mínima de pureza
del aire que entra al quirófano es del aire que entra al
quirófano es del 95%, con filtro de partículas hasta de 0.3
micrones. Un filtro adecuado para una sala de cirugía
cuesta alrededor de $1 millón y medio de pesos, y una
sala de cirugía requiere un banco de filtros, (prefiltro
33% y 66% o 95%, el filtro). La mayoría de centros
hospitalarios de Bogotá adolecen de los sistemas de
acondicionamiento de aire y ventilación que cumplan con
los valores de seguridad. [9]
4.2.2
Industria Farmacéutica.
Los dos normas mas usados concernientes a cuartos
limpios para industria farmacéutica son la European
Union Guide to Good Manufacturing Practice (EU
GGMP) y la Federal Drug Association (FDA) en Estados
Unidos. [15] Las guías de la FDA, solamente especifican
un mínimo de 230 cambios por hora para áreas
controladas sin concretarlo específicamente.
Por
ejemplo, un cuarto limpio ISO 7, se controla para
permitir no más de 10.000 partículas de 0.5 micras ó mas
grandes por pie cúbico de volumen de aire. El conteo de
partículas en un cuarto limpio es periódicamente
realizado para mantener el cuarto estéril.[2]
4.3
CLASES DE CUARTOS LIMPIOS.
Son cuartos limpios de flujo de aire turbulento y flujo de
aire laminar. [7]
4.3.1
Cuartos de flujo de aire unidireccional. El
flujo de aire laminar es utilizado cuando se requieren
bajas concentraciones de partículas y bacterias en el aire.
Este patrón de flujo de aire es en una dirección,
usualmente horizontal o vertical Figura 2a a una
velocidad uniforme entre 0.3 y 4.5 metros por segundo y
a través de todo el espacio. Clases 100 y más bajas tienen
arreglos de flujo de aire unidireccional o laminar.
189
pasos, o dirección de flujo no paralelo. El flujo
convencional en cuartos de clase 1000, 10000, 100.000
tienen no unidireccional o arreglos mezclados. La figura
2b es un diagrama de un cuarto limpio simple ventilado
convencionalmente. [7], [15]. Un cuarto de flujo de aire
turbulento típico como oficinas, almacenes, etc., tendría
entre 2 y 10 cambios de aire por hora; Un cuarto limpio
tendría entre 20 y 60. Este suministro de aire adicional se
provee diluir hasta una concentración aceptable [7].
5.
CONTROL DE PARTÍCULAS.
Figura 3. Flujo de aire vs Clase de Cuarto Limpio
La Figura 3 muestra la relación entre los requerimientos
de flujo de aire de un cuarto limpio vs la clase del cuarto
limpio como se especifica bajo la Federal Estándar 209E.
Las curvas muestran el rango entre las condiciones
ideales, las condiciones estándar y las comprometidas.
[7]. En un cuarto de 8 pies de alto, una partícula en el
rango de 50 micrones podría tomar 60 segundos para que
se asiente, mientras una partícula de un micrón, podría
tomar 15 horas para que se asiente. Los fundamentos del
diseño de cuartos limpios son para controlar la
concentración de partículas aero-transportadas, que se
controlan controlando las fuentes.[2]
Figura 2. Líneas de Flujo en Cuartos Limpios (a)
unidireccional y (b) no-unidireccional
5.1
Fuentes Externas. Estas fuentes incluyen
polución de aire en general, y tormentas de polvo. La
contaminación externa es traida sobre todo a través del
sistema de aire acondicionado. Esto puede ser fácilmente
logrado supliendo más aire del que se retorna,
presurizando así el cuarto, la sobrepresión debe ser
superior a 10 Pascales.
5.2
Fuentes Internas. La generación interna es la
que proviene de los elementos de construcción tales
como paredes, pisos, cielo falso; de los equipos y lo más
importante, de los operadores. La generación interna de
los elementos de construcción puede minimizarse
usando superficies duras, la generación interna de los
operadores puede
minimizarse con el vestuario
apropiado para cubrir el cuerpo y el vestuario de calle.
[2]. Un operador de cuarto limpio típicamente vestido
generará, aproximadamente 10.000 partículas de 0.5
micras o mayores por hora por pie cúbico (352800
partículas/h por metro cúbico de volumen de aire). .
4.3.2
Flujo de aire turbulento. Es no unidireccional
por tener velocidad variante, circulación de múltiples
6.
METODOLOGIA Y CONSIDERACIONES
DE DISEÑO DE UN CUARTO LIMPIO.
Scientia et Technica Año XIV, No 38, Junio de 2008. Universidad Tecnológica de Pereira. ISSN 0122-1701
190
Para diseñar sistemas de aire acondicionado para cuartos
limpios, se deben tener en cuenta los siguientes aspectos
generales:
A. Identificar el tipo de industria o aplicación donde se
va a realizar el proyecto.
B. Definir el propósito del proyecto(prevención de
condensación, estancamiento de material, etc)
C. Identificar las condiciones internas de temperatura y
humedad del espacio.
D. Utilizar datos de temperatura de bulbo seco y
humedad relativa o bulbo húmedo externas y
diseñar para las condiciones más extremas que se
puedan presentar en un periodo no menor a 24 horas.
E. Establecer niveles de control y tolerancias.
F. Realizar un proceso exhaustivo para el cálculo de
cargas térmicas y humedad internas y externas.
G. Condiciones de espacio (área y volumen)
H. Diseñar aplicando proceso de deshumidificación
mixta, acorde con referencias [2] y [14] y los
criterios establecidos en las secciones siguientes.
I. Seleccionar los equipos y componentes, acorde con
criterios de [2] y [14]
6.1
Ventilación y aire de reposición.
Los
volúmenes de ventilación y aire de reposición son
dictados por la cantidad requerida para mantener la
calidad del aire interior, reemplazar el aire y
presurización del edificio esto asegura que el dióxido de
carbono y el oxigeno permanezcan en balance, que el
formaldehído y otros vapores generados por materiales
de edificio y los muebles sean diluido, y que los cambios
de aire ocurran con suficiente frecuencia para minimizar
el riesgo de una alta concentración de polución en el aire
al interior del edificio. [7]
6.2
Flujo de aire. De acuerdo con ASHRAE
Handbook 1999, HVAC Applications, US Federal
Standard 209E no especifica requerimientos de
velocidad. La cifra de 90 fpm (0.45 m/s) aún es
ampliamente utilizada en cuartos limpios. El diseño de
flujo de aire en cuartos limpios, sigue como se muestra
en la Tabla 4.
Clase
ISO 8(100,000)
ISO 7(100,000)
ISO 6(100,000)
ISO 5(100,000)
ISO 4(100,000)
ISO 3(100,000)
Mejor que ISO 3
Tipo
de Flujo
N/M
N/M
N/M
U/N/M
U
U
U
Velocidad
(fpm)
1-8
10-15
25-40
40-80
50-90
60-90
60-100
Cambios
Hora
5-48
60-90
150-240
240-480
300-540
360-540
360-600
Tabla 4 Velocidad y cambios por hora para cuartos limpios.
N=no unidireccional. U= unidireccional.
Todos los valores medidos deben posicionarse dentro del
promedio medido con un, más o menos 20%. El
aprovechamiento común en diseñar un cuarto limpio con
flujo de aire unidireccional es de simplemente arreglar la
velocidad del filtro a 90 fpm, y luego diferentes
porcentajes de cubierta de cielorraso para diferentes
niveles de clasificación.
6.3
Presurización. Los cuartos en una instalación
limpia deben mantenerse a presiones estáticas superiores
o mayores a la atmosférica para prevenir infiltración por
viento. Presiones diferenciales positivas deben
mantenerse entre los cuartos para asegurar los flujos de
aire desde el espacio mas limpio al espacio menos limpio.
La única excepción para utilizar una presión diferencial
negativa es cuando se esta lidiando con materiales
específicos donde las agencias gubernamentales
requieren que el cuarto este a una presión negativa. [7]
Uno de los parámetros más importantes en el diseño de
HVAC para un cuarto limpio es el diferencial de presión
en el cuarto. Los siguientes diferenciales de presión son
utilizados a menudo. [9]
Diferencial de presión
Entre Cuartos Limpios
Y espacio no limpio
Entre cuartos limpios
Y cuartos menos limpios
in wc
Pa
0,05
12,5
(0,02-0,03)
(5-7,5)
Tabla 5. Diferencial de presión entre cuartos limpios
in wc= Pulgadas columna de agua. Pa= Pascales
Todas las guías recomiendan un diferencial de 0.05 in
WC (12.5 Pa) a través de puertas que separan cuartos con
diferentes clasificaciones.
6.4
Tiempo de Recuperación. El tiempo de
recuperación es inversamente proporcional a la rata de
cambio aire. El tiempo de recuperación de una clase
superior (digamos desde ISO 8 a ISO 7) puede estimarse
usando la siguiente fórmula:
2 .5
EC 2
t=
V
Por ejemplo, el tiempo para que un ISO 7 se recupere
desde una condición de parada desde un nivel 100000 a
un nivel operacional 100.00, asumiendo 30 cambios por
hora es aproximadamente 0.083 horas es decir 5 min si la
rata de cambio se dobla a 60, se requieren solamente 2.5
min. Si un cuarto ISO 6 debe recuperarse de una
condición ISO 8 con la misma rata de cambio de aire, se
requiere el doble de tiempo. Sin embargo un ISO 6 tiene
al menos el doble de cambios de aire y así, el tiempo de
recuperación es aproximadamente el mismo. Es notable
que el tiempo de recuperación para un zona ISO 5 es casi
instantánea ya que toda la zona está cubierta por
suministro de aire libre de partículas y no es un proceso
de dilución si no de desplazamiento. Es obvio que la
mayoría de los cuartos limpios se pueden recuperar en un
tiempo razonablemente corto. [2]
6.5
Temperatura y Humedad. Se requiere control
de temperatura para suministrar condiciones estables para
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los materiales, instrumentos y el confort del personal. Los
requerimientos para el confort humano usualmente
requieren temperaturas en el rango de 72ºF a 75ºF, ya que
los trabajadores frecuentemente utilizan vestimentas para
el cuarto limpio sobre su ropa habitual.
El control de la humedad es necesario para prevenir
corrosión, condensación sobre superficies de trabajo,
eliminar electricidad estática y suministrar confort al
personal. La zona de confort humano esta generalmente
en el rango de 30% a 70% de humedad relativa. En
muchas industrias, el control de la humedad es necesario
para terminar un proceso particular con éxito. Valores
recomendados de Tbs y HR se debe consultar las fuentes
citadas entre ellas Bry-air y [2] se citan estas pocas:
Aplicación
Farmacéutica
Empaque de penicilina
Almacenamiento de cápsulas
Jarabes para la tos
Gotas para la tos
Efervescentes
Laminación de vidrio
Frabicaciòn explosivos
Condiciones
T
HR
(°F)
(%)
80
75
80
70
90
68
35
5-15
35-40
40
30
15
15-20
10-50
Tabla 4. Algunas aplicaciones estándar típicas. T=temperatura.
RH= humedad relativa
Porque la falla en un proceso se puede atar directamente
al control del nivel de la humedad en el ambiente
circundante, para esto es vital saber el tipo de
acondicionamiento, como elegir los equipos y cómo
utilizar con eficacia el equipo para controlar la humedad
en el área de proceso.
6.6
Controles de cuarto limpio. Aunque los
Cuartos limpios ISO 1 hasta ISO 5 usan diseños de flujo
unidireccional la mayoría de los cuartos limpios
farmacéuticos dependen del principio de dilución para
controlar sus partículas. Para aire bien mezclado en
cualquier momento dado la concentración de partículas x,
puede expresarse en la siguiente ecuación, asumiendo
que no hay infiltración puesto que el cuarto está
presurizado:
dx = ( S − X ) * V * dt + g * dt
Donde, s = concentración de partículas en el aire de
suministro en partículas por pie cúbico. v = es la rata de
flujo del aire de suministro en términos del número de
cambios por hora. g = es la generación interna de
partículas por pie cúbico por hora. x = es la
concentración en el cuarto o aire de retorno en partículas
por pie cúbico. Asumiendo que la concentración inicial
en el cuarto es x0 y despreciando la variación de g con el
tiempo t, la ecuación diferencial de arriba pude resolverse
como:
EC 3
dx = [( s − x )vdt + gdt ]
∫
∫
191
x = ( x0 − s −
g
g
) exp( −vt ) + s +
v
v
Cuando el tiempo t aumenta y el sistema alcanza el
estado estacionario la concentración final simplemente se
g
convierte en:
EC 4
x =
+ s
v
v =
g
(x − s)
EC 5
Con la ecuación anterior la rata de cambio de aire puede
ser fácilmente calculada como una función de g, s, x.
Ejemplo: Usando un ejemplo específico de cuarto limpio
como el mencionado ISO 7 ( x = 10.000 ) con filtros
HEPA del 99.97 % ( s = 3 ), con una generación interna
típica ( g = 5000 * 60 ), la rata de cambio de aire sería
aproximadamente de 30 por hora.
v =
5000 * 60
= 30
(10 . 000 − 3 )
Siguiendo el mismo esquema, si la rata se incrementa a
50, el conteo de partículas real en el cuarto será de
aproximadamente 6003. (En realidad, la lectura del
contador de partículas estará dispersa dentro de un cierto
rango.)
x =
5000 * 60
+ 3 = 6003
50
6.7
Efecto de la Filtración. Una vez que se usen
filtros farmacéuticos estándar grado HEPA, el aire de
suministro puede considerarse prácticamente libre de
partículas. Por consiguiente un mejoramiento de la
eficiencia de los filtros HEPA no ayuda a mejorar la
limpieza de un cuarto limpio.
5000 * 60
x=
+ 0.0009 = 6000
50
En el mismo cuarto limpio cuando se usan filtros
HEPA dobles como defienden algunos Ingenieros
Farmacéuticos (s = 0.0009), con la misma rata de
cambio de aire (50) y una rata de generación interna
de (5000*60), la cuenta real de partículas sería
mejorada del valor previo de 6003 a 6000, es decir
una mejoría insignificante.
6.8
Rata de Cambio de Aire Para un espacio
típico ISO 6 con una generación interna típica de 5000
partículas por minuto por pie cúbico y aire de suministro
a través de filtros HEPA de 99.97 % para un espacio ISO
6 (clase 1000) requiere casi 10 veces más que para un
espacio ISO 7. Sin embargo, en la realidad no es así; por
una cosa, muy pocos espacios farmacéuticos son
clasificados como ISO 6 (no hay clasificación ISO 6 en
EU/MCA). Para que esto pueda ser así hay una esclusa o
una zona de transición separando un cuarto de llenado
aséptico típicamente una zona ISO 5 (y sus espacios
adyacentes ISO 7) es absolutamente aceptable tener una
zona de flujo unidireccional ISO 5 dentro de una cuarto
ISO 7; no necesitan ser separados por una esclusa
intermedia ISO 6 en este caso la generación de partículas
internas es muy pequeña debido a la ausencia de
operadores. Para ser conservativos, asuma g = 1000 * 60
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192
por hora. Por consiguiente la rata de cambio de aire
requerida sería:
v =
g
1000 * 60
=
= 60 . 1805
(x − s)
1000 − 3
Cuando hay operadores presentes y el espacio debe ser
validado como operacional, un cuarto ISO 6 requiere un
número de cambios mucho más alto que el de 60
discutido aquí. Los análisis hasta aquí fueron basados
únicamente en el principio de dilución que es aplicado
solamente a ISO 6 y superior. Para los espacios ISO 5 se
aplica el principio de desplazamiento el cual vuelve
irrelevante la ecuación previa. Normalmente un espacio /
zona ISO 5 está completamente cubierto por un cielo
falso HEPA.
Típicamente tal espacio esta 100 % cubierto por filtros
HEPA. También los tamaños reales de los filtros son
normalmente solo el 80 % del espacio del cielo falso
nominal y la velocidad de cara de diseño para el filtro es
90 pies por minuto. Por consiguiente, el volumen de
suministro de aire es típicamente 72 cfm / pie2. Un
espacio ISO 5 muy raramente tiene un cielo falso alto.
Asumiendo un cielo falso de 9 pies ( 2.75 m ), este diseño
daría 480 cambios por hora. Si la altura del cielo falso es
solamente 8 pies ( 2.5 m ) la rata de cambio de aire se
incrementaría a 540. A la luz de este análisis un espacio
ISO 5 típico tiene aproximadamente 500 cambios de aire
por hora.
7.
RECOMENDACIONES DE DISEÑO
El diseño de un cuarto limpio requiere consideración
cuidadosa del uso para que se pretenda, concentración
permisible de partículas, ubicación, procesos de
manufactura y por supuesto costos. El reto de HVAC es
mantener costos bajos, cumpliendo especificaciones. El
mejor lugar para controlar partículas es el punto de
generación. [2]. Del análisis previo, es obvio que el modo
más efectivo de controlar la calidad del cuarto limpio es
minimizar la generación interna y suplir aire con
filtración HEPA para limitar la cuenta real de partículas
al límite especificado por un particular estándar ISO. Una
rata alta de cambios de aire no puede ser sustituida
usando filtros HEPA de eficiencia extremadamente alta.
Esto sería un error fundamental en el diseño de un cuarto
limpio
8.
estimar el tiempo de recuperación usando: t = 2.5/v por
recuperación de clase. La mayoría de los cuartos limpios
deben recuperarse desde la parada, en menos de 10 min si
son diseñados apropiadamente. Los cambios de aire
sugeridos para varias clases de cuartos limpios son
basados solamente en la práctica común. Se requiere
investigación exhaustiva para alcanzar los parámetros
óptimos de diseño.
9. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
[1] Cuarto Limpio. [en línea]. s.I., 16 de abril de 2007 [Citado en 200704-20] Disponible en: http://es.wikipedia.org/wiki/Cuarto_limpio
[2] BOTERO Camilo. I.M. M.Sc Ingeniería Térmica. Climatización en
cuartos limpios. Laboratorios Farmacéuticos. Memorias seminario de
cuartos limpios. Cali junio de 2005.
[3] THE ENGINEERING TOOLBOX. Clean Rooms – ISO Standard
14644 [en línea], s.I., Noviembre de 2005. [Citado en 2007-03- 10]
Disponible
en:
http://www.engineeringtoolbox.com/clean-roomsd_932.html
[4] Clean Room Technology. [en línea]. s.I., s.f. [citado en 2007-04-12]
Disponible en: http://www.festo.com/INetDomino/files_01/Cleanroom_
Technology_Handbook.pdf
[5] Hospital Isolation Suites [en linea ]. s.I., s.f. [citado en 2007-04-12]
Disponibleen: http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital
[6] History of Contamination. [en línea]. s.I., s.f. [citado en 2007-0321]. Disponible en: http://www.s2c2.co.uk/monitor/tcm39/history.html
[7] MARINERANELA Abraham. Engineering Bath Group: Cleanroom
Guidelines [en línea]. Texas, México. s.f. [citado en 2007-04-11]
Disponible en: http://www.bathgroup.com/files/news8.pdf
[8] ABBY BERG Hammond. CleanRooms: Six important things to
know about preventing hospital infections [en línea]. Kansas City,
USA. Octubre 18 de 2006. [Citado en 2007-04-2] Disponible en:
http://cr.pennnet.com/display_article/289198/15/ARTCL/none/none/Six
-important-things-to-know-about-preventing-hospital-infections/
[9] MENDEZ Medardo, En hospitales: Una buena ventilación puede
determinar la supervivencia. En: Acaire. No.35 (Jun. 2005); Bogota.
P.10-11.ISSN 0124-7158.
[10] Cleanroom Applications. [en línea].sI., s.f. [citado en 2007-04-12]
http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital
[11] Laboratory Animal Facilities. [en línea]. s.I, s.f. [citado en 200704-12]. http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital
[12] Biological Containment Laboratories. [en línea]. s.I, s.f. [citado en
2007-04-16].
http://www.phoenixcontrols.com/solutions.html#Hospital
CONCLUSIONES
Existen tres fuentes de contaminación principales de
partículas: aire de suministro, aire de infiltración y
generación interna. De esta última son los operarios y por
tanto el vestuario apropiado y los procedimientos de
operación son críticos. Puede enfatizarse que filtros
HEPA de mayor eficiencia no sirven para reducir la rata
de cambio de aire de diseño, ni el numero de partículas.
A menudo la condición contraria si es posible. Mantener
la presurización apropiada es importante para mantener la
limpieza en el cuarto limpio y como regla práctica
[13] INTERPLANT S.A. Filtración Ambiental. [en línea] s.I., s.f.
[citado en 2007-05-14. http://www.interplant.com.pe/FA.htm
[14] OROZCO HINCAPIE, Carlos Alberto y Juan Carlos Castaño
Optimización Financiera de Sistemas de Aire Acondicionado para
cuartos limpios. Scientia et Technica, año XIV, No.39. Pereira,
Colombia: UTP, 2008
[15] W. WHYTE. Cleanroom Technology. Fundamentals of Desing,
Testing and Operation. England: Jhon Wiley & sons, ltda, Chapter 3,
2001, p 21-30.
APPLICATION NOTE
Cleanroom Standards and
Classifications
Cleanroom technology has developed into a
specialist field with its own technical
journals, its own conferences and
exhibitions, and its own language of technical
terms and classifications. This application
note covers relevant standards and attempts
to clarify the myriad classification systems.
Cleanroom Standards
The main cleanroom standards of interest in New Zealand are as follows:
AS 1386:1989
This standard in seven parts has been widely used in New Zealand as a reference for
design, operation and validation of cleanrooms.
FED-STD-209E:1992
Until recently, this standard was used throughout the US and by auditors from the US. It
was cancelled in November 2001 in favour of ISO 14644, but its classification system will
undoubtedly be used for years to come.
ISO 14644 Cleanrooms and associated controlled environments (8 parts)
ISO 14698 Biocontamination control (3 parts)
These 11 documents will make up a set of global cleanroom standards. They are still
being developed, with some already released and most of the others available in draft
form.
Ref
ISO 14644-1
ISO 14644-2
ISO 14644-3
ISO 14644-4
ISO 14644-5
ISO 14644-6
ISO 14644-7
ISO 14644-8
ISO 14698-1
ISO 14698-2
ISO 14698-3
Title
Classification of Air Cleanliness
Specifications for testing and monitoring to prove
continued compliance with ISO 14644-1
Metrology and test methods
Design, construction and start-up
Operations
Vocabulary
Separative devices (clean air hoods, glove boxes,
isolators, mini-environments)
Classification of airborne molecular contamination
General principles
Evaluation and interpretation of biocontamination
data
Measurement of the efficiency of cleaning
processes
More resources at www.GSFCC.org
Status
Released May 1999
Released Apr 2000
Draft under
discussion
Released Apr 2001
Draft Available
Draft Available
Draft Available
Draft Available
Draft Available
Cleanroom Classifications
Cleanrooms are classified according to the concentration of airborne particles. The
following table shows the ISO 14644-1 classification for the main particle sizes of
interest together with comparable AS1386 and FED-STD-209E classifications.
ISO
Class
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Max concentration (particles/m3 of air) for
particles equal to or greater than size shown
0.1mm
0.3mm
0.5mm
5mm
10
100
1000
10000
100000
1000000
10
102
1020
10200
102000
4
35
352
3520
35200
352000
3520000
35200000
29
293
2930
29300
293000
FED-STD-209E
Class
AS1386
Class
1
10
100
1000
10000
100000
0.035
0.35
3.5
35
350
3500
ISO classes 1-4 are mainly applicable to the semi-conductor industry and we are not
aware of any such cleanrooms in New Zealand. Classes 5, 7 and 8 are most common.
The airborne particle concentration in a cleanroom is highly dependent on the
occupancy of the room because occupants are major particle sources. So the
classification of the cleanroom must be defined at one or more of the room’s occupancy
states, viz. “as-built”, “at rest”, or “operational”. For example, a cleanroom may be class
7 (= class 10000 = class 350) in the “operational” state and class 5 (= class 100 = class
3.5) in the “at rest” state.
Good Manufacturing Practice (GMP)
There are two methods by which cleanrooms and semi-clean rooms have been specified
in New Zealand.
For the Food Industry, MAF have traditionally specified the air filters required. For
example air filtration of EU5 or better for processing areas is specified in the Meat
Industry Agreed Standard 2 – Design and Construction (1). This may be appropriate for
low-level clean spaces, but is not ideal. The filtration efficiency is only one factor
determining the cleanliness of the space – the airflow, the room construction, the room
pressurisation and the operations in the room are also important factors. Furthermore,
unless the air filters are well manufactured and properly installed, a significant proportion
of air can bypass the installed filters.
The other method is to specify the air quality using a cleanroom classification system as
described above. The Australian Therapeutic Goods Association use the AS1386
classification. For example, in the code of GMP for medicinal products (2), the general
requirement is “Class 7000” which is extrapolated from AS1386. This requirement is
commonly used in New Zealand for food processing areas. Also commonly used in
New Zealand is the UK (European) “Orange Guide” (3) which defines 4 grades of
cleanrooms for manufacture of sterile medicinal products according to air quality in both
the “at rest” and “in operation” states.
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Orange
Guide
Grade
A
B
C
D
At rest
In operation
3
Max permitted particles /m equal to or larger than
0.5mm
5mm
0.5mm
5mm
3 500
3 500
350 000
3 500 000
0
0
2 000
20 000
3 500
0
350 000
2 000
3 500 000
20 000
Not defined
Max permitted
viable micro­
organisms /m3
<1
10
100
200
Beware of using grades for cleanrooms! Although the definitions above are commonly
used, other codes for GMP such as TGA (4) and MAF – ACVM (5) define grades A to D
slightly differently.
References
(1) Industry Agreed Standard 2 – Design and Construction, Animal Products Group,
New Zealand Food Safety Authority. Section 5.3
(2) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods –
Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 11.
(3) Rules and Guidance for Pharmaceutical Manufacturers and Distributors, (known as
“The Orange Guide”) Medicines Control Agency, The Stationery Office, London,
1997. Annex 1.
(4) Australian Code of Good Manufacturing Practice For Therapeutic Goods –
Medicinal Products, Therapeutic Goods Association, 1990. Page 56.
(5) ACVM (Agricultural Compounds & Veterinary Medicines) – Guideline for Good
Manufacturing Practice, Ministry of Agriculture and Forestry, Wellington, NZ, 1999,
Annex 1.
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Cleanroom Standards
Table 1: FED-STD 209E
FED-STD 209 Cleanroom Classification
CLASS NAME
0.1μM
VOLUME
UNITS
S.I.
ENGLISH
M1
M1.5
1
M2
M2.5
10
M3
M3.5
0.3μM
0.5μM
5.0μM
VOLUME UNIT
VOLUME UNIT
VOLUME UNIT
VOLUME UNIT
(M3)
(FT3)
(M3)
(FT3)
(M3)
(FT3)
(M3)
(FT3)
350
9.91
75.7
2.14
30.9
0.875
10
0.283
35
265
7.5
16
3
35.3
1
99.1
757
21.4
309
8.75
100
2.83
12,400
350
2,650
75
1,060
30
353
10
35,000
991
7,570
214
3,090
87.5
1,000
28.3
26,500
750
10,600
300
3,530
100
75,000
2,140
30,900
875
10,000
283
35,300
1,000
247
7
100,000
2,830
618
17.5
353,000
10,000
2,470
70
1,000,000
28,300
6,180
175
3,530,000
100,000
24,700
700
10,000,000
283,300
61,800
17,500
1000
M5
10,000
M6
M6.5
(FT3)
3500
M4
M5.5
(M3)
1240
100
M4.5
0.2μM
100,000
M7
Table 2: ISO 14644-1
ISO 14644-1 Cleanroom Classification
ISO Classification Number
0.1μM
0.2μM
0.3μM
0.5μM
1.0μM
5.0μM
VOLUME
VOLUME UNIT
VOLUME UNIT
VOLUME UNIT
VOLUME
UNIT
VOLUME
UNIT
(M3)
(M3)
(M3)
(M3)
(M3)
(M3)
ISO 1
10
2
ISO 2
100
24
10
4
ISO 3
1,000
237
102
35
8
ISO 4
10,000
2,370
1,020
352
83
ISO 5
100,000
23,700
10,200
3,520
832
29
ISO 6
1,000,000
237,000
102,000
35,200
8,320
293
ISO 7
352,000
83,200
2,930
ISO 8
3,520,000
832,000
29,300
ISO 9
35,200,000
8,320,000
283,000
UNITS
Table 3: FED-STD 209E
Recommended limits for microbial contamination (a)
GRADE
air sample
cfu/m3
settle plates
(diam. 90 mm),
cfu/4 hours(b)
contact plates
(diam.55 mm),
cfu/plate
glove print. 5
fingers.cfu/glove
A
1
1
1
1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
-
D
200
100
50
-
The ISO contamination control standards
Hans H. Schicht, Dr. sc. techn.
Dr. Hans Schicht Ltd.
Contamination Control Consulting
Langwisstrasse 5
CH-8126 Zumikon
E-mail dr.hans.schicht@bluewin.ch
Adapted by W. Whyte from a publication in European Journal of Parenteral Sciences
2003, Volume 8(2) pages 37-42, with their kind agreement
The elaboration of international standards for cleanroom technology is a joint effort of ISO,
the International Organization for Standardization and CEN, the European Committee for
Standardization. This paper gives a brief review of the objectives and guidance principles for
work of ISO/TC 209, the Technical Committee responsible for the development of these standards, and then their present status of development will be assessed.
International cleanroom standards – why?
Until a decade ago, standardization and guidance work in cleanroom technology was handled almost exclusively by national bodies. This led ultimately to a grand total of more than 350 national
standards and guidelines1, 2. For enterprises serving the world market via production facilities spanning the entire globe, this was a most inconvenient situation: for each site, a different set of rules
had to be observed. This situation was no less unsatisfactory for the designers and builders of clean
facilities: undesirable and counter-productive technical barriers to trade were to be overcome.
An international family of contamination control standards is now emerging, and ready to serve
globally minded industries. The benefits they offer are indeed welcome: internationally agreed definitions, quality determinations such as air cleanliness classification, basic criteria for design, construction, start-up and operation of cleanrooms, for measurement procedures and many other topics.
As an important side effect, they will also help to eliminate technical barriers to trade.
International standardisation – objectives and procedures
In the field of cleanroom technology, international harmonisation of standards is driven by two entities:
-
on a European level by CEN, the European Committee for Standardization;
-
on a totally global level by ISO, the International Organization for Standardization.
ISO, established in 1947, is a worldwide confederation of national standards bodies - one per nation
- and it comprises at present 146 members3, both technically developed nations and nations in development. Of these, 94 are full members enjoying voting rights, the remaining member bodies being correspondent and subscriber members. The scope of activities covers all kinds of technical
standardization except electrical engineering and electronics. Its objective is to promote standardization on a world wide basis: it aims at facilitating international exchange of goods and services,
and at developing co-operation in the spheres of intellectual, scientific, technological and economic
activity. ISO is independent from the various political and economical blocks in existence throughout the world.
CEN, on the other hand, has been established in 1975 as a common organ of the European
Community (now European Union EU) and the European Free Trade Association EFTA. Its
objective is the elimination of technical barriers to trade between the CEN member nations through
harmonisation of the European technical standards. Its scope of work is identical with that of ISO.
Presently, it embraces the 18 standardization bodies of the EU and EFTA nations plus those of the
Czech Republic, Hungary, Malta and Slovakia. The other nations now applying for EU membership
are expected, and indeed required, to join before long.
ISO and CEN have harmonised their standardization activities to the widest possible extent
through the Vienna Agreement on Technical Co-operation between ISO and CEN. It entered
into force in 1991 and establishes procedures for the mutual recognition of standards developed
within one or the other of the two organisations.
What is the impact of this agreement on mutual recognition of standards? If ISO and CEN agree
on the development of standards for a given technical field, the ISO and CEN approval procedures
will be triggered in parallel. If through this procedure a standard is approved on ISO level, it will be
published in the ISO collection of standards as International Standard. Each nation is then free to
decide whether it wishes also to include it in its own national collection of standards. If the standard
has also been approved during the parallel CEN voting, then all CEN nations are bindingly
obliged to include this standard into their national standards collections as European Standards.
Furthermore, all national standards conflicting with the European Standard thus adopted must be
withdrawn, and no new national standards on the same subject may be elaborated henceforth.
International cleanroom standards: the first steps
The first step towards international harmonisation of standards in the field of contamination control
technology took place in 1990: the establishment of the European Technical Committee CEN/TC
243: Cleanroom Technology. Its dynamic style and the speedy progress of work was recognised
throughout the contamination control world, and soon paved the way for a proposal by the United
States of America to upgrade these efforts to a truly international level. Thus, the International
Technical Committee ISO/TC 209: Cleanrooms and associated controlled environments was
launched in 1993 - a mere three years after CEN/TC 243 had been created. Without much delay, a
common approach to cleanroom technology standardization was agreed between ISO and CEN. As
a consequence, the CEN activities were fully integrated into the ISO effort, so that the parallel approval procedures as established by the Vienna Agreement apply. This gives tremendous weight to
the standards thus approved, as the inclusion into 20 national collections of standards is guaranteed
right from the beginning. No better point of departure for broad international recognition can be
imagined.
Scope and guidance principles for work
The ISO cleanroom standards are intended to cover all relevant aspects of contamination and biocontamination control technology. For their development, the following general guidance principles have been agreed:
-
The series of standards to be developed shall address only subjects of general applicability to all
cleanroom usage areas.
-
Application-specific standardisation remains outside the brief of ISO/TC 209.
-
The standards to be prepared should be target oriented and establish objectives to be met.
-
As much freedom as possible should be granted regarding the path leading to the goal.
-
The standards should promote and encourage progress, rather than impeding it.
-
The standards should contribute to the elimination of technical barriers to trade, and promote
understanding between nations.
-
The standards should neither favour nor prejudice individual nations.
Target orientation ensures maximum freedom regarding the path how the target is reached, providing an automatic incentive for technical progress.
Table 1: The working groups of ISO/TC 209 and their allotment of convenorship
Secretariat:
IEST/USA (on behalf of ANSI)
Chairman:
Richard A. Matthews
Working
Group
Short title
Convenorship
WG 1
WG 2
WG 3
WG 4
WG 5
WG 6
WG 7
WG 8
WG 9*
Air cleanliness classification
Biocontamination control
Metrology and test methods
Design, construction and start-up
Operations
Terms and definitions
Clean air hoods, glove boxes, isolators, minienvironments
Molecular contamination
Surface cleanliness
BSI / United Kingdom
BSI / United Kingdom
JISC / Japan
DIN / Germany
ANSI / USA
SNV / Switzerland
ANSI / USA
BSI / United Kingdom
SNV / Switzerland
*
in formation
The individual standards are elaborated by internationally composed Working Groups (Table 1; the
national standardization bodies entrusted with convenorship are identified in brackets). Each nation,
as a rule, is represented by a single, highly competent professional. In their personal composition,
the Working Groups should combine the expertise of designers, constructors and users. Membership should comprise not only the highly developed, but also the emerging nations: their role in
cleanroom technology is constantly increasing. A broad base in competence and experience –
gained under most differing circumstances – forms the background for the technical deliberations
and ensures a high quality level of the determinations arrived at. This quality level is further enhanced by the requirement of consensus decisions on Working Group level. This serves to eliminate
vague and prejudiced determinations from the drafts and this is a most important factor for ensuring
future acceptance of the standard by the world’s community of professionals. Also furthering acceptance is, of course, the democratically transparent approval procedure established for the ISO and
CEN standardization effort.
The present status of international cleanroom standardisation
Table 2 summarises the present state of development of the international cleanroom standards.
Table 2: ISO/TC 209: Cleanrooms and associated controlled environments: Standards in development
Document-No.
Short Title
Status 04.03
ISO 14644-1
ISO 14644-2
Air cleanliness classification
Specification for testing cleanrooms to prove
continued compliance with ISO 14644-1
Metrology and test methods
Design, construction and start-up
Operations
Terms and definitions
Std. 05.99
Std. 09.00
ISO 14644-3
ISO 14644-4
ISO 14644-5
ISO 14644-6
DIS 09.02
Std. 04.01
DIS 07.01
CD 06.01
ISO 14644-7
ISO 14644-8
ISO 14698-1
ISO 14698-2
ISO 14698-3
Clean air hoods, glove boxes, isolators, minienvironments
Classification of molecular contamination
Biocontamination control: General principles
and measurement of biocontamination of air, surfaces,
liquids and textiles
Biocontamination control: Evaluation and interpretation
of biocontamination data
Biocontamination control: Measuring the efficiency of
cleaning and disinfection processes for inert surfaces
DIS 02.01
CD 12.02
FDIS 04.03
FDIS 04.03
DIS 02.99
The standardization effort is split into two families of standards:
-
the ISO 14644 series covering general contamination control topics;
-
the ISO 14698 series on biocontamination control issues.
The column 'Status 04.03' in Table 2 identifies the actual state of approval of each work item on the
12th February 2003, the approval procedure being subdivided into three stages:
-
an informal circulation as Committee Draft CD, with the objective of inviting technical comments from the nations actively involved in the ISO/TC 209 work;
-
a first formal circulation as Draft International Standard DIS for the parallel ISO and CEN
enquiry, inviting technical and editorial comments and requesting a generic statement on the
merits of the draft by means of a preliminary vote;
-
and finally the second formal circulation as Final Draft International Standard FDIS, for the
parallel ISO and CEN voting leading – if successful – to approval and subsequent publication
in the ISO and CEN collections of standards.
As is evident, three documents have already achieved the status of formally approved International and European Standards, and others are to follow soon.
In addition to the work items listed in Table 2, work is soon to commence on an international
standard devoted to the important issue of surface cleanliness, and an ad-hoc task force has recently
been established by ISO/TC 209 for assessing whether the subject of cleanroom garments also merits the elaboration of an international standard.
The impact of the ISO standards on contamination control practice
What is the impact of the new ISO family of cleanroom technology standards upon industry? From
DIS status onwards, these standards:
-
are publicly and freely available and can be purchased through the national standardisation bodies and their outlets;
-
can be used as reference documents and as base documents for projects and for customer/supplier agreements;
-
are considered to represent the state-of-the-art in any legal dispute.
Therefore, from DIS status onwards, these international standards merit priority over national standards and over guidelines and recommended practices elaborated by professional societies. With 9
international cleanroom standards now in the DIS stage and beyond, a comprehensive collection of
guidance documents is already available to serve industry.
Air cleanliness classification according to ISO 14644-1
It had been common practice throughout industry to classify cleanrooms according to U.S. Federal
Standard 209 E4. This standard has, however, been officially withdrawn, on 29 November 2001,
by the General Services Administration of the U.S. Government. Its nominated replacements are
ISO 14644-15 for air cleanliness classification and ISO 14644-27 for proving continued compliance
of a cleanroom with ISO 14644-1. This event definitely marks the breakthrough of the ISO air
cleanliness classification scheme.
The air cleanliness classification scheme according to ISO 14644-1 is distinguished by a
mathematically coherent approach and based upon a formula:
Cn = 10N (0,1/D)2,08
where
Cn
=
maximum number concentration of particles per m3 with diameter ≥ the
considered particle diameter, rounded to a maximum of 3 digits;
N
=
ISO classification number;
D
=
considered particle diameter;
0,1
=
the reference diameter, a constant with the dimension µm.
Table 3 shows the ISO class limits in tabular form.
Table 3: Air cleanliness class limits according to ISO 14644-1 in tabular form
ISO
Maximum concentration limits
classifica(particles/m3 of air)
tion number for particles of the considered sizes shown below
N
≥ 0,1 µm
≥ 0,2 µm
≥ 0,3 µm
≥ 0,5 µm
≥ 1 µm
≥ 5 µm
ISO Class 1
ISO Class 2
ISO Class 3
ISO Class 4
ISO Class 5
ISO Class 6
ISO Class 7
ISO Class 8
ISO Class 9
10
100
1 000
10 000
100 000
1 000 000
2
24
237
2 370
23 700
237 000
10
102
1 020
10 200
102 000
4
35
352
3 520
35 200
352 000
3 520 000
35 200 000
8
83
832
8 320
83 200
832 000
8 320 000
29
293
2 930
29 300
293 000
With the selection of 0,1 µm as the reference particle diameter for air cleanliness classification
purposes a very straightforward denomination scheme results - thus overcoming elegantly the principal drawback of the metric air cleanliness classes according to the now defunct U.S. Federal Standard 209E. Simple, single-digit class denominations now correspond with the traditional classes of
said standard: ISO 5, for example, replaces class 100 (U.S. metric class M 3.5), and ISO 8 substitutes class 100 000 (U.S. metric class M 6.5).
The range of particle diameters for air cleanliness classification extends from 0,1 to 5 µm.
Thus, it is focussed upon the detection capabilities of the discrete-particle counter which has been
identified as the reference test method for demonstrating compliance with ISO 14644-1. These
tests shall be conducted with calibrated instruments.
The exponent 2,08 of the correlation between particle concentration and particle diameter ensures the best possible coincidence with the particle concentrations according to U.S. Federal Standard 209E at that standard's reference particle diameter of 0,5 µm. Thus, a harmonious connection
to previous generations of standards is assured, and reclassification of existing cleanrooms according to the ISO determinations is very straightforward.
Class limits must be met with the rigours of the 95 % upper confidence limit.
The remaining parts of the ISO 14644 series - an overview
The following compilation is intended as a highly concentrated insight into the contents of the remaining standards of the ISO 14644 series on general cleanroom technology.
ISO 14644-26 establishes the minimum requirements for reclassification and requalification work
as well as the minimum time intervals between subsequent reclassifications. Periodical reclassifications are recommended in intervals of 6 months for areas classified ISO Class 5 or better, and 12
months for all other classified areas. The interval between reclassifications can be extended in case
of continuous performance monitoring of the installation.
ISO/DIS 14644-37 provides most welcome guidance for the acceptance and qualification tests of
physical parameters as well as for the corresponding measuring activities related to process monitoring. It covers a total of 14 measurement tasks (Table 4) such as particle counting, air velocity
measurements, filter integrity tests, flow visualisation and the measurement of recovery times. In
addition, the minimum performance requirement for the test instruments are specified systematically.
Table 4: Measuring parameters covered by ISO/DIS 14644-3
Annex no. Measuring parameter
B. 1
B. 2
B. 3
B. 4
B. 5
B. 6
B. 7
B. 8
B. 9
B. 10
B. 11
B. 12
B. 13
B. 14
Airborne particle count for classification and test measurement of cleanrooms and
separative devices
Airborne particle count for ultrafine particles
Airborne particle count for macroparticles
Airflow test
Air pressure difference test
Installed filter system leakage test
Airflow visualisation
Airflow direction test
Temperature test
Humidity test
Electrostatic and ion generator test
Particle deposition test
Recovery test
Containment leak test
ISO 14644-48 offers, for example, very comprehensive guidance for approval and qualification of
cleanrooms. Another highlight of ISO 14644-4 is a systematic compilation of all the determinations
having to be agreed between customer and supplier during design and development of a cleanroom
system. It is condensed into a comprehensive checklist covering 12 subject areas with a grand total
of 151 items! If the design activities are cross-checked with its help, it is almost impossible that
something of importance has been overseen!
ISO/DIS 14644-59 addresses the operational aspects of cleanrooms with a focus on the principal
hazards: cleanroom clothing, personnel, stationary equipment, materials as well as portable and
mobile equipment, and cleanroom cleaning. A specific Annex is devoted to each of these risk areas;
education and training is identified as a key factor in controlling the hazards capable of prejudicing
cleanroom operation.
ISO/CD 14644-610 is devoted to terms and definitions. In this document, all terms and definition
used in the other standards prepared under the auspices of ISO/TC 209 will be compiled. For this
reason, this standard can only be finalised when work on all these other standards has been terminated. This fact causes no problems for the readability of these other standards: presently, each of
them contains a compilation of the definitions relevant for it.
ISO/DIS 14644-711 addresses the generic and application-neutral requirements on clean air hoods,
gloveboxes, isolators and mini-environments. Guidance is limited to issues not covered in ISO/DIS
14644-3 and ISO 14644-4, for example isolator-specific measurement tasks such as integrity testing
of containments and glove-sleeve systems. This draft is presently being readied for the formal FDIS
vote.
ISO/CD 14644-812 addresses molecular contamination, i.e. the contamination risks caused by airborne molecules - an area of utmost relevance in microelectronics and aerospace, but so far of less
impact for the pharmaceutical industry. This standard will focus on classification as well as on
measurement and analysis issues. Four classes of compounds are distinguished: acids, bases, organics and inorganics; and five contaminant categories: biotoxics, condensables, corrosives, dopants
and oxidants.
The biocontamination control standards reviewed
Under this heading, a brief summary of the contents of the ISO 14698 series of biocontamination
control standards is compiled.
ISO/DIS 14698-1.213 is devoted to the general principles of the measurement of biocontamination.
It provides guidance on the measurement of airborne biocontamination as well as of the biocontamination of surfaces, textiles and liquids. It also covers the validation of air sampling and of laundering processes. In addition, the subject of personnel training is briefly addressed. As initial acceptance of this draft was lukewarm, it had to be submitted twice to the DIS enquiry procedure. It has
since passed the second enquiry successfully and has recently been circulated for the formal FDIS
vote.
ISO/DIS 14698-214 on evaluation and interpretation of biocontamination data has also recently
been submitted to the formal FDIS vote.
ISO/DIS 14698-315 on the measurement of the efficiency of processes of cleaning and/or disinfection of inert surfaces bearing biocontaminated wet soiling or biofilms limits itself to the description
of a single assessment procedure. This highly specialised document was deemed by ISO/TC 209 to
be of limited interest only to the contamination control community as a whole. It will therefore not
proceed into FDIS voting. Instead, it will be published, as soon as ISO 14698-1 and -2 have been
formally approved, as an ISO Technical Report.
References
1. Möller ÅL. International standards for the design of cleanrooms. In: Cleanroom Design ( ed.
Whyte W), 2nd edition. Chichester, John Wiley & Sons, 1999; 21-50.
2. IEST-RD-CC009.2. Compendium of standards, practices, methods, and similar documents relating to contamination control. Mount Prospect, IL/USA, Institute of Environmental Sciences
and Technology IEST, 1993.
3. ISO Memento 2003. Geneva, International Organization for Standardization ISO, 2003.
4. U.S. Federal Standard 209E. Airborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean
zones. Washington DC/USA, 11 September 1992, withdrawn 29 November 2001.
5. EN ISO 14644-1. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification of
air cleanliness. Geneva, International Organization for Standardization ISO, and Brussels, European Committee for Standardization CEN, May 1999.
6. EN ISO 14644-2. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 2: Specifications
for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1. Ibid., September
2000.
7. ISO/DIS 14644-3. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 3: Metrology and
test methods. Ibid., September 2002.
8. EN ISO 14644-4. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 4: Design, construction and start-up. Ibid., April 2001.
9. ISO/DIS 14644-5. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 5: Operations.
Ibid., July 2001.
10. ISO/CD 14644-6. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 6: Terms and
definitions. Ibid., June 2001.
11. ISO/DIS 14644-7. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 7: Separative enclosures (clean air hoods, gloveboxes, isolators, mini-environments). Ibid., February 2001.
12. ISO/CD 14644-8. Cleanrooms and associated controlled environments – Part 8: Classification
of airborne molecular contamination. Ibid., December 2002.
13. ISO/FDIS 14698-1. Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination
control - Part 1: General principles and methods. Ibid., April 2003.
14. ISO/FDIS 14698-2. Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination
control - Part 2: Evaluation and interpretation of biocontamination data. Ibid., April 2003.
15. ISO/DIS 14698-3. Cleanrooms and associated controlled environments – Biocontamination
control - Part 3: Measurement of the efficiency of processes of cleaning and/or disinfection of
inert surfaces bearing biocontaminated wet soiling or biofilms. Ibid., February 1999.
NOTE: All EN ISO and ISO standards referred to above are available from
S2C2