La réaction inflammatoire Physiologie Définition de l’inflammation • La réaction inflammatoire est la réponse à une agression d’origine exogène: cause infectieuse, traumatique ou endogène: immunologique, syndrome d’ischémie-reperfusion • Composante de l’immunité innée, elle est généralement protectrice participant aux processus de défense naturelle et de réparation des tissus endommagés • Réaction locale, rapide et le plus souvent d’expression transitoire, strictement contrôlée par de multiples mécanismes régulateurs immunologiques et immuno-neuro-endocriniens 1 Définition de l’inflammation Reconnue par CELSUS, au 1er siècle, par quatre signes cliniques les signes cardinaux de la réaction inflammatoire Rubor et tumor cum calore et dolor Rougeur et oedème, avec chaleur et douleur 2 Définition de l’inflammation • Accumulation de cellules -leucocytes- et de médiateurs : médiateurs pro-inflammatoires facilitée par des modifications de la perméabilité vasculaire pour protéger l’intégrité de l’organisme, face à une agression • Elle peut être locale, au site de l’agression, ou générale (s’accompagnant de signes généraux tels que fièvre, fatigue…) • Elle évolue le plus souvent vers la guérison, • Elle constitue le signal de danger, qui favorisera, si nécessaire, la mise en place d’une immunité spécifique 3 Définition de l’inflammation • Inadaptée : réaction d’hypersensibilité ou mal contrôlée, inflammation chronique, elle peut devenir agressive, composante majeure des Réactions immuno-pathologiques dans de très nombreuses situations : Infections persistantes, cancers, allergie, maladies auto-immunes… 4 1. Circonstances • Agression de nature traumatique ou infectieuse • Réponse de l’organisme Immédiate Localisée Limitée dans le temps Suivie d’une phase de réparation-cicatrisation • Immunité innée vis-à-vis des microorganismes 5 1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs Différents types d’agression Les plaies, contusions Destructions mécaniques des tissus Arrêt circulatoire (ischémie) Substances figurées dards d’insectes, épines, fibres… Agressions par agents physiques 6 1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs Différents types d’agression Agressions par des agents physiques Lésions thermiques Brûlures, Congélation-décongélation Lésions électriques Irradiations U.V., X, g, micro-ondes 7 1. Circonstances 1.1.Signaux initiateurs Différents types d’agression Agressions chimiques: minérales, organiques, inhibiteurs métaboliques blocage de fonctions et/ou poisons mort cellulaire Agressions biologiques Microorganismes et leurs produits (toxines), Venins Caractéristiques communes : phénomènes de « surface » Agent provoquant des modifications de surface des cellules Agent constituant lui-même une surface anormale, activatrice 8 1. Circonstances 1.2.Type de réponse TISSUS Inflammation aiguë Réaction cellulaire Déclenchée par l’agression Composante de l’immunité innée réaction protectrice Lésions cellulaires -tissulaires cause de morbidité Formes réactives de l ’oxygène Médiateurs de l ’inflammation Cytokines Inflammation suraiguë Survenue brutale, forme sévère ex: le choc septique Enzymes Inflammation 9 1. Circonstances 1.2.Type de réponse TISSUS Formes réactives de l ’oxygène Inflammation chronique Inefficacité Persistance du stimulus Forme entretenue, délétère Th Médiateurs de l ’inflammation Cytokines immuno-pathologique B Enzymes Inflammation 10 2. La réaction inflammatoire 2.1. Initiation exemple : cause traumatique agression = signal Plaie avec brèche vasculaire Cellules endommagées produits dérivés Composants oxydés Microorganismes Tissu de revêtement Peau/muqueuses Capillaires 11 2. La réaction inflammatoire 2.2. Réponse vasculaire Activation des plaquettes adhésion, agrégation, dégranulation libération de médiateurs vaso-actifs Systèmes activés Activation des cellules endothéliales molécules d’adhérence, médiateurs Activation de la coagulation caillot de fibrine fibrinolyse fibrinopeptides production de plasmine activation du complément Activation du système « contact » surface activatrice de la kallikréine kininogène libération de bradikinine Libération de facteurs vaso-actifs vasodilatation, modifications de la perméabilité vasculaire et de composés chimiotactiques 12 2. La réaction inflammatoire 2.2. Réponse vasculaire Systèmes activés, interconnectés Coagulation du sang lésion des vaisseaux, production de thrombine, caillot , fibrine fibrinopeptides fuite plasmatique Immunoglobulines Complément Bradykinine facteur Hageman activé, clivage du kininogène peptide vasoactif / nerfs sensitifs C3a Cellules endothéliales surfaces d’ancrage, et chimiokines Complément différents activateurs (dont la plasmine) anaphylatoxines C5a oedème vasodilatation, perméabilité vasculaire 13 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire Recrutement des leucocytes Facteurs chimiotactiques Facteurs chimiotactiques C5a anaphylatoxines C3a, C5a C3a Chimiokines origine endothéliale FP IL-8 peptides bactériens, éventuellement N-formyl peptides: FP fMLP (méthion, leuc, phénylalan) FP chimiokines Afflux de leucocytes 14 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire Recrutement des leucocytes Transmigration en réponse aux facteurs chimiotactiques polynucléaires et monocytes en 24 à 48h adhérence à l’endothélium Molécules d’adhérence Familles des intégrines, sélectines… accumulation au sein du foyer inflammatoire 15 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire Rôle essentiel de la cellule endothéliale interface sang / tissus molécules d’adhérence Sélectines L (roulement) CD62L/ oligosaccharides CD34 (glyCAM-1) ELAM (sélectine E) CD31-PCAM-1/CD31 Intégrines (arrêt) Famille b2 (CD18) LFA-1(CD11a) / ICAMs Famille b1 (CD29) VLA-4 (CD49d) / VCAM-1 facteurs chimiotactiques recrutement et activation 16 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire Accumulation tissulaire des leucocytes en réponse à des facteurs chimiotactiques chimiokines: IL-8 et MCP-1/CCL2 et à des facteurs libérés par les leucocytes eux-mêmes activés / engagement de récepteurs médiateurs de l’inflammation (PGs et LTs) sous le contrôle des cytokines pro-inflammatoires TNF, IL-1, IL-18... produites par les leucocytes activés, et les cellules endothéliales 17 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire Propriétés des leucocytes Réponse aux stimuli environnementaux Survie (MM) ou nécrose (PN) Phagocytose des débris, des microorganismes Phagocytose 18 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire Propriétés des leucocytes Systèmes enzymatiques activés dépendant de l’oxygène NADPH-oxydase NO synthase libération des FRO toxiques enzymes lysosomiales , protéines cationiques …etc Activité bactéricide 19 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire Activation des leucocytes Activité microbicide agents toxiques action intracellulaire mais libération dans l’environnement Prévention des dommages tissulaires formation d’un réseau fibres extracellulaires = piège composé d’ADN, histones, enzymes (élastase) rapide: 10mn après activation Phénomène actif, ou stade précoce de la mort cellulaire ? Confinement des microorganismes 20 2. La réaction inflammatoire 2.3. Réponse cellulaire Activation des leucocytes Médiateurs stockés C3a Médiateurs de l’inflammation exocytose Médiateurs néoformés dérivés de l’acide arachidonique Eicosanoïdes : PGs et LTs PAF-acether Médiateurs synthétisés Chimiokines Cytokines pro-inflammatoires phase d’amplification C3b C3a C5a 21 2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de médiateurs Médiateurs précoces TNF histamine C3a médiateurs stockés TNF, histamine exocytose médiateurs néoformés médiateurs lipidiques C3b dérivés de l’acide arachidonique clivage par la PLA2 Variables selon la cellule leucotriènes C5a prostaglandines 22 23 2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de médiateurs Médiateurs précoces médiateurs stockés histamine / amine vaso-active Augmentation, localement, du flux sanguin de la perméabilité vasculaire Accumulation de liquide, de protéines et afflux de cellules sanguines Mastocytes: localisation tissulaire à proximité des nerfs, vaisseaux 24 Activation cellulaire selon la cellule selon le signal Activation cellulaire PLC PLA2 exocytose des granules translocation Acide Arachidonique médiateurs libérés méditeurs néoformés histamine mastocytes-basophiles COX-2/1 tout type cellulaire 5-LO leucocytes macrophages-mastocytes prostaglandines PGD2-E2 leucotriènes LTB4-C4 molécules toxiques éosinophile cytokines:TNF mastocytes enzymes cellules phagocytaires 25 2. La réaction inflammatoire 2.4. Libération de médiateurs Médiateurs précoces TNF histamine C3a médiateurs néoformés médiateurs lipidiques dérivés de l’acide arachidonique clivage par la PLA2 C3b leucotriènes C5a prostaglandines 26 Activation cellulaire Activation cellulaire selon la cellule selon le signal PLC PLA2 exocytose des granules translocation Acide Arachidonique médiateurs libérés méditeurs néoformés histamine mastocytes-basophiles COX-2/1 tout type cellulaire 5-LO leucocytes macrophages-mastocytes prostaglandines PGD2-E2 leucotriènes LTB4-C4 molécules toxiques éosinophile cytokines:TNF mastocytes enzymes cellules phagocytaires 27 2. La réaction inflammatoire 2. 4. Libération de médiateurs Médiateurs lipidiques Les prostaglandines Les leucotriènes 28 2. La réaction inflammatoire 2. 4. Libération de médiateurs Les leucotriènes : propriétés Infiltration cellulaire LTB4 Chimiotactisme Oedème Perméabilité vasculaire QuickTime™ et un décompresseur Photo - JPEG sont requis pour visualiser cette image. LTC4-D4 Contraction des fibres musculaires Bronchoconstriction 29 2. La réaction inflammatoire 2. 4. Libération de médiateurs Les prostaglandines Libération à partir de l’AA COX-1 / constitutive COX-2/ induite par l’inflammation cellules productrices Thromboxane synthase TXA2 PGD2/ mastocytes PGI2 /endothélium PGF / utérus PGE2 / très nombreuses cellules Le Thromboxane A2 dérivé de l’AA, dans les plaquettes précurseur commun: PGH2 30 2. L’inflammation aiguë 2.4. Libération de médiateurs Les prostaglandines : propriétés Phospholipides de membrane AA TxA2, PGI2 / vaisseaux, plaquettes PGF2 / muscle lisse (utérin) PGD2 / lymphocytes (Th2) cellules épithéliales PGE2 / neurones, ovaire, ostéoclastes… 31 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines Médiateurs tardifs Cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires contrôle de la réaction 32 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines Récepteurs activés reconnaissance des microorganismes PRRs, Pattern Recognition Receptors dont les TLRs, Toll-like Receptors Protéines NOD reconnaissance de cellules endommagées et de leurs dérivés « inflammation stérile » 33 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines Récepteurs activés Récepteurs membranaires et cytoplasmiques Composants génériques des microorganismes PRR (Pattern Recognition R) dont les TLR (11) Toll-like Recepteur protéines NOD-1 et -2 FPR (formyl-peptide R) Structures dérivées de l’hôte: protéines et lipides oxydés, hsp, ß-défensines… Promoteurs de l’inflammation stérile 34 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines Récepteurs activés Superfamille des récepteurs TLR/IL-1R région cytoplasmique conservée 11 membres dans la famille Toll (mammifères) différents ligands microorganismes et endogènes Produits des gènes NOD (> 20 membres) (nucleotide-binding oligomerization domain) Protéines cytosoliques NOD-1 et NOD-2 ligands bactériens non reconnus par les TLR peptidoglycanes 35 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines Voies de signalisation MyD88-dépendante recrutement de kinases: IRAK activation de NF-kB activation des MAPKinases et MyD88-indépendante NOD 36 2. La réaction inflammatoire 2. 5. Synthèse de cytokines Cytokines synthétisées Cytokines pro-inflammatoires IL-1 IL-6 IL-1, IL-6, TNF + GM-CSF Action locale Recrutement cellulaire TNF 37 2. La réaction inflammatoire 2.6. Amplification migration des effecteurs sur le site de l’agression Flux sanguin L-sélectines CD62L QuickTime™ et u n dé com press eur GIF so nt re quis pou r visio nner cette i mage . Intégrines LFA-1 Adressines ICAM TNF VLA-4 VCAM Chimiokines IL-8 38 2. La réaction inflammatoire 2.6. Amplification Rôle critique du TNF action locale activation des cellules endothéliales expression des molécules d’adhérence arrêt des leucocytes et transmigration constitution et maintien de l’infiltrat leucocytaire 39 2. La réaction inflammatoire 2.6. Amplification Manifestations systémiques signes clinico-biologiques effets des cytokines /autres systèmes 40 2. La réaction inflammatoire 2.7. Expression Rôle des cytokines IL-1, TNF SNC Fièvre, somnolence, anorexie (amaigrissement) TNF, IL-6 myosine du muscle Cachexie GM-CSF Moelle hématopoïétique Hématopoïèse IL-6 Hépatocytes Protéines de l’inflammation Signes généraux de l’inflammation 41 2. La réaction inflammatoire 2.8. Marqueurs biologiques Signes biologiques utiles au diagnostic Protéines de l’inflammation, dont la CRP Profil protéique Vitesse de sédimentation Hémogramme 42 Protéines de l’inflammation protéines de la phase aiguë (PPA) cinétique de production Concentration plasmatique relative Variations par rapport à la normale Réponse rapide, grande amplitude, demi-vie courte (1j) 3100 Amplitude modérée, demi-vie plus longue (2-6 j) CRP, protéine-C réactive (N < 6mg/L) 3000 SAA, protéine sérique amyloïde A 300 x 100 -1000 antiprotéases (a1 antitrypsine, chym) haptoglobine, orosomucoïde x 200 - 400 fibrinogène 200 complément 100 0 albumine pré-albumine transferrine -100 0 7 14 21 jours 43 2. La réaction inflammatoire 2.8. Marqueurs biologiques Examens biologiques Protéinogramme profil protéique, sous la forme d’un graphique fractions (5) des protéines plasmatiques séparées par électrophorèse quantification par densitométrie complété par des dosages: protéines sériques 60 - 80 g/L (adulte) protéine(s) de l’inflammation CRP / protéine C-réactive (< 5mg/mL) précocité / amplitude Haptoglobine (a1-gl) et/ou orosomucoïde (a2-gl) demi-vie plus longue interprété en tenant compte de la volémie hématocrite : hémodilution ou -concentration (en l’absence d’anémie) 33 - 50 g/L Albumine 1, 5 - 4 g/L a1-globulines 6 - 10 g/L a2-globulines 6 - 13 g /L b-globulines 7, 5 - 16 g/L g globulines 44 2. La réaction inflammatoire 2.8. Marqueurs biologiques Examens biologiques hémogramme Hyperleucocytose Stimulation de l’hématopoïèse Hyperplaquettose 106 plaquettes / µL Anémie modérée entre 8 et 11g/L d’Hb normochrome, normocytaire microcytaire si l’inflammation persiste 45 2. La réaction inflammatoire 2.8. Marqueurs biologiques Examens biologiques Vitesse de sédimentation (VS) Variations Examen simple, mais global par rapport à la valeur normale ≤ 10mm / 1ère heure Accélération peu spécifique Vitesse de la « chute » des globules rouges en suspension dans le plasma vitesse variable selon la morphologie et le volume des GR avec la concentration en protéine du plasma accélérée par la formation d’empilements en « rouleaux» / viscosité Mesurée en mm/ heure hauteur de la couche de plasma surmontant la couche de GR après 1, 2 ou 24h • dans les syndromes inflammatoires corrélée aux valeurs du protéinogramme pathologique > 15 mm /H et 20 mm/ F • chez l’adulte de > 50 ans ( 20 et 25 mm) • et au cours de la grossesse Faussement normale hyperleucocytose > 50 000/µL polyglobulie hyperviscosité/ dysglobulinémie… anti-inflammatoires stéroïdiens 46 Marqueurs biologiques de l’inflammation • Marqueurs biochimiques Valeurs normales Protéines de l’inflammation dosage de la CRP < 6 mg/L Protéinogramme globulines a1- globulines a2- globulines albumine 20 - 35 g/L 1, 5 - 4 g/L 6 - 10 g/L 35 - 50 g/L • Vitesse de sédimentation (VS) • Numération-formule sanguine hyperleucocytose,hyperplaquettose anémie (normochrome, normocytaire) < 10 mm /1ère heure 4 -10 000 Leucocytes /mL 150 - 300 000 Plaquettes /µL 4,2 -5,7 H / 4,0 - 5,3 F/ M/µL 47 2. La réaction inflammatoire 2.9. Expression Les signes cardinaux de l’inflammation 48 3. Devenir de la réaction Phases tardives de la réaction 3.1. Réparation et cicatrisation Les effecteurs cellulaires Rôle des leucocytes (neutrophiles puis macrophages) Phagocytose des débris Mobilisation des fibroblastes (TNF) Stimulation de l’angiogénèse (chimiokines) Rôle des plaquettes Activation des fibroblastes ( PDGF), kératinocytes (EGF) Induction de néo-vaisseaux (ECGF) Rôle des fibroblastes Prolifération, sécrétion de protéines matricielles (collagène) Cicatrisation 49 3. Devenir de la réaction 3.1. Réparation et cicatrisation Rôles des PPA (protéines de la phase aiguë) Participation à la défense contre une infection • Epuration des substances toxiques (endotoxines)/ SAA • Opsonisation des microorganismes : CRP Neutralisation des systèmes activés • Inhibiteurs de protéases: a1-antitrypsine, -chymotrypsine Protection vasculaire • Inhibiteur du PAF : CRP Réparation tissulaire, hémostase • Fibrinogène 50 3. Devenir de la réaction 3.2. Réaction transitoire Si elle est efficace Elimination de l’agresseur, du stimulus Inefficacité Echec de l’immunité non spécifique Persistance du pathogène lien avec l’immunité spécifique Si elle est contrôlée Les systèmes de contrôle Réaction entretenue Persistance du stimulus Inflammation chronique domaine de l’immunopathologie 51 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle Réponse anti-inflammatoire: Analogues de récepteurs récepteurs solubles: sTNFR, sIL-1R pseudorécepteurs (decoy) dépourvus de domaines fonctionnels, récepteurs silencieux Famille du TNFR, IL-1R Récepteurs de chimiokines Analogues de cytokines antagonistes de récepteurs: Il-1Ra Cytokines inhibitrices prévention IL-10, TGFb Mantovani A. 2001,22,6: 328 52 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle Par les PGE2 Rôle immuno-modulateur Inhibition des réponses inflammatoires TNF, IL-1, IL-12 (DC, Ma) Stimulation de la synthèse de cytokines immunosuppressives IL-10 (Ma, Th) TGFb Trends in Immunology.2002,23,3:144 Cf effets indésirables des inhibiteurs de COX-2 retrait du VIOXX® 53 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle Contrôle neuro-endocrinien action de l’IL-1 et du TNF sur le SNC, voie « sensorielle » activation de l’axe: Hypothalamus synthèse de CRF (corticotrophin releasing factor) Hypophyse libération d’ACTH Surrénales sécrétion de glucocorticoïdes Propriétés anti-inflammatoires des glucocorticoïdes Relais de l’information du SI au cerveau : voie « humorale » par des substances diffusibles, et voie sensorielle via des récepteurs d’IL-1, de TNF sur les neurones. 54 4. Contrôle de l’inflammation 4.1. Rétro-contrôle « réflexe » anti-inflammatoire Avantages: régulation discrète, localisée, de courte durée Voie cholinergique anti-inflammatoire via l’acétylcholine, neurotransmetteur récepteurs nicotiniques libérée au sein des organes cœur, foie, rate, tube digestif… inhibition de la synthèse de TNF Récepteurs de l’Ach sur les macrophages dé-activation par Ach ( ≠ Monocytes) Acétylcholine inhibition de la libération des cytokines proinflammatoires (réponse aux endotoxines) TNF, IL-1, IL-18 (et de médiateurs tardifs /sepsis HMGB1 = high mobility group B1) TRACEY K.J. Nature, 2002, 420 :854 55 4. Contrôle de l’inflammation 4.2. Contrôle hormonal Rôle des oestrogènes Observations contradictoires Effets anti-inflammatoires bénéfiques / pathologie Th1 Fluctuations au cours du cycle, des traitements hormonaux, liées à la contraception… - Effet biphasique/dose Fortes doses favorisent les réponses TH2 et inhibent les réponses TH1 Influence sur l’évolution des MAI + Effets proTh2 délétères / pathologie Th2 56 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Récepteurs activés Nature de l’activateur Cytokines synthétisées TGF-b vs pro-inflammatoires 57 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Propriétés de la flore commensale 58 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Propriétés anti-inflammatoires de la flore commensale Même profil moléculaire que les pathogènes activation des TLRs/ NF-kB/ gènes de cytokines mais effets anti -inflammatoires Action ciblée sur NF-kB: exportation du noyau cytoplasme avec l’aide d’un récepteur nucléaire: PPAR-g nouveau complexe avec RelA de NF-kB Bacteroïdes tethaiotaomicron maintien de IkB sous forme active prévient la translocation de NF-kB Peroxysome proliferation activated receptor g inhibition de kinases / dégradation de IkB Samonelles non pathogènes ne pas nuire/ b. commensales équilibre à trouver: effets pro et anti-inflammatoires ni 2004,4:15 59 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique L’exception à la règle La flore commensale L’exception exemple de l’intestin l’infection microbienne/ réaction inflammatoire 10 12 « individus » par g de contenu ~ 1000 espèces représentées La règle colonisation par la flore commensale muqueuses (digestives), épithéliums peu après la naissance installation et survie dans un habitat stable, riche en sources d’énergie dégradation de produits non digérés compétition avec les nouveaux entrants plus de bactéries que de cellules eucaryotes N gènes bactériens 100 x > gènes eucaryotes composition mal connue difficile d’accès difficile à cultiver espace et ressource nutritionnelles 60 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Propriétés de la flore commensale stimuler le développement du système immunitaire hypoplasie lymphoïde chez les animaux « germ-free » • organes et tissus • hypogammaglobulinémie situation réversible après la colonisation maintenir l’intégrité des barrières naturelles stimule la prolifération des cellules épithéliales induire une immunité locale production d’IgA/ exclusion ( Ig non activatrices) en restant ignorée par le système immunitaire niveau systémique du moins 61 4. Contrôle de l’inflammation 4. 3. Prévention physiologique Utilisation thérapeutique de la flore commensale Domaines Prévention des maladies allergiques Réparation des altérations de la barrière intestinale Traitement des maladies inflammatoires de l’intestin Bactéries Bactéries lactiques: Lactococcus lactis ( industrie laitière) Bactéries transgéniques vectrices de médicaments, de cytokines (IL-10) , de peptides (TFF/ trefoil factors), de vaccins… 62 L ’intestin et ses hôtes « Faune » intestinale Abondante et multiforme Lactobacillus intestinalis Bifidobacterium longum Mal connue (nature des espèces) Facteur important pour la santé Rôle dans l’activité intestinale Prélèvement des nutriments Élimination des déchets Stimulation de l’immunité Contrôle le développement des pathogènes Tube digestif « Boîte noire » Écosystème microbien Quelles espèces? Quelles sont les bonnes bactéries = probiotiques? Comprendre les mécanismes de leur action Enjeu des « aliments santé » Marché industriel Projets européens de recherche en Santé et Nutrition Utilisation des bactéries commensales comme vecteurs de médicaments 63 4. Contrôle de l’inflammation 4. 4. Contrôle pharmacologique Contrôle de la migration Flux sanguin Anti-intégrine ß1, VLA-4 Natazilumab, Antegren ® L-sélectines Neutralisation de cytokines anticorps anti-TNF CD62L LFA-1 Adressines TNF Etanercept, Enbrel ® VLA-4 VCAM ICAM Infliximab, Remicade®, Adalimumab - Humira® récepteurs solubles, « pièges », sTNF-R, Intégrines chimiokines antagonistes de récepteurs Anakinra, Kineret®, Il-1RA , analogues de chimiokines, anti-récepteurs ? 64 4. Contrôle de l’inflammation 4. 4. Contrôle pharmacologique Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Inhibiteurs des 5-cyclo-oxygénases (COX-1, COX-2) Aspirine, Ibuprofen, Etodolac... Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 Rofécoxib -VioXX® ( sept 2004/ inf. myocarde et AVC, traitt prolongé) retrait du marché Celécoxib - Celbrex® ... 65 4. Contrôle de l’inflammation 4. 4. Contrôle pharmacologique Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 66 4. Contrôle de l’inflammation 4. 4. Contrôle pharmacologique Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Inhibiteurs des 5-cyclo-oxygénases (COX-1, COX-2) Inhibiteurs sélectifs de la COX-2 Anti-leucotriènes Antagonistes du récepteur : Montelukast/ Singulair® Inhibiteurs de la 5-lipo-oxygénase : Zileuton Corticostéroïdes Inhibiteurs de la COX-2, des phospholipases A2, et de diverses autres enzymes ( collagénase, NO synthase…) Inhibiteurs de la transcription de nombreux gènes : synthèse (entre autres) des cytokines pro-inflammatoires. 67 4. Contrôle de l’inflammation 4.4. Contrôle pharmacologique Corticostéroïdes Mode(s) d’action transcriptionnel voie NF-kB Cytokines, COX… synthèse de protéines anti-inflam. non génomique voie de l’annexine-1(lipocortine) inhibition de la PLA2 AA PGs et LT activation de kinases (PI3K), de phosphatases (MAPK PP-1)… 68 Chair de poule inaugurale huile de S.Dali, 1928 69 Réaction Inflammatoire et Immunité Immunité innée / spécifique Novembre 2005 Noëlle GENETET 70 Perception du danger TISSUS SYSTEME LYMPHOIDE inflammation Ly Cellule présentatrice d ’antigène • Les sentinelles les cellules dendritiques dérivées des monocytes sanguins attirés sur le site d’une agression inflammation aiguë • Cellules spécialisées capables de présenter les antigènes après différenciation maturation environnement inflammatoire 71 Vaisseau sanguin Monocyte INFLAMMATION DC immature GANGLION LYMPHATIQUE TISSUS SAINS lymphe T DC mature T T TT DC résidente DC immature Activation lymphocytaire T Induction de tolérance 72 Différenciation fonctionnelle Immunité adaptative Réponse adaptée à la nature de l’antigène Dictée par la cellule qui a pris en charge l’antigène, type cellulaire et circonstances dialogue Fonction des informations qu’elle transmet au lymphocyte T spécifique 73 Type de réponse immunitaire • Nature du signal activateur Récepteurs engagés Cytokines synthétisées • Profil de réponse adapté Th1/ cellulaire Cytotoxique Inflammatoire Th2 / humorale Anticorps Inflammation (Ac-dépendante) 74 TISSUS SYSTEME LYMPHOIDE Lymphocyte T cytotoxique Tc NK Cellule Natural Killer AGRESSION Th T Cellule présentatrice d ’antigène MM Lymphocyte T auxiliaire « Helper » Réponse cellulaire Réaction Inflammatoire Monocyte Macrophage mastocyte Th éosinophile U CPA Inflammation Cytotoxité cellulaire Granulocyte Lymphocyte B Réponse humorale B Production d ’Anticorps Y Y Immunité innée 75 Immunité spécifique Inflammation chronique • Nombreuses situations Réactions d’hypersensibilité • Antigènes « étrangers » Infections chroniques Allergie Rejet de greffe • Signal persistant Réaction entretenue • Mécanismes divers des anticorps effecteurs cellulaires • Antigènes « du Soi » Maladies auto-immunes Lésions tissulaires 76 77 1. Circonstances 1.2.Type de réponse TISSUS Inflammation aiguë Réaction cellulaire Déclenchée par l’agression Composante de l’immunité innée réaction protectrice Lésions cellulaires -tissulaires cause de morbidité Formes réactives de l ’oxygène Th Médiateurs de l ’inflammation Inflammation suraiguë Cytokines Survenue brutale, forme sévère ex: le choc septique B Inflammation chronique, Persistance du stimulus Forme entretenue, délétère immuno-pathologique Enzymes Inflammation 78
