腺苷A2A受体作为治疗视网膜血管增生性
病变新靶点的作用和机制
Blocking the adenosine A2A receptor
for selective and full protection against
oxygen-induced retinopathy
温州医科大学
陈江帆
1
增生性视网膜血管病变是不同年龄段人
群的重要致盲因素之一
婴儿：早产儿视网膜病变（retinopathy of
prematurity, ROP): 由高氧损伤发育中的视
网膜血管,继发缺氧导致病理性血管增生。
中年：糖尿病性视网膜病变(Diabetic Retinopathy)
老年：黄斑变性 (Macular Degeneration)
Animal model of ROP:
Oxygen-induced retinopathy
(OIR) (Smith et al. IOVS, 1994)
Connor et al., 2009
2
2
急需建立有效且不影响正常血管发育
的药物防治ROP策略
激光光凝和冷冻保守治疗可控制异常视网
膜新生血管的形成，但效果有限。
临床III期的新生血管抑制剂-贝伐
(becacizumb)单抗-VEGF治疗，有一定的疗
效，但伴有严重副作用，并对新生儿正常
视网膜血管发育可能产生影响。
3
在缺氧视网膜组织中，腺苷和腺苷A2A受体水平显著升高。
4
4
临床试验表明咖啡因治疗新生儿呼吸暂停
在两年的随访中能够减少ROP
Barbara Schmidt et al. 2007
Total 2006 infants
5
咖啡因的药理作用主要是通过阻断
腺苷受体实现
6
腺苷A2A受体敲除部分逆转OIR视网膜血管病变
WT
Liu et al. IOVS, 2010
A2AR KO
7
7
咖啡因剂量依赖性的逆转OIR导致的视网膜血管病变
A
B
H 2O
咖啡因
H 2O
咖啡因
C
F
8
咖啡因对OIR保护作用的有效时间窗
A
H2O/P0-17
CAF/P0-17
B
CAF/P0-7
CAF/P7-12
CAF/P12-17
C
O
HH2O
2
Caffeine
Caffeine (1.0 g/L)
H2O
H2O
Caffeine (1.0 g/L)
Caffeine
9
腺苷A2A受体敲除和咖啡因联合可完全逆转OIR导
致的视网膜血管病变
WT-H2O
KO-H2O
WT-CAF
KO-CAF
10
A2A受体敲除和咖啡因增加尖端细胞数量
WT+H2O
WT+CAF
KO+H2O
KO+CAF
Isolectin B4
GFAP
Merge
11
A2A受体拮抗剂KW6002选择性逆转
OIR导致的视网膜血管病变
Vehicle
Vehicle
KW6002
KW6002
Neovascular area (%)
OIR
Avascular area (%)
Room Air
12
咖啡因不影响正常氧环境视网膜血管发育
A. P6
H2O
B. P17
H2O
H2O
Caffeine
Superficial
H2O
Intermediate
Caffeine
Caffeine
Caffeine
Deep
(P6)
13
提出针对A2A受体为靶点的新型治疗思路
A2A受体信号选择性调控OIR视网膜病理性血管生
成而不影响正常的视网膜血管发育。
临床治疗的转化意义：
• 临床上治疗新生儿呼吸暂停的咖啡因方案在优化后，可用于
早产儿ROP的防治。
• A2A受体拮抗剂(istradefylline)已在临床III期试验显示其
安全性，并在日本批准上市，可转化为ROP的临床应用。
• A2A受体拮抗剂/咖啡因可和VEGF抗体联合给药，以减轻贝伐
单抗-VEGF的显著副作用。
• 需明确调控A2A受体活性也可影响糖尿病性视网膜病变和黄斑
变性。
14
致谢
温州医科大学眼视光医院
张书雅
李博
李海燕
钟定娟
陈江帆
温州医科大学附属二院
周容
汪村
王彦彦
谷薛姣
汤凌云
刘晓玲
林锦
15
15