TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH THẬN LUPUS ĐƯỢC PHÁT HIỆN SỚM BẰNG XÉT NGHIỆM MICORALBUMIN/CREATININE NIỆU Nguyễn Anh Minh, Hoàng Thị Lâm Trường Đại học Y Hà Nội Bệnh thận lupus làm tăng tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân SLE, nhưng chỉ 2/3 trường hợp có biểu hiện trên lâm sàng, số còn lại không biểu hiện rõ ràng được gọi là viêm thận lupus câm. Mục tiêu của nghiên cứu nhằm đánh giá đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm thận lupus được phát hiện sớm bằng xét nghiệm Micoralbumin/creatinine niệu (ACR niệu). Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên 110 bệnh nhân được chẩn đoán SLE theo tiêu chuẩn SLICC 2012 mà chưa có tổn thương thận trước đó, tiến hành tại phòng khám quản lý Lupus bệnh viện Bạch Mai. Kết quả cho thấy có 22/110 bệnh nhân SLE có xét nghiệm ACR dương tính (ACR ≥ 3 mg/mmol), chiếm tỷ lệ 20%. Xét nghiệm có độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 83,8%, giá trị dự báo dương tính 22,7% và giá trị dự báo âm tính là 100%. Không có sự khác biệt về lâm sàng và cận lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân SLE có xét nghiệm ACR dương tính và nhóm bệnh nhân có ACR âm tính. Từ khóa: lupus ban đỏ hệ thống, microalbumin/creatinin niệu I. ĐẶT VẤN ĐỀ Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic lupus erythematosus - SLE) là bệnh tự miễn có biểu hiện tổn thương ở nhiều hệ cơ quan nhưng chủ yếu là biểu hiện ở da, niêm mạc, khớp và thận [1]. Bệnh không thể điều trị khỏi triệt để nhưng bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống vẫn phải được khám, theo dõi và quản lý bệnh theo định kỳ nhằm hạn chế các đợt cấp của bệnh, đồng thời giúp phát hiện sớm tổn thương các cơ quan nội tạng để điều trị bệnh một cách kịp thời [2]. Bệnh thận lupus làm tăng tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống, nhưng chỉ 2/3 trường hợp có biểu hiện trên lâm sàng, số còn lại không biểu hiện rõ ràng được gọi là viêm thận lupus câm [3; 4]. Viêm thận lupus câm được Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Anh Minh, Bộ môn Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng, Trường Đại học Y Hà Nội Email: anhminha3@gmail.com khẳng định qua sinh thiết thận một cách hệ thống, tuy nhiên đây là một thủ thuật xâm lấn, phức tạp và giá thành cao, không phù hợp cho việc khám định kỳ hàng tháng. Trong khi đó xét nghiệm tỷ số ACR (microalbumin/ creatinine niệu) thông qua việc thu thập mẫu nước tiểu ngẫu nhiên lại đơn giản, vô hại, rẻ tiền và có mối liên quan chặt chẽ với nồng độ protein niệu 24 giờ [5; 6]. Đã có nhiều nghiên cứu về tổn thương thận ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống nhưng thường là những tổn thương thận được phát hiện muộn ở giai đoạn sau, hoặc chỉ được phát hiện sớm qua sinh thiết thận, do đó nghiên cứu này được tiến hành nhằm đánh giá các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống có tổn thương thận được phát hiện sớm bằng xét nghiệm Micoralbumin/creatinine niệu (ACR niệu). II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP Ngày nhận: 10/6/2018 Ngày được chấp thuận: 15/8/2018 60 1. Đối tượng TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Đối tượng nghiên cứu gồm 110 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống đang điều trị ngoại trú tại phòng khám và quản lý lupus ban đỏ hệ thống - khoa Khám bệnh Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 7/2014 đến tháng 7/2015. 2. Phương pháp • Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang với cỡ mẫu lâm sàng thuận tiện, gồm 110 bệnh nhân. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân • Các bước tiến hành nghiên cứu - Bệnh nhân được chọn là các bệnh nhân Lựa chọn những bệnh nhân được chẩn đã được chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống đoán Lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn mà chưa phát hiện tổn thương cầu thận trước SLICC 2012 mà chưa có tổn thương thận đó (protein niệu âm tính ở các xét nghiệm trước đó. Thu thập thông tin cơ bản và bệnh tổng phân tích nước tiểu trước đó và khai thác tật của bệnh nhân theo bệnh án mẫu. Khai tiền sử không có tổn thương thận). Chẩn đoán xác định Lupus ban đỏ hệ thống dựa trên tiêu chuẩn của Hiệp hội lâm sàng quốc tế về bệnh Lupus hệ thống SLICC 2012 (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) [7] (gồm 11 tiêu chuẩn lâm sàng và 6 tiêu chuẩn miễn dịch): Bệnh nhân thỏa mãn 4/11 tiêu chuẩn trong đó có ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn xét nghiệm, hoặc khi bệnh nhân được xác định bệnh thận lupus bởi sinh thiết thận và có thêm hoặc kháng thể kháng nhân dương tính hoặc kháng thể kháng dsDNA dương tính. - ACR dương tính khi giá trị ACR ≥ 3 mg/ mmol. Tiêu chuẩn loại trừ thác thông tin tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng. Bệnh nhân được làm các xét nghiệm cơ bản kết hợp thêm xét nghiệm microalbumin niệu và creatinine niệu. Tính tỷ số ACR và đánh giá kết quả. 3. Xử lý số liệu Số liệu thu được qua nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0. Kiểm định χ2 để so sánh các tỉ lệ. Các test thống kê được kiểm định với mức khác biệt có ý nghĩa, p < 0,05. 4. Đạo đức nghiên cứu Tất cả các hoạt động tiến hành trong nghiên cứu này đều tuân thủ qui định và nguyên tắc chuẩn mực về đạo đức nghiên cứu y sinh học của Việt Nam và quốc tế. Các Những bệnh nhân được chẩn đoán Lupus hoạt động nghiên cứu không gây nguy hiểm ban đỏ hệ thống nhưng có tổn thương thận và các nguy cơ cho đối tượng nghiên cứu. Tất trước đó, hoặc không rõ tiền sử tổn thương cả các đối tượng nghiên cứu tự nguyện tham cầu thận hay không? Bệnh nhân bị nhiễm gia vào nghiên cứu sau khi được tư vấn đầy khuẩn tiết niệu, sỏi thận, suy thậnt hoặc mắc đủ. Các số liệu y học mang tính cá nhân trong các bệnh lý gây tổn thương thận như tăng nghiên cứu được đảm bảo nguyên tắc bí mật. huyết áp, đái tháo đường, suy tim. Bệnh nhân là phụ nữ có thai, trong chu kỳ kinh nguyệt. Bệnh nhân có đầy đủ tiêu chuẩn nhưng không hợp tác. TCNCYH 113 (4) - 2018 III. KẾT QUẢ Trong số 110 bệnh nhân nghiên cứu có 22 bệnh nhân có xét nghiệm ACR dương tính 61 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC (với ACR ≥ 3 mg/mmol) (chiếm tỷ lệ 20%), 88 nhất là 74 tuổi. Nhóm tuổi gặp nhiều nhất là bệnh nhân có ACR âm tính (chiếm tỷ lệ 80%). 20 - 39 tuổi, chiếm tỷ lệ 51,9%. 1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân Thời gian mắc bệnh trung bình là 5,02 ± 3,86 năm, trong đó ngắn nhất là vừa phát hiện nghiên cứu 110 bệnh nhân trong nghiên cứu gồm 99 nữ (chiếm 90%) và 11 nam (chiếm 10%), tỷ lệ nữ/nam = 9/1, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,001. Tuy nhiên khi so sánh sự phân bố giới tính giữa 2 nhóm ACR dương tính và âm tính thì không có sự khác biệt, p > 0,05. Độ tuổi trung bình là 36,35 ± 13,25 (tuổi), trong đó bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 14, cao bệnh, lâu nhất là 18 năm. Khoảng thời gian mắc bệnh từ 1 - 5 năm gặp nhiều nhất, chiếm 48,6%. Khi so sánh thời gian mắc bệnh trung bình giữa 2 nhóm cho thấy thời gian mắc bệnh của nhóm bệnh nhân có ACR dương tính là 6,55 ± 3,89 năm, cao hơn so với nhóm bệnh nhân có ACR âm tính là 4,66 ± 3,79 năm, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, p < 0,05. 2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng Biểu đồ 1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn SLICC 2012 Tổn thương khớp, rụng tóc và tổn thương da là thường gặp nhất với tỷ lệ tương ứng là 63,7%, 57,9% và 43,2%. Viêm thanh mạc ít gặp hơn (18,2%), rối loạn tâm thần kinh hiếm gặp nhất (1,1%). Không có sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân có ACR dương tính và nhóm bệnh nhân có ACR âm tính. Công thức máu, các chỉ số sinh hóa máu Không có sự khác biệt về công thức máu và các chỉ số sinh hóa máu giữa nhóm bệnh nhân có ACR dương tính và nhóm bệnh nhân có ACR âm tính (về chức năng gan, thận, mỡ máu) (bảng 1). 62 TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Bảng 1. Xét nghiệm máu (công thức máu, sinh hóa máu) ACR dương tính Chỉ số n % n % Có 7 33,3 24 27,6 Không 14 66,7 63 72,4 Có 4 18,2 14 16,1 Không 18 81,8 73 83,9 Có 2 9,1 15 17,4 Không 20 90,1 71 82,6 Bình thường 10 83,3 37 88,1 Tăng 2 16,7 5 11,9 Bình thường 14 73,7 65 82,3 Tăng 5 26,3 14 17,7 Bình thường 6 66,7 28 73,7 Tăng 3 33,3 10 26,3 Rối loạn huyết học Rối loạn chức năng gan Rối loạn chức năng thận Cholesterol máu Triglyceride máu LDL-C máu ACR âm tính p 0,601 0,814 0,337 0,665 0,395 0,672 Xét nghiệm nước tiểu Bảng 2. Xét nghiệm nước tiểu ACR dương tính Chỉ số ACR âm tính n % n % Protein Âm tính 17 77,3 88 100 niệu Dương tính 5 22,7 0 0 Hồng cầu Âm tính 14 63,6 59 67 niệu Dương tính 8 36,4 29 33 Bạch cầu Âm tính 10 45,5 48 54,5 niệu Dương tính 12 54,5 40 45,5 p < 0,001 0,473 0,299 Có 5 bệnh nhân xét nghiệm protein niệu dương tính và đều thuộc nhóm ACR dương tính. 17 bệnh nhân với ACR dương tính còn lại và tất cả bệnh nhân với ACR âm tính đều có xét nghiệm protein niệu âm tính. Sự khác biệt về protein niệu giữa 2 nhóm là có ý nghĩa thống kê, p < 0,05. Mối tương quan giữa ACR và protein niệu theo phương trình: y = 0,013x + 0,042, với r = 0,602, p < 0,001. ACR nước tiểu có mối tương quan tuyến tính thuận khá chặt với protein niệu. Không có sự khác biệt về hồng cầu niệu và bạch cầu niệu giữa 2 nhóm bệnh nhân. TCNCYH 113 (4) - 2018 63 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC 3. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm ACR trong phát hiện sớm tổn thương thận ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống Xét nghiệm ACR có độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 83,8%, giá trị dự báo dương tính và âm tính lần lượt là 22,7% và 100%. Sử dụng đường cong ROC để tính độ nhạy, độ đặc hiệu của xét nghiệm ACR trong phát hiện sớm tổn thương thận, ta có biểu đồ sau: Biểu đồ 2. Đường cong ROC của ACR niệu Sử dụng đường cong ROC xác định giá trị YOUDEX J để xác định điểm cắt có giá trị 0,075 tương ứng với diện tích dưới đường cong là 0,774. Khi ACR có giá trị 9,89 mg/mmol thì giá trị protein niệu là 0,3 g/l, với độ nhạy và độ đặc hiệu là cao nhất tương ứng là 100% và 99,52%. IV. BÀN LUẬN Độ tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân Trong số 110 bệnh nhân nghiên cứu có 22 nghiên cứu là 36,35 ± 13,25 tuổi, độ tuổi này bệnh nhân có xét nghiệm ACR dương tính khá thường gặp ở các bệnh nhân lupus ban (ACR ≥ 3 mg/mmol) chiếm tỷ lệ 20%. Như vậy đỏ hệ thống, liên quan đến hoạt động sinh qua xét nghiệm ACR nước tiểu ngẫu nhiên đã dục. Kết quả này phù hợp với HE Matar là phát hiện sớm tổn thương thận ở 20% bệnh 36,5 ± 12,8 tuổi [9]. nhân chưa có tiền sử bệnh thận trước đó. Thời gian mắc bệnh trung bình là 5,02 ± Trong nghiên cứu của chúng tôi, nữ giới 3,86 năm, ngắn nhất là vừa phát hiện bệnh, mắc bệnh nhiều hơn nam với tỷ lệ nữ:nam = lâu nhất là 18 năm. Khi so sánh thời gian mắc 9:1. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu bệnh giữa hai nhóm cho thấy thời gian mắc trong và ngoài nước: Nguyễn Văn Đĩnh là bệnh trung bình ở nhóm bệnh nhân có ACR 10:1; John Reynolds là 9: 1 [8]. Điều này một dương tính (6,55 ± 3,89 năm) là cao hơn so lần nữa khẳng định lupus ban đỏ hệ thống với nhóm có ACR âm tính (4,66 ± 3,79 năm), thường gặp ở nữ và có liên quan mật thiết với sự khác biệt này là có ý nghĩa thống kê. Như hormon sinh dục nữ. vậy, bệnh nhân có thời gian mắc bệnh càng 64 TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC lâu thì nguy cơ tổn thương thận càng cao, sự có ACR âm tính. Như vậy không thể dựa vào xuất hiện ACR càng rõ ràng. các chỉ số xét nghiệm trên để phát hiện sớm Dựa trên tiêu chuẩn SLICC 2012 trong chẩn đoán SLE chúng tôi khảo sát một số đặc điểm lâm sàng ở nhóm bệnh nhân trong tổn thương thận được. Nghiên cứu trên 110 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống cho thấy có 22 bệnh nhân với xét (63,7%), rụng tóc (57,9%) và tổn thương da nghiệm ACR dương tính, 88 bệnh nhân với xét nghiệm ACR âm tính. Có 5/110 bệnh nhân (43,2%) là thường gặp nhất, viêm thanh mạc với xét nghiệm protein niệu dương tính, nghiên cứu cho thấy tổn thương khớp ít gặp hơn (18,2%), rối loạn tâm thần kinh hiếm gặp nhất (1,1%). Không có sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân có ACR dương tính và nhóm bệnh nhân có ACR âm tính. Điều này chứng tỏ không thể đánh giá tổn thương thận sớm qua các đặc điểm lâm sàng được. Có 5 bệnh nhân trong nghiên cứu có protein niệu dương tính, và tất cả đều thuộc nhóm bệnh nhân có ACR dương tính. 17 bệnh nhân có ACR dương tính còn lại xét nghiệm 105/110 bệnh nhân với xét nghiệm protein niệu âm tính. Tất cả bệnh nhân có xét nghiệm protein niệu dương tính đều thuộc nhóm có ACR dương tính. Như vậy, xét nghiệm ACR có độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 83,8%, giá trị dự báo dương tính và âm tính lần lượt là 22,7% và 100%. Điều này chứng tỏ xét nghiệm ACR rất có giá trị trong sàng lọc tổn thương thận sớm ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Việc phát hiện sớm tổn thương thận giúp các thầy thuốc có thể đưa ra những đều có protein niệu âm tính. Điều này có phương thức điều trị kịp thời và chính xác, làm giảm biến chứng suy thận cũng như nguy nghĩa nếu chỉ xét nghiệm protein niệu theo cơ phải lọc máu, ghép thận, giảm tỷ lệ tử mẫu xét nghiệm thường quy thì chỉ phát hiện được 5 bệnh nhân là có tổn thương thận, vong, giúp cải thiện và nâng cao chất lượng cuộc sống, giảm gánh nặng kinh tế cho gia trong khi bằng xét nghiệm ACR có thể phát đình và xã hội. hiện được 22 trường hợp. Chứng tỏ nếu chỉ Cũng trong nghiên cứu đã xác định được xét nghiệm protein niệu thường quy thì đã bỏ ngưỡng của ACR niệu đối với protein niệu: khi sót 17 trường hợp tổn thương thận, những ACR có giá trị 9,89 mg/mmol thì giá trị protein trường hợp bị bỏ sót này sẽ không được điều niệu là 0,3g/l, với độ nhạy 100% và độ đặc trị kịp thời mà diễn biến âm thầm, dẫn đến hiệu 99,52%. Nghiên cứu của Huang và cộng những tai biến nặng nề cho bệnh nhân. Như sự cho thấy khi ACR có giá trị 22,8 mg/mmol vậy protein niệu dương tính sau khi ACR và 155,6 mg/mmol thì giá trị protein niệu 24 dương tính, hay nói cách khác ACR có giá trị giờ tương ứng là 0,3g/24h và 2g/24h với diện phát hiện sớm tổn thương thận hơn so với xét tích dưới đường cong lần lượt là 0,918 và nghiệm protein niệu, một khi có protein niệu 0,956 [10]. thì đã có tổn thương thận từ trước đó. Không có sự khác biệt về công thức máu, V. KẾT LUẬN sinh hóa máu, xét nghiệm nước tiểu về hồng Tần suất xuất hiện ACR dương tính ở các cầu niệu và bạch cầu niệu giữa nhóm bệnh bệnh nhân trước đó chưa có tổn thương thận nhân có ACR dương tính và nhóm bệnh nhân là 22/110 (chiếm tỷ lệ 20%). TCNCYH 113 (4) - 2018 65 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Thời gian mắc bệnh càng dài, nguy cơ có tổn thương thận càng cao. Không thể dựa vào triệu chứng lâm sàng cũng như xét nghiệm thường quy để phát hiện tổn thương thận sớm ở bệnh nhân lupus. Xét nghiệm ACR có độ nhạy 100%, độ đặc 3. Vargas-Arenas, R.E et al (2004). Silent lupus nephritis. Immunologia, 23(3), 278 - 283. 4. Reyes-Thomas, J., I. Blanco., C. Putterman (2011). Urinary biomarkers in lupus nephritis. Clin Rev Allergy Immunol. 40(3), 138 - 50. hiệu 83,8%, giá trị dự báo dương tính và âm 5. Guedes Marques, M (2013). Random spot urine protein/creatinine ratio: a reliable tính lần lượt là 22,7% và 100% nên có giá trị method for monitoring lupus nephritis? Clinical cao trong phát hiện sớm tổn thương cầu thận Kidney Journal, 6(6), 590 - 594. ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. 6. Heberta, L.A (2009). Random Spot Ngưỡng của ACR niệu đối với protein niệu: Urine Protein/Creatinine Ratio Is Unreliable for khi ACR có giá trị 9,89 mg/mmol thì giá trị pro- Estimating 24-Hour Proteinuria in Individual tein niệu là 0,3g/l với độ nhạy 100% và độ đặc Systemic Lupus Erythematosus Nephritis Pa- hiệu 99,52%. tients. Nephron Clinical Practice. 113(3), 6. Lời cảm ơn Chúng tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể 7. Michelle Petri, M.P.H (2012). Derivation and Validation of Systemic Lupus International Collaborating Clinics Classification Criteria for cán bộ nhân viên tại phòng khám và quản lý Systemic Lupus ban đỏ hệ thống bệnh viện Bạch Mai và Rheuma, 64(8), 2677 - 2886. các bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống đã ủng hộ, giúp đỡ, tạo điều kiện để tôi hoàn thành nghiên cứu này. Lupus Erythematosus. Arthritis 8. Reynolds, J.A. and I.N. Bruce (2013). Overview of the management of systemic lupus erythematosus. Arthritis research UK, 7, 2. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bertsias, G., R. Cervera., D.T. Boumpas (2012). SLE: Pathogenesis and Clinical Features. Eular_Fpp.indd 20, 476. 2. Li, Y., X. Fang, and Q.-Z. Li (2013). Biomarker Profiling for Lupus Nephritis. Genomics. Proteomics & Bioinformatics, 11(3), 158165. 9. Matar, H.E (2012). Correlation of 24hour urinary protein quantification with spot urine protein:creatinine ratio in lupus nephritis. Lupus, 21(8), 4. 10. Huang Q (2012). Urinary spot albumin:creatinine ratio for documenting proteinuria in women with preeclampsia. Rev Obstet Gynecol, 5(1), 9 - 15. Summary CLINICAL AND PARACLINICAL CHARACTERISTICS OF LUPUS NEPHRITIS WERE DETECTED EARLY BY URINE MICROALBUMIN TO CREATININE RATIO TEST Lupus nephritis increases the morbidity and mortality of patients with SLE but renal clinical involvement is only expressed in about two-third of the patients. Because of a much higher rate of renal diseases without clinical manifestations, this condition has been referred as a silent lupus 66 TCNCYH 113 (4) - 2018 TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC nephritis. This study is to evaluate the clinical and paraclinical characteristics of patients with lupus nephritis who were detected early by urine microalbumin to creatinine ratio test (ACR). A cross-sectional study was carried out on 110 patients diagnosed with SLE according to the criteria of SLICC 2012 with no previous renal disorder. The study was conducted at Department of Out- patients in BachmMai Hospital. In the study, 22 per 110 patients (20%) had a positive test for ACR (ACR ≥ 3 mg/mmol). The sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value of ACR test were 100%, 83.8%, 22.7% and 100%, respectively. There were no statistically significant difference in clinical and paraclinical characteristics between the positive ACR and the negative ACR groups. Keywords: Systemic lupus erythematosus, urine microalbumin to creatinine ratio test (ACR) TCNCYH 113 (4) - 2018 67