Uploaded by aurelia.korleone

1vdovichenko v p farmakologiya i farmakoterapiya

advertisement
В. П. Вдовиченко
ФАРМАКОЛОГИЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
МИНСК 2014
• Деление текста книги на параграфы для быстрого
нахождения информации.
• Использование условных значков, касающихся
риска назначения лекарственных средств
беременным и кормящим женщинам.
• Наличие информации о педиатрических дозировках
лекарственных средств.
• Отмечены лекарственные средства, относящиеся
к списку жизненно необходимых и важных
лекарственных препаратов Российской Федерации
(ЖНВЛП РФ).
• Выделены курсивом лекарства,
зарегистрированные в Республике Беларусь.
• Приведены ссылки на литературные источники
в случаях, когда данные являются спорными или
трактуются неоднозначно.
• Главы книги сопровождаются кратким изложением
их содержания — резюме, что будет полезно для
студентов при подготовке к зачетам и экзаменам.
www.pharmater.com
В.П. ВДОВИЧЕНКО
ФАРМАКОЛОГИЯ
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ
Пособие для врачей
МИНСК
«Донарит»
2014
В.П. Вдовиченко - Раздел 1 (совместно с В.В. Гончаруком), Раздел 2 (главы I - ХХХХ),
указатели, приложение Цсовместно с В.В. Гончаруком), общая редакция.
В.В. Гончарук - Раздел Цсовместно с В.П. Вдовиченко), приложение 1 (совместно с
В.П. Вдовиченко), приложение 2
РЕЦЕНЗЕНТЫ
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической
фармакологии Смоленской государственной медицинской академии С.Н. Козлов;
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии
Ярославской государственной медицинской академии А.А. Раков;
доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической
фармакологии Ярославской государственной медицинской академии A.JI. Хохлов.
Вдовиченко, В.П.
В25 Фармакология и фармакотерапия: Пособие для врачей / В. П. Вдовиченко. Минск : Донарит, 2014. - 880 с.
ISBN 978-985-90244-2-9.
Пособие представляет собой обзор всех разделов современной фармакологии, включённы;
в базовые учебные программы медицинских вузов. Приводятся основные представител!
фармакологических групп, их фармакокинетические и фармакодинамические параметры, наиболее
известные торговые названия, формы выпуска, указания по использованию лекарств у беременных
и кормящих женщин и дозировки, включая педиатрические.
Пособие предназначено для врачей всех специальностей, провизоров и студентов
медицинских вузов.
УДК 615
ББК 52.8
г
Copyright © 2014, 2011, 2008, 2006, 2002 by Vladimir Vdovichenko. AH rights reserved. This book is
protected by copyright. No part of it may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted, in
any form or by means (including photocopy) without the prior written permission of the author.
Все права сохранены. Ни одна часть этой книги не может быть воспроизведена без письменного
согласия автора.
ISBN 978-985-90244-2-9
© Вдовиченко В.П . 2002
© Вдовиченко В Н.. 2и14. с изменениями
© Оформление УП «Донарит». 2014
ПРЕДИСЛОВИЕ К ПЯТОМУ ИЗДАНИЮ
3
Дорогие читатели!
Данная книга - это очередное издание справочника «Фармакология и
фармакотерапия». Она изначально задумывалась, как некое универсальное издание,
способное оказать помощь и студенту в качестве учебника по фармакологии и
клинической фармакологии, и врачу, которому необходимо быстро найти основную
информацию о том или ином лекарственном средстве. Книга создавалась именно
как обзор современной фармакологии, привести в данном ограниченном объёме
полный перечень торговых названий лекарств - задача абсолютно нереальная.
Кроме того, в книге отсутствуют некоторые лекарственные средства, которые в силу
недоказанного в контролируемых исследованиях фармакологического эффекта не
применяются в развитых странах Запада. Автор предпринял всё, что было в его
силах, для внесения новейших данных (в большинстве своём, из последних
наиболее авторитетных англоязычных изданий и публикаций) и корректировки
информации, изложенной в 4-м издании.
Основные достоинства книги:
• Деление текста книги на параграфы для быстрого нахождения информации.
• Использование условных значков, касающихся риска назначения лекарственных
средств беременным и кормящим женщинам.
• Наличие информации о педиатрических дозировках лекарственных средств.
• Отмечены лекарственные средства, относящиеся к Списку жизненно
необходимых и важных лекарственных препаратов Российской Федерации
(ЖНВЛП РФ).
• Выделены курсивом лекарства, зарегистрированные в Республике Беларусь.
• Приведены ссылки на литературные источники в случаях, когда данные являются
спорными или трактуются неоднозначно.
• Главы книги сопровождаются кратким изложением их содержания - резюме, что
будет полезно для студентов при подготовке к зачетам и экзаменам.
• Приложения 1 и 2 содержат таблицы по эмпирическому подбору, а также по
рациональному комбинированию антибиотиков.
• Указатель русских названий лекарственных средств (если целью поиска является
получение информации о лекарственном средстве) и указатель латинизированных
названий лекарственных средств - Index (если целью поиска является получение
информации о дозировках).
Автор выражает глубокую благодарность и признательность рецензентам:
профессору C.H. Козлову, профессору А.А. Ракову, профессору А.Л. Хохлову;
моему коллеге, В.И. Козловскому, за помощь в написании главы XV; доктору
М.И. Яколцевичу за помощь в написании части главы XXIX (контрацептивы), С.
Моисееву за составление указателя схем лечения.
Автор с благодарностью примет любые замечания, которые позволят улучшить
качество последующих изданий этой книги (e-mail: [email protected]).
31 января 2014 г.
С уважением, В.П. Вдовиченко
4
СОДЕРЖАНИЕ
Предисловие
3
Содержание
4-5
Список сокращений
6-7
РАЗДЕЛ 1
Общая фармакология
8-32
РАЗДЕЛ 2
Частная
фармакология
Глава I. Средства, влияющие на афферентную иннервацию
33-50
Глава II. Средства, влияющие на эфферентную иннервацию
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
51-82
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
83-115
Глава III. Аутакоиды
116-153
Глава IV. Общие анестетики (средства для наркоза)
154-167
Глава V. Снотворные средства
168-180
Глава VI. Алкоголя
181 -182
Глава VII. Опиоидные (наркотические анальгетики)
183-197
Глава VIII. Противовоспалительные средства.
Средства при подагре
Глава IX. Противоэпилептические средства
198-229
230- 243
Глава X. Лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона
244-250
Глава XI. Лекарственные средства для лечения спастичности
251-253
Глава XII. Антипсихотические средства (нейролептики)
254-270
Глава XIII. Антидепрессанты и нормотимические средства
271-294
Глава XIV. Психостимуляторы и ноотропные средства
295-299
Глава XV. Средства, вызывающие лекарственную зависимость
300-309
Глава XVI. Седативные средства. Аналептики
310-312
Глава XVII. Средства, влияющие на систему органов дыхания
313-342
Глава XVIII. Средства, применяемые при ц | » м 1 иевостаточности
343-352
5
Глава XIX. Средства, применяемые при ИБС
353-358
Глава XX. Противоаритмические средства
359 -379
Глава XXI. Средства, применяемые при нарушении локального кровотока
380-385
Глава XXII. Гипотензивные (антигипертензивные) средства
386-414
Глава XXIII. Гипертензивные (антигипотензивные) средства
415-416
Глава XXIV. Диуретики (мочегонные средства)
417-425
Глава XXV. Средства, влияющие на функции органов пищеварения
426-447
Глава XXVI. Маточные средства
448-450
Глава XXVII. Средства, влияющие на кровь
451 -479
Глава XXVIII. Средства при гиперлипидемиях (гиполипидемические)
480-489
Глава XXIX. Гормональные препараты, их аналоги и антагонисты
490-553
Глава XXX. Иммунофармакология
554-577
Глава XXXI. Витамины, биоэлементы и корректоры метаболизма
578-589
Глава XXXII. Антисептические и дезинфицирующие средства
590-592
Глава XXXIII. Химиотерапевтические средства
593-660
Глава XXXIV. Средства при туберкулезе и лепре
661 -665
Глава XXXV. Противогрибковые средства
666-680
Глава XXXVI. Противомалярийные средства
681-689
Глава XXXVII. Противопротозойные средства
690-697
Глава XXXVIII. Противогельминтные (противоглистные) средства
698 -703
Глава XXXIX. Противовирусные средства
704-718
Глава ХХХХ. Противоопухолевые средства
719- 737
Литература
738
Указатель русских названий лекарственных веществ и терминов
739-761
Указатель латинских названий лекарственных веществ
762-809
Указатель схем лечения
810-849
Приложение 1: Антимикробная химиотерапия в таблицах
850 -871
Приложение 2: Комбинированная антибактериальная терапия
872-873
6
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Восклицательный знак (!) обозначает важную для клинического применения лекарств информацию, на которую следует обратить особое внимание;
повышение; | - снижение;
> есть и другие торговые названия или ( » ) их значительно больше, чем приведено в книге;
$ - лекарства при беременности (буквами обозначены категории):
А - лекарства безопасны . согласно результатам применения у людей;
В - лекарства предположительно безопасны, согласно опытам на животных;
С - безопасность не установлена, т. е. у людей лекарство не изучено или результаты опытов
на животных выявили нежелательные эффекты;
D - опасные - тератогенное или токсическое действие на плод в определённых дозах или определённые периоды беременности. Они применяются, когда предполагаемый лечебный эффект
оправдывает риск их использования;
X - крайне опасные - риск применения лекарств при беременности всегда превышает пользу.
После применения лекарств категории X прерывание беременности обязательно.
Лекарства без установленной конкретно категории: f опасные; $ считаются безопасными; ?
безопасность не определена, т. е. неизвестна);
в/в - внутривенно;
АГ - артериальная гипертензия (гипертония);
АК - антагонисты кальция;
АД - артериальное давление;
БАД - биологически активная добавка (биодобавка);
б-нь - болезнь;
БПН - блокаторы протонного насоса;
в/м - внутримышечно;
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека;
ВНС - вегетативная нервная система;
ВГД- внутриглазное давление;
ГМГ-КоА-редуктаза - З-гидрокси-З-метилгглутарил-коэнзим А-редуктаза;
гл. - глава;
глаз. - глазной;
Грам (+) или грам (-) - грам положительные (или отрицательные) микроорганизмы;
греч. - греческий;
ГЭБ гематоэнцефалический барьер;
12- пк - 12-перстная кишка;
Д- день;
ЕД - единицы действия;
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;
ЖНВЛП РФ - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты Российской Федерации;
ИБС - ишемическая болезнь сердца;
ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких;
инг. - ингаляция;
ИМ - инфаркт миокарда;
КИЕ -калликреин инактивируюшие единицы;
капе,- капсулы;
к-та - кислота;
КОМТ- катехол-орто- метилтрансфераза;
• - применение при грудном вскармливании ( 1 можно; { нельзя; ? недостаточно данных);
ЛГ- лютеинизирующий гормон;
МАО- моноаминооксидаза;
7
макс. - максимально;
МВП - мочевыводящие пути;
МДП- маниакально-депрессивный психоз;
ME - международные единицы;
мес. - месяц;
мкг- микрограмм;
мж- месяц жизни;
мт- масса тела;
н е д . - неделя;
НПВС - нестероидные противовоспалительные средства;
НПГ - низкомолекулярные препараты гепарина;
ОК - оральные контрацептивы;
ОПС - общее периферическое сопротивление сосудов;
официн. - официнальный;
ОЦК - объём циркулирующей крови;
ПАС - противоаритмические средства;
п. - пункт;
ПЕД - применение в педиатрии (§ - нельзя; ? - недостаточно данных);
п/к - подкожно;
поддерж. - поддерживающие (дозы);
р/д - раз в день;
р/нед - раз в неделю;
р-р - раствор;
RSV- респираторный синцитиальный вирус;
СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита;
ССС - сердечно-сосудистая система;
сусп. - суспензия;
таб. - таблица;
табл. - таблетки;
флак.- флаконы;
ФВ - фракция выброса;
ФОС - фосфоорганические соединения;
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон;
ФК- функциональный класс;
ФХ - фторхинолоны;
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких;
ХПН - хроническая почечная недостаточность;
хр. - хронический;
ХСН - хроническая сердечная недостаточность;
ЦНС - центральная нервная система;
ч.- часть;
ЧСС - число сердечных сокращений;
ц-АМФ - циклический аденозин монофосфат;
ц-ГМФ - циклический гуанозин монофосфат;
ЯБЖ - язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки;
CD- кластер дифференциации;
FSH - фолликулостимулирующий гормон;
GERD- болезнь гастроэзофагального рефлюкса (рефлюкс-эзофагит);
LFA - лимфоцитарный функциональный антиген;
LH -лютеинизирующий гормон;
MRSA - метициллинустойчивый золотистый стафилококк;
Общая фармакология
8
РАЗДЕЛ 1
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
1. Ф а р м а к о л о г и я (греч. pharmakon
- л е к а р с т в о , logos - н а у к а ) - н а у к а и з у ч а ю щ а я
на молекулярном уровне
взаимодействие химических веществ с живыми
системами, которое проявляется
изменением (активацией или торможением)
естественных реакций в организме.
Медицинская фармакология изучает
л е к а р с т в е н н ы е с р е д с т в а (JIC), т.е. х и м и ч е с к и е с о е д и н е н и я п р и р о д н о г о и л и
синтетического происхождения и их сочетания, применяемые для лечения,
п р е д у п р е ж д е н и я и д и а г н о с т и к и з а б о л е в а н и й ч е л о в е к а . К JIC о т н о с я т с я т а к ж е
контрацептивы
(противозачаточные
средства).
Лекарственное
вещество
н а х о д и т с я в т о й и л и и н о й лекарственной
форме
(твердой, жидкой, мягкой,
а э р о з о л ь н о й ) , т.е. в в и д е р а з л и ч н ы х лекарственных
препаратов.
К а ж д о е J1C
и м е е т х и м и ч е с к о е н а з в а н и е и МНН
(международное
непатентованное
название,
англ. INN - "International
Nonproprietary
Name"),
которое более
короткое и удобное для запоминания, чем химическое. Химические названия
л е к а р с т в т р у д н ы д л я з а п о м и н а н и я , п о с к о л ь к у о ч е н ь д л и н н ы и г р о м о з д к и . Пример:
химическое
название
антигистаминного
вещества
лоратадина
следующее:
этиловый эфир 4-(8-хлор-5,6-дигидро-11 Н-бензо[5,6]циклогепта[ 1,2-Ь]пиридин-11-илиден)-1 пиперидинкарбоксиловой кислоты. М е ж д у н а р о д н о е н е п а т е н т о в а н н о е н а з в а н и е в с е г д а
у к а з ы в а е т с я н а у п а к о в к е л е к а р с т в а . Пример: лоратадин. М Н Н н е я в л я е т с я ч ь е й - л и б о
интеллектуальной
собственностью
и
может
быть
использовано
любым
производителем лекарства, изучается студентами и известно врачам всех стран
м и р а . Н а р я д у с М Н Н , л е к а р с т в а , к а к п р а в и л о , и м е ю т т а к ж е торговые
названия
("trade" пате), к а ж д о е из к о т о р ы х з а п а т е н т о в а н о ф и р м о й - и з г о т о в и т е л е м д а н н о г о
л е к а р с т в е н н о г о п р е п а р а т а . Р а з л и ч а ю т оригинальные
препараты
(бренды)
и
дженерики.
Бренды - лекарства, которые производятся фирмой, которая разработало данное
лекарство, и провела все стадии его изучения, они находятся под патентной защитой. Пример:
кларитин (компания Schering-Plough). Дженерики (генерики) - это препараты, выпущенные
другими фармацевтическими компаниями после истечения срока действия патента на
оригинальное лекарство и, соответственно, не имеющим оригинального патентованного
названия этой компании. Пример: кларистин, кларисенс. Дженерики выпускаются под
международным или торговым (но не тем, первым, оригинальным!) названием. Естественно,
что они стоят значительно дешевле оригинальных и поэтому предпочитаются менее
обеспеченной категорией больных. Рациональная основа понимания термина "generic" утверждение, что лишь оригинальное вещество, которое впервые было разработано и
запатентовано той или иной фирмой,
обладает в полной мере лечебными качествами,
присущими данному лекарственному веществу. Однако в большинстве случаев, это не так,
например, из 8.000 веществ, применяемых в США и одобренных FDA, примерно в 90% случаев
лекарственные препараты являются идентичными, т.е. биоэквивалентными [13, гл. 66].
Контролируемые клинические испытания ряда дженериков,
выпущенных солидными
фирмами, также подтверждают, что они практически не уступают оригиналам. Тем не менее,
для вывода об идентичности препарата-дженерика и препарата-оригинала необходимы как
исследования биоэквивалентности, так и контролируемые клинические испытания.
Общая фармакология
9
2. Ф а р м а к о п е я (греч. pharmakon
— л е к а р с т в о ; poeio — д е л а т ь , п р и г о т о в л я т ь ) сборник стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных
с р е д с т в . Лекарственные вещества, разрешённые к применению в той или иной стране,
заносятся в национальную фармакопею, в странах, не имеющих национальной фармакопеи,
пользуются международной фармакопеей, которая издается ВОЗ.
3. Ф а р м а ц и я (= л е к а р с т в о в е д е н и е ) - о т р а с л ь н а у ч н ы х з н а н и й и п р а к т и ч е с к о й
деятельности, посвящённая изысканию, изготовлению, стандартизации, оценке
к а ч е с т в а , х р а н е н и ю и о т п у с к у JIC, а т а к ж е о р г а н и з а ц и и л е к а р с т в е н н о г о
о б е с п е ч е н и я [определение по: Энциклопедический словарь медицинских терминов / Под. ред.
Б.В. Петровского. - М„ 1984. - Т 3. Стр. 222].
4. З а д а ч и ф а р м а к о л о г и и : п о и с к н о в ы х л е к а р с т в е н н ы х в е щ е с т в , и з у ч е н и е
м е х а н и з м а д е й с т в и я и в л и я н и я л е к а р с т в на о р г а н ы и с и с т е м ы о р г а н и з м а ,
установление показаний и противопоказаний к назначению лекарств, изучение
побочных
и
токсических
реакций
лекарственных
веществ,
разработка
рационального дозирования лекарств.
5. Р а з д е л ы ф а р м а к о л о г и и . У с л о в н о ( д л я у д о б с т в а и з у ч е н и я ) ф а р м а к о л о г и ю
м о ж н о разделить на о б щ у ю и частную, базисную и клиническую. О б щ а я
фармакология изучает общие принципы действия и применения лекарственных
веществ. Частная фармакология изучает свойства и использование конкретных
л е к а р с т в , о п и р а я с ь на с в о е о б р а з н у ю « а з б у к у ф а р м а к о л о г и и » - з а к о н о м е р н о с т и
общей фармакологи. Ими являются законы фармакокинетики и фармакодинамики
с учётом влияния разнообразных внешних и внутренних факторов.
Фармакокииетика (греч. kinetikos - относящийся к движению) изучает
«движение» лекарств в организме - процессы всасывания,
распределения,
метаболизма и выделения лекарств (см. рис.1).
Фармакодинамика (греч. dynamikos - действующий) изучает эффекты лекарств
(изменение функций организма под влиянием лекарственных веществ) и
механизм действия лекарств.
На фармакокинетику и фармакодинамику влияют
различные внутренние
(возраст, генотип, пол, физиологическое и патологическое состояние организма,
суточные (циркадные) ритмы) и внешние факторы (прежде всего, свойства
самого лекарства - его химическое строение, лекарственная форма, доза, путь
Общая фармакология
10
назначения, комбинированное (совместное) назначение с другими веществами.
При изучении этих факторов выделились самостоятельные разделы фармакологии.
Педиатрическая фармакология - изучает действие лекарств на детский организм,
гериатрическая фармакология
на старческий организм. Патофармакология изучает
действие лекарств на фоне различных болезней. Фармакогенетика изучает влияние
генетических факторов на действие лекарств. Хронофармакология изучает зависимость
действия лекарств от суточных ритмов (времени суток). Токсикология изучает нежелательные
фекты химических веществ (лекарств).
Й
Пути назначения (введения) лекарственных веществ в организм выбираются
т а к , ч т о б ы л е к а р с т в о м о г л о д о с т и г н у т ь о р г а н а - м и ш е н и - т.е. о к а з а т ь ж е л а т е л ь н о е
л е ч е б н о е д е й с т в и е . П о э т о м у в ы б о р п у т и н а з н а ч е н и я л е к а р с т в а з а в и с и т от д в у х
факторов - самого заболевания и свойств данного лекарства. Наиболее
распространёнными путями
назначения
я в л я ю т с я : энтеральные
- через
ж е л у д о ч н о - к и ш е ч н ы й т р а к т ( Ж К Т ) и парентеральные
- м и н у я Ж К Т . Кроме этого,
существует местный путь назначения - нанесение лекарства на кожу, слизистые оболочки
носа, гортани, влагалища, конъюнктиву глаза с целью обеспечения высокой концентрации
лекарства в месте нанесения, когда системное действие не является целью (лечение кожных,
гинекологических, глазных болезней).
6.1. Энтеральные пути назначения.
Эти пути более простые и удобные по сравнению с парентеральными. При этом
лекарство сравнительно медленно всасывается и также более медленно выводится
из организма. Другими словами, концентрация лекарства в крови не подвергается
таким резким колебаниям, как при парентеральном введении. Однако и
биодоступность лекарственного вещества меньшая, чем при подкожном,
внутримышечном или внутривенном назначении.
Внутрь (пероральный путь) - наиболее распространённый, простой и удобный
метод назначения лекарств. Лекарственные вещества принимаются в виде
таблеток, порошков, капсул, растворов и др. Процесс всасывания лекарств в ЖКТ
в значительной степени зависит от рН, Показатели рН в желудке кислые (1-3), а в
12-перстной кишке и в кишечнике щелочные (примерно 5-6 и 8, соответственно).
Т.к. путём пассивной диффузии
всасываются неионизированные
лекарства,
лекарства-кислоты лучше всасываются в желудке, а лекарства-основания - в
кишечнике. Лекарства при этом пути назначения активно метаболизируются
ферментными системами
печени (т.е. подвергаются эффекту
первого
прохождения - см. ниже).
Недостатки перорального пути:
• сравнительно медленное всасывание в кровь и, поэтому, медленное
наступление эффекта;
• большие индивидуальные различия в скорости и полноте всасывания многих
лекарств;
• влияние пищи (замедление всасывание) и
других лекарств на скорость и
объём всасывания данного лекарственного вещества;
• невозможность применения а) гидрофильных лекарств, которые очень плохо
всасываются в ЖКТ (например, строфантина); б) лекарств, разрушающихся в
Общая фармакология
11
ЖКТ (например, инсулина) и в) обладающих сильным раздражающим
действием;
• неприемлемость при рвоте или отсутствии сознания (коме).
Сублингвальный (под язык). Слизистая оболочка полости рта имеет обильное
кровоснабжение и всасывающиеся через нее вещества быстро попадают в кровь и
быстро вызывают эффект. При этом лекарство не подвергается воздействию в
ЖКТ желудочного и кишечного соков и эффекту первого прохождения в печени.
Недостатком
сублингвального
пути является невозможность применения
лекарств с неприятным вкусом или раздражающим слизистую оболочку рта
действием.
Ректальный. При этом методе лекарства применяются в виде свечей и лечебных
клизм. Преимущества ректального пути: лекарство не раздражает желудок, не
подвергается действию желудочного и кишечного сока, его можно применять при
рвоте, непроходимости пищевода, больным без сознания. Лекарство из нижней
части прямой кишки попадает в общий кровоток, минуя печень.
Недостатки ректального пути: негигиеничность, невозможность применения
лекарств на работе, в пути, а также индивидуальные различия в скорости и
полноте всасывания лекарств.
6.2. Парентеральные пути назначения.
Капилляры хорошо проницаемы для любых (гидрофильных и липофильных)
веществ. При этом лекарства быстро и легко диффундируют в интерстициальную
ткань. Поэтому гидрофильные вещества, которые плохо всасываются из ЖКТ,
вводят парентерально. Липофильные вещества хорошо проникают как через
мембрану клеток, так и через биологические барьеры (гематоэнцефалический,
плацентарный). При парентеральном инъекционном назначении действие
наступает быстрее, а биодоступность выше, чем при назначении энтеральными
путями. При этом, отсутствует эффект первого прохождения через печень. Но
эти пути более сложны технически, болезненны и сопряжены с риском заноса
инфекции или раздражения тканей в месте введения (вплоть до некроза).
Подкожное назначение. Всасывание лекарств происходит медленнее, чем при
внутримышечном пути назначении, но эффект длится дольше. Недостатки
подкожного пути назначения: невозможность введения сравнительно большого
объёма лекарства, при нарушении периферического кровообращения (например,
при спазме сосудов, вызванном шоком) затруднено проникновение лекарств в
системный кровоток.
Внутримышечное
назначение.
Преимущество:
относительно
быстрое
наступление эффекта, возможность применения лекарств с умеренно
раздражающими свойствами и препаратов удлиненного действия (депопрепараты).
Недостатки
внутримышечного
пути
назначения:
боль,
необходимость стерильности, возможность повреждения нервных волокон и
попадания в кровеносный сосуд.
Внутривенное назначение.
Преимущества: максимально быстрое наступление эффекта и точность дозировки (100% биодоступность),
возможность введения веществ, которые
Общая фармакология
12
разрушаются, не всасываются в ЖКТ или раздражают слизистые оболочки ЖКТ.
Недостатки: относительная сложность процедуры, необходимость стерильности,
болезненность, возможность раздражения стенки вены и риск развития флебита.
В вену лекарства можно вводить струйно {=болюсно\ греч. bolos -ком, кусок) или
капельно. Капельно вводят быстро разлагающиеся вещества, или вещества,
которые из-за быстрого, резкого повышения их концентрации в крови могут угнетать дыхание и (или) работу сердца.
Ингаляционный путь назначения широко используется при необходимости
введения
лекарств через дыхательные пути (лечение бронхиальной астмы,
ингаляционный наркоз и т.д.).
Чрезкожный путь - мази, пластыри, электрофорез, ТТС. ТТС (трансдермальные
терапевтические системы) - пластыри с продолжительным и равномерным
выделением лекарства, попадающего через кожу в кровь. Это особенно удобно
при заместительной терапии (например, введение эстрогенов при климаксе).
Интратекальный - введение под оболочки мозга (субарахноидально или
эпидурально).
Эндотрахеальный путь назначения - через интубационную трубку (адреналин,
атропин), JIC быстро всасываются в трахее.
Внутриартериальный (регионарная терапия опухолей, рентгеноконтрастные
вещества).
% Биодоступность (bioavailability) - это та часть (= фракция)
лекарственного
вещества, которая достигает системного кровотока в неизмененном виде. Это
главная характеристика любого пути назначения лекарств. Биодоступность
выражается в процентах от назначенного любым путём лекарства. Чем
биодоступность выше, тем лучше. Она зависит от пути назначения и свойств
лекарства. Только при внутривенном введении биодоступность равна 100%, при
других путях назначения она обычно меньше. Например, если вещество
назначается внутрь, оно, во-первых, не полностью всасывается, во-вторых,
метаболизируется в печени. В небольшой степени метаболизм происходит также в
кишечнике и лёгких. Это, так называемый эффект первого прохождения (first-pass
effect) или пресисистемный метаболизм. Его интенсивность зависит от скорости
кровотока В печени. Упрощённо биодоступность (F) можно представить в виде формулы:
концентрация вещества в крови после данного пути введения
F=
к о н ц е н т р а ц и я вещества в крови после внутривенного пути введения
Биодоступность оценивают, сравнивая площади под фармакокннетической
кривой - AUC (Area Under Curve).
AUC при Аданном пути введения
F =
*
х 100%
л и С при введении в вену
Сама AUC представляет собой кривую изменения концентрации вещества в
плазме с течением времени и отражает величину всасывания вещества. Это
площадь фигуры, ограниченной фармакокннетической кривой и осями координат
(см. рис. 2). AUC = Со/Ке, где Со - кажущаяся начальная концентрация лекарства в крови
(см. ниже), а Кг константа элиминации (см. ниже).
Общая фармакология
13
Pharmacology. Lippincott-Raven, 1997.
7.1. Биоэквивалентность (сравнительная
биодоступность)
- различия в
биодоступности лекарственных форм одного и того же JIC или JIC, выпускаемых
р а з л и ч н ы м и ф и р м а м и . Важную роль в биодоступности играет растворимость веществ,
которая зависит и от качества изготовления лекарственного препарата. Поэтому лекарственные
препараты одного и того же лекарственного вещества, изготовленные разными фирмами, могут
отличаться по лечебному эффекту. Вещества считаются биоэквивалентны, если они имеют
одинаковую биодоступность и одинаковое время максимальной концентрации лекарства в
крови (Т тах ).
Существует термин «терапевтическая эквивалентность».
Он означает
одинаковую эффективность и безопасность лекарств. Терапевтическая эквивалентность зависит
от максимальной концентрации вещества в крови и времени максимальной концентрации
лекарства в крови (С т а х и Т т а х ). Поэтому вещества могут быть биоэквивалентны, но
терапевтически не эквивалентны.
Ц Всасывание - это транспорт (перенос) лекарства из места его назначения в
системный
кровоток. Чтобы оказать резорбтивный (системный) эффект,
лекарство должно всосаться в кровь. При этом лекарство должно пройти через
клеточные мембраны, включая эпителий ЖКТ и ГЭБ.
8.1 J Период полуабсорбции (Тп^,) используют для оценки скорости всасывания
(абсорбции). Это время необходимое для всасывания половины дозы вещества в
кровь из места введения. Период полуабсорбции пропорционален константе
абсорбции (ко). Константа абсорбции отражает скорость поступления вещества из
места введения в кровь. 1о,5а = 0,693/к а
8.2. Механизмы транспорта лекарств через биологические мембраны: 1)
п а с с и в н а я д и ф ф у з и я , 2) ф и л ь т р а ц и я ч е р е з п о р ы , 3) а к т и в н ы й т р а н с п о р т ,
п и н о ц и т о з . Основную роль играют первые три.
4)
8.2.1. Пассивная диффузия (липидная диффузия) - это основной механизм
всасывания лекарств. При этом
сквозь липиды мембраны по градиенту
концентраций (т.е. из области большей концентрации лекарства в область
меньшей) проникают липидорастворимые (липофильные) вещества - вещества в
неионизированном состоянии (ионизированная форма имеет очень низкую
растворимость в липидах). Большинство JIC - слабые кислоты или слабые
Общая фармакология
14
основания. У каждого лекарства есть своя константа диссоциации (К). Для оценки
степени ионизации JIC сравнивают отрицательные десятичные логарифмы
константы диссоциации (рК) и рН. Если рН=рК, то 50% вещества будет в
ионизированной, а 50% в неионизированной форме и среда будет нейтральной. В
кислой среде (рН<рК) слабая кислота будет незаряжена и хорошо растворима в
липидах, а слабое основание заряжено и соответственно плохо растворимо. В
щелочной среде (рН>рК) слабая кислота будет заряжена и плохо растворима в
липидах, а слабое основание незаряжено и растворимо хорошо. Таким образом,
лекарства-слабые кислоты лучше всасываются в желудке, где среда кислая, а
слабые основания - в кишечнике, где среда щелочная. Так, например,
зависимость ионизации слабокислотного JIC и рН отражает преобразованное
уравнение Гендерсона-Гассельбаха:
ионизированная форма
рН — рК = 1д
.
неионизированная форма
Факторы, влияющие на скорость пассивной диффузии лекарств:
• кровоток в месте всасывания (в тонком кишечнике он интенсивнее, чем в
желудке, поэтому и всасывание больше);
• поверхность всасывания (наибольшая - в тонком кишечнике);
• время соприкосновения лекарства с кишечником. Всасывание больше при
замедленной моторике кишечника - запорах, меньше - при ускоренной - при
поносах;
• фактор раздела фаз (отношение концентрации лекарства в липидной фазе к
концентрации в водной фазе; чем он больше, тем интенсивнее идет диффузия);
• константа диссоциации (рКа).
8.2.2. Фильтрация (водная диффузия через поры, по градиенту концентрации):
низкомолекулярные гидрофильные молекулы (кофеин, ацетилсалициловая
кислота и др.) проникают через поры в мембране клетки. Протекает без затрат
энергии.
8.2.3. Активный транспорт - перенос веществ, которые
по строению
напоминают эндогенные вещества (аминокислоты, сахара) через мембрану клетки
против градиента концентрации. Необходима затрата энергии АТФ и наличие
специфической системы переноса (например, белка-переносчика).
8.2.4. Пиноцитоз - захват макромолекул и частиц (жирные кислоты, фрагменты
белков, нуклеиновых кислот, витамин В 12 , железо) путем выпячивания вокруг
них мембраны клетки. Он напоминает фагоцитоз микробов макрофагами. Во
всасывании лекарств играет самую незначительную роль.
% Распределение. После всасывания в системный кровоток лекарство
распределяется по различным тканям организма. Распределение - это переход
лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма.
9.1. Основные гины распределения веществ в организме: 1) во всей воде организма
(например, мочевина); 2) исключительно в крови (например, новобиоцин); 3) в крови и в тканях
(например, стрептомицин); 4) распределение, главным образом, в жировой ткани (липофильные
вещества, например ДДТ).
15
9.2. Начальное распределение вещество вначале попадает в органы с наиболее
обильным кровообращением (сердце, головной мозг, печень, почки и др.), затем
достигает менее насыщенных кровью тканей (кожа, кости и др.). Из-за этого при
быстром введении кардиотоксических веществ или лекарств, угнетающих центры
продолговатого мозга, их концентрация резко повышается в головном мозге и
сердце. При этом может наступить опасное для жизни угнетение кровообращения
или дыхания.
9.3. Биологические барьеры. Существуют определенные преграды для
проникновения веществ в ЦНС и через плаценту (так называемые
гематоэнцефалический и плацентарный барьеры), обусловленные особенностями
анатомического строения ЦНС и плаценты. Проникновение через эти барьеры
идет по законам пассивной диффузии, реже - активного транспорта. Лучше
проникают липофильные, неионизированные вещества.
9.4. Характер распределения лекарственных веществ в организме зависит от
многих факторов: растворимости в липидах, интенсивности кровотока в данном
органе или ткани, степени связывания с белками плазмы крови и захвата
лекарства тканями. Связанные с альбуминами плазмы крови лекарства не
проникают в ткани и не оказывают лечебного или иного действия. Клиническое
значение имеет связывание лекарства с белками плазмы, превышающее 90%.
Если альбумин плазмы крови в результате каких-либо причин снижается (норма 3355 г/л), то свободная фракция лекарств (и, соответственно, сила их действия)
может возрастать. Некоторые лекарства могут конкурировать за связывание с
одними и теми же белками плазмы. В результате какое-то лекарство «побеждает»
и вытесняет другое лекарство из связи с альбумином. В результате возрастает
свободная (т.е. фармакологически активная) фракция вытесненного лекарства и
оно может оказывать неожиданные для обычной терапевтической дозы
токсические эффекты. Поэтому при назначении сразу нескольких лекарств в
фармакотерапевтических справочниках следует предварительно просмотреть
информацию о лекарственных взаимодействий.
9.5. Параметры для оценки распределения лекарств в организме: а)
кажущаяся начальная и стационарная (равновесная) концентрация, б) период
полураспределения, в) объем распределения.
Кажущаяся начальная концентрация (CQ) - это концентрация вещества в крови,
которая была бы достигнута при внутривенном введении, если бы лекарство
мгновенно распределилось по органам и тканям.
Равновесная концентрация (Css) - это концентрация вещества, которая
установится в плазме крови при одинаковой скорости поступления и выведения
лекарственного вещества. При прерывистом назначении вещества в одинаковых
дозах через равные интервалы времени выделяют минимальные и максимальные
равновесные концентрации (Css min; Css max).
Период полураспределения - это время, необходимое для достижения в крови
половины (50%) равновесной концентрации.
Объем распределения (Vd)
или конечное распределение - это
гипотетический объём жидкости, необходимый для равномерного распределения
Общая фармакология
16
всего принятого лекарства в такой же концентрации, как и в плазме крови. Таким
образом, термин «объем распределения» соотносит количество лекарства в
организме с концентрацией его в плазме крови. Vd отражает степень захвата
лекарства тканями из плазмы крови, причём максимальный объём распределения
может превышать вес тела данного пациента в кг (1 л = 1 кг), если лекарство
сильно связывается с тканями. Связывание с белками плазмы крови снижает
объём распределения, поскольку удерживает лекарство в крови. Чем выше
значения объёма распределения, тем ниже концентрация JIC в плазме крови и тем
большая часть JIC распределяется в ткани. Vd определяется во время введения
в е щ е с т в а . У человека массой 70 кг объем воды всего тела - 41 л, плазма - 3 л, внеклеточная
жидкость - 12-15 л. Таким образом, если: Vd=3 л, то все J1C распределено в плазме; Vd~3-15 л все J1C распределено во внеклеточной жидкости;
Vd= 15-41 л - все ЛС равномерно
распределено в организме; Vd>41 л - все J1C находится преимущественно во внеклеточном
пространстве. Используя Vd можно
определить нагрузочную
дозу (D„) лекарства,
ующуюся для достижения терапевтической концентрации в плазме: D„ = CTepaneB™HecKa«><Vd.
Коэффициент распределения существует для каждого вещества.
Коэффициент распределения (Л) - это отношение Vd к массе тела. У каждого
вещества свой А; обычно он меньше 1, но для лекарств липофильных и
связывающихся с белками плазмы он больше 1. Например, липофильный общий
анестетик тиопентал накапливается в жировой ткани и создаёт объём
распределения больше, чем вся масса тела. Такой Vd называют видимый объём
распределения. Он уже в силу своего определения неточен. Видимый (Vd)
представляет собой теоретически вычисленный объем жидкости организма с
распределённым в нём
лекарством. Он равен отношению принятой дозы
лекарства (D) к начальной концентрации в крови С 0 (Vd = D/Co). Истинный
объём распределения более точен, чем видимый и равен отношению дозы
вещества к AUC. Объём распределения метаболитов (см. ниже) обычно меньше,
чем исходных лекарств.
Щ Компартмент (англ. compartment - камера, отсек) - это совокупность тканей
организма, где в данный момент времени концентрация
принятого
лекарственного вещества одинаковая. Можно выделить одно-, двух- и
трёхкамерную модели распределения лекарств, которые позволяют в течение
определённых промежутков времени проследить колебания концентрации
лекарственного вещества в той камере, где действует данное лекарство. При
однокомпартментной модели лекарство подвергается сначала процессам
всасывания, а затем элиминации (см. ниже). Исключение составляет
внутривенный путь введения, где присутствует только процесс элиминации. При
двухкомпартментной модели распределения лекарство, введенное в вену, сначала
распределяется по тканям, а затем элиминируется. При других путях введения
наблюдается последовательно: всасывание, распределение, элиминация. При
однокомпартментной модели вещество равномерно распределено либо во всех
тканях организма, либо только в крови. Однокомпартментная модель пригодна
для анализа лекарства в крови, плазме, моче, если лекарство быстро
распределяется между плазмой крови и другими тканями организма. Это
Общая фармакология
17
означает, что л ю б ы е изменения концентрации вещества в плазме крови отражают
изменения его концентрации в других тканях.
Двух- и трёхкомпартментные
модели распределения отражают распределение лекарств более точно. При
двухкомпартментной модели лекарство распределено неравномерно. Выделяют
центральную
камеру
распределения
(кровь
и
органы
с
обильным
к р о в о с н а б ж е н и е м : сердце, мозг и т.д.) и п е р и ф е р и ч е с к у ю (относительно п л о х о
снабжаемые кровью ткани: мышцы, кожа, жировая клетчатка).
Скорость
распределения в этих к а м е р а х разная: из-за и н т е н с и в н о г о кровотока лекарство
б ы с т р е е р а с п р е д е л я е т с я в ц е н т р а л ь н о й к а м е р е . Такую фазу распределения из
центральной в периферическую камеру принято называть альфа-фазой. Она сменяется бетафазой, когда лекарство выводится из организма и в процессе выведения из периферической
камеры поступает обратно в центральную камеру. При такой модели используются три
константы: константа элиминации (К,), константа перехода из центральной в периферическую
камеру ( K | j ) и константа перехода из периферической в центральную камеру (К2-1). Лекарства
выводятся только через центральную камеру, а периферическая камера при этом служит только
хранилищем лекарства.
10. Элиминация - это процессы удаления лекарств из организма, включающие
1) метаболизм и 2) выделение. Метаболизм лекарств - это часть элиминации.
10.1. Метаболизм (синонимы - биотрансформация, превращение), происходит
из-за того, что лекарства чужеродны для организма и для сохранения гомеостаза
должны быть удалены. Лекарственные вещества являются ксенобиотиками (греч.
xenos - чужой). Метаболизм - это комплекс физико-химических и биологических
реакций,
в результате
которых лекарства
превращаются
в более
водорастворимые
(полярные)
соединения
(метаболиты),
что
облегчает
выведение их из организма. При метаболизме лекарств их активность снижается.
Исключением служат т.н. пролекарства, которые неактивны в момент введения
в организм и активируются (т.е. превращаются в активные формы) только после
ИХ м е т а б о л и з м а . Например, большинство ингибиторов АПФ, широко используемых в
кардиологии (эналаприл и др.) являются пролекарствами.
10.1.1.
Реакции
синтетические.
метаболизма
подразделяются
на
несинтетические
и
Все несинтетические реакции метаболизма (распада лекарств) м о ж н о разделить
на д в е г р у п п ы : к а т а л и з и р у е м ы е м и к р о с о м а л ь н ы м и ф е р м е н т а м и печени и
к а т а л и з и р у е м ы е ф е р м е н т а м и д р у г о й л о к а л и з а ц и и ( н е м и к р о с о м а л ь н ы м и ) . Большая
часть несинтетических
реакций
(кроме гидролиза) окисления,
восстановления,
гидроксилирования, деалкилирования, деаминирования катализируется микросомальными
ферментами печени. Два основных фермента микросом - это NADPH-цитохром Р450 редуктаза
и цитохром Р450, представляющие собой, соответственно, флавопротеин и гемопротеин.
В
основе
синтетических
реакций
лежит
конъюгирование
лекарств
с
эндогенными веществами (глюкуроновой, уксусной кислотами, сульфатами,
глицином, глутатионом, м е т а л ь н ы м и группами и водой).
Ряд веществ (фенобарбитал,
этанол, рифампицин, никетамид и др.) могут
повышать (индуцировать) активность микросомальных ферментов, т.е. они
являются индукторами микросомальных ферментов. Они ускоряют как свой
собственный метаболизм, р к н метаболизм других назначаемых в это время
Общая фармакология
18
лекарственных веществ. Индукция развивается медленно (в течение нескольких
дней) и остаётся надолго (примерно неделю) после отмены вещества-индуктора.
Другие вещества, наоборот, тормозят активность микросомальных ферментов
(циметидин, изониазид и др.), т.е. являются ингибиторами
микросомальных
ферментов и замедляют свой метаболизм и других, принимаемых пациентом
лекарств. Эти изменения метаболизма следует обязательно учитывать для
корректировки дозы лекарств - повышать её при назначении индукторов и
снижать - при приёме ингибиторов.
10.2. Выделение лекарств из организма происходит в виде метаболитов или,
реже, в неизмененном виде. Они выделяются с мочой, калом, выдыхаемым
воздухом, потом, грудным молоком и др. Основной путь выделения - через почки
с мочой. Лучше выделяются полярные лекарства и полярные метаболиты
лекарств. Связанные с белками плазмы вещества не могут выделяться за счёт
клубочковой фильтрации, т.к. они слишком велики для этого по размеру.
Некоторые лекарства (сильные кислоты и основания, т.е. полярные соединения) выделяются с
помощью активного транспорта в проксимальных канальцах. Этот процесс требует наличия
белка-переносчика и зависит от количества последнего. В то же время, с помощью активного
транспорта могут выделяться даже связанные с белком вещества. В о с н о в н о м , л е к а р с т в а
выделяются за счёт почечной фильтрации. Как правило, метаболиты лекарств
выделяются лучше, чем сами лекарства вследствие большей полярности
(ионизации) и большей растворимости в воде (гидрофильности) метаболитов.
Увеличивая полярность вещества подщелачиванием или подкислением мочи, мы
можем увеличить и его выделение с мочой. Это имеет практическое значение при
лечении отравлений тем или иным лекарством. Например, для выделения
ацетилсалициловой кислоты мочу надо подщелачивать бикарбонатом натрия.
10.3. Количественными показателями элиминации лекарств, позволяющими
правильно рассчитать дозу и кратность назначения лекарства
конкретному
больному, являются клиренс, константа скорости элиминации и период
полуэлиминации (Ту,). Наиболее точный показатель - клиренс. Клиренс (С1) это объём плазмы крови, полностью очищающейся от вещества в единицу
времени (мл/мин или л/ч).
^
скорость элиминации (метаболизм + выделение) ЛС
концентрация ЛС в плазме
Клиренс
рассчитывается:
ТТ
-rs
LI = V j X К е =
V d x0,693
Т
1/2
,
где
-
константа
элиминации, V d -объём распределения, 0,693=1п2 - снижение концентрации вдвое
по экспоненциальному закону, Ту, - период полуэлиминации).
Для большинства лекарств клиренс - величина постоянная и его можно найти в
справочниках. Он имеет большое значение для правильного дозирования, т.е.
поддержания терапевтической равновесной (постоянной) концентрации вещества
(CJ в крови лекарств. При 100% биодоступности (внутривенное введение
вещества) C ss достигается, если лекарство вводится с той же скоростью, с какой
элиминируется.
_ l.atxFxPxTj/z где F - биодоступность, D - доза, t - время.
Общая фармакология
19
прошедшее от введения вещества до взятия пробы. Основной целью
лекарственной терапии является обеспечение в организме постоянного
терапевтического уровня JIC. Для этого используют введение вначале
нагрузочной (см. выше), а затем - поддерживающих доз лекарства (Dn).
Dn=ClxCTepaneBTH4ecKa»xt, где t - интервал между введениями.
Длительность действия лекарств оценивают согласно показателям а) периода
полувыведения
- Ту, и б) константы
скорости элиминации.
Константа
скорости элиминации
(КJ отражает скорость исчезновения вещества из
организма' вследствие метаболизма и выведения. Ке показывает, какая часть
вещества элиминируется из крови в единицу времени (мин', ч'1).
Элиминация обычно следует принципам кинетики первого порядка (first-order
kinetics). При кинетике первого порядка Т% - всегда постоянная величина, а
скорость элиминации непостоянна во времени и пропорциональна концентрации.
Т.е. в единицу времени элиминируется определённая часть (процент) JIC; чем
выше концентрация JIC, тем быстрее она снижается. Изредка
наблюдается
элиминация по принципу кинетики нулевого порядка (zero-order). При кинетике
нулевого порядка Ту, - не является постоянной величиной, а скорость элиминации
постоянная величина. Т.е. в единицу времени элиминируется постоянное
(фиксированное) количество ЛС (высокие концентрации алкоголя, гепарин,
ацетилсалициловая кислота, фенитоин и др.).
10.4. Клиренс отражает скорость совокупности процессов элиминации в
различных органах, т.е. очищения организма от данного вещества (лекарства) за
счёт работы почек, печени и др. Однако практическое значение для клинических
расчётов имеют лишь почечный и печёночный клиренс. Общий клиренс равен
сумме почечног.о (С1г) и внепочечного (печёночного и др.) клиренса (С1ег).
Cl r =C u x V/Cp , где Си - это концентрация вещества в моче (мкг/мл); V - диурез (мл/мин); С р - это
концентрация вещества в плазме (мкг/мл).
Почечный клиренс оценивается по изменению выделения почками эндогенного
креатинина. Клиренс эндогенного креатинина (КК) или скорость
клубочковой
фильтрации
у взрослых определяют по формуле Кокрофта-Голта (CockroftGault)' КК Г м л / м и н ] — ( 1 4 0 ~ Е О З Р а с т [г°Д"])хмассатела [кг] (х0,85для женщин) ^
креатинин плазмы [мкмоль/л]хО,8
детей КК определяют по формуле Шварца (Schwartz) в зависимости от возраста.
Пропорционально изменению КК корректируется и дозирование лекарств, выделяемых с
мочой. Дозу лекарственного вещества (Д) у конкретного больного определяют с помощью КК
согласно формуле: Д=ТДхКК(больного)/КК(в норме т.е. 100 мл/мин), где ТД - терапевтическая
доза.
Печеночный
клиренс - это м е т а б о л и з м л е к а р с т в и в ы д е л е н и е их м е т а б о л и т о в , а
т а к ж е н е и з м е н е н н о г о в е щ е с т в а с ж е л ч ь ю через Ж К Т . О с н о в н ы м и ф а к т о р а м и ,
определяющими печёночный клиренс, являются: функциональное состояние
печени, о б ъ ё м и с к о р о с т ь п е ч ё н о ч н о г о кровотока, ф у н к ц и я м и к р о с о м а л ь н ы х
ферментов. Все вещества, подвергающиеся эффекту первого прохождения, можно разделить
на две группы: с высоким печёночным клиренсом и с низким печёночным клиренсом. Для
лекарств первой группы характерна высокая степень захвата (extraction ratio) этих веществ из
крови. Следовательно, способность печени к метаболизму этих веществ зависит от скорости
Общая фармакология
20
кровотока - чем он выше, тем больше печёночный клиренс. Этот кровоток снижается при
болезнях печени и сердца. Для лекарств с низким печёночным клиренсом основное значение
имеет не кровоток, а ёмкость ферментов печени и степень связывания лекарства с белками
плазмы.
Энтерогепатическая
циркуляция. Некоторые вещества, выделяемые с желчью,
реабсорбируются из тонкого кишечника, возвращаются в печень и снова
выделяются в желчь. Это может удлинять период полувыведения лекарства.
Примером может служить сердечный гликозид дигитоксин. Этот процесс
называется эптерогепатическая (кишечио-печёночная)
циркуляция.
10.5. Период полуэлиминации (Т./,) - это время, нужное для уменьшения
концентрации лекарства в крови наполовину. Т% связан с объёмом распределения
(чем больше объём распределения, тем больше Т и ) и клиренсом (чем больше
клиренс, тем меньше Т./,). Период полувыведения не зависит от концентрации
лекарства (Т./, = 0,693/Ке), но может удлиняться при заболеваниях печени
(нарушение метаболизма лекарств) и почек (нарушение выделения лекарств). Т./,
изменяется также при одновременном приеме нескольких лекарств (из-за
лекарственных взаимодействий) и колеблется в зависимости от индивидуальных
особенностей организма. Например, у детей Ту, увеличен, что требует больших,
чем у взрослых, интервалов в назначении лекарственных веществ. Без знания Т%
нельзя правильно определить промежуток времени необходимый для достижения
равновесной концентрации в крови (он обычно равен 3-5 Т./,). Чем короче Т./„ тем
сильнее колебания концентрации лекарства в крови. Поэтому при длительном
лечении
предпочтительны
препараты
с
замедленным
освобождением
действующего вещества, что препятствует резким колебаниям его концентрации в
крови. Если лекарство токсично, то лучше сокращать интервалы времени между
его назначениями, т.е. применять лекарство чаще, но в меньшей однократной
дозе при сохранении общей суточной дозы вещества. Ту, не является точным
показателем. Например, при сердечной недостаточности одновременно снижены
объём распределения (плохая перфузия тканей) и клиренс (снижение почечного
кровотока) При этом, 1 у, практически не меняется, что может привести к
передозировке лекарств. Поэтому лучше руководствоваться, показателем
клиренса.
11. Механизмы действия лекарства:
• физический (изменение транспорта ионов из-за воздействия на клеточную
мембрану). Пример: хинидин и другие антиаритмики;
• химический (нейтрализация соляной кислоты в желудке бикарбонатом
натрия, альмагелем и другими антацидами);
• биохимический (изменение активности ферментов). Пример: физостигмин
ингибирует фермент ацетилхолинэстеразу, что приводит к накоплению
ацетилхолина в области синаптической щели;
• рецепгорный (взаимодействие с рецепторами).
12. Рецепторы - это специализированные макромолекулы (белки или
нуклеиновые кислоты), которые регулируют физиологические и метаболические
процессы в клетке, а, следовательно, в органах и организме в целом. Рецепторы
Общая фармакология
21
распознают определённые эндогенные сигнальные вещества (лиганды), которые и
вызывают подобные изменения в организме. Рецепторы располагаются на
клеточной мембране, реже - внутри клетки (например, рецепторы стероидных
гормонов расположены в ядре клетки).
12.1. Основные типы рецепторов:
1. Рецепторы,
сопряженные
с G-белками
- 80% всех рецепторов
(адренорецепторы,
М-холинорецепторы,
опиоидные
рецепторы).
Трансмембранный белок-рецептор (первое звено) связан через гуанозинсвязанный протеин - G-протеин (второе звено) с эффекторной системой (третье
звено), участвующей в синтезе вторичных внутриклеточных медиаторов
(четвертое звено), которые и вызывают фармакологический эффект. Эффекторные
системы: аденилатциклазиая, гуанилатциклазная, инозитолфосфатазная.
Вторичными
внутриклеточные медиаторы: а) цАМФ (система аденилатциклазы) - см. рис. 3, б) цГМФ в)
инозитолтрифосфат, г) диацилглицерол.
ИЗМЕНЕНИЕ
ОБМЕНА
ВЕЩЕСТВ
Фосфодиэстераза
АМФ
Рис. 3. Взамосвязь мембранных рецепторов и вторичных медиаторов (по D. Waller
& A. Renwick, 1994).
2. Тирозиновые
протеинкиназы
(рецепторы
инсулина,
соматотропина).
Присоединение веществ к внеклеточной части рецептора на поверхности
мембраны стимулирует внутриклеточную часть рецептора - протеинкиназы
внутри клетки. Это приводит к фосфорелированию аминокислотных остатков тирозина в
регуляторных белках.
3. Рецепторы,
сопряженные
с ионными
каналами
(Н-холинорецепторы,
ГАМКА-рецепторы, глутаматные и глициновые рецепторы). Связывание лиганда
с мембранными белками приводит к активации или блокировке трансмембранных
ионных каналов, что сопровождается изменением проницаемости мембраны
клетки для ионов и изменением трансмембранного потенциала.
4. Внутриклеточные
рецепторы (стероидные гормоны, витамины D и А).
Липидорастворимые
вещесгва-лиганды
проникают
сквозь
мембрану
и
воздействуют на внутриклеточные рецепторы - белки в цитоплазме или ядре
клетки.
Общая фармакология
22
12.2. Основное свойство рецепторов - это их специфичность,
т.е.
способность отвечать только на однотипное по строению вещество (лиганд).
Те вещества, которые имеют достаточное сродство к рецептору по химической
структуре, комплементарности зарядов, присоединяются к рецептору и вызывают,
подобно
естественному
лиганду,
изменение
структуры
рецептора
и
фармакологический эффект. Образно это можно назвать взаимодействием по
принципу «ключ» (вещество) - «замок» (рецептор). Такие вещества называются
агонистами рецепторов. Вещества, имеющие лишь частичное сродство к
рецептору, не вызывают подобных агонисту изменений структуры рецептора. При
этом эффект лиганда отсутствует (принцип: «ключ, входящий в замок, но не
открывающий его»). Такие вещества называют антагонистами рецепторов.
Поскольку рецептор занят антагонистом, природный лиганд лишается доступа к
нему. Обычно при этом наблюдается эффект противоположный действию
агониста рецептора - естественного лиганда. Выделяют также частичные
агонисты рецепторов (например, p-адреноблокаторы с частичной агонистической
активностью). Действие подобных веществ объясняется их промежуточными
свойствами между сильным агонистом (естественным лигандом рецептора) и
полным антагонистом. Такие вещества стимулируют рецепторы значительно
слабее, чем естественный лиганд (сильный агонист), что равносильно блокаде
этих рецепторов (антагонизму). Однако если природного лиганда очень мало, то
действие на рецепторы следует рассматривать как агонизм. Другими словами, по
сравнению с сильным агонистом рецепторов, они - антагонисты, но по
сравнению с полным антагонистом - они агонисты. Если частичный агонист к
тому же блокирует некоторые подтипы рецепторов, то он называется агонистантагонист (например, опиоидный анальгетик бупренорфин имеет большое сродство к ц
рецепторам, но возбуждает их слабо. На 8- и к-рецепторы он действует как антагонист).
Обратные (инверсные) агонисты - это вещества, которые связываются с рецепторами и
вызывают эффект обратный тому, который возникает при действии обычного агониста. В
отличие от антагониста, который предупреждает эффект агониста, блокируя рецептор,
инверсный агонист вызывает при взаимодействии с рецептором зеркально противоположный
эффект (-100%) - см рис. 4. Пример: Диазепам - агонист бензодиазепиновых (BZ)-peuenTopoe.
Флумазенил - антагонист BZ-рецепторов. Обратные агонисты BZ-рецепторов, р-карболины,
вызывают судороги противоположный действию диазепама эффект.
Существует также не прямое влияние на
активный центр рецептора, а
аллостерическое. При аллостерическом влиянии J1C действует не на те
структуры рецептора, которые предназначены для естественного лиганда, а в
другой, смежной с ним части. В результате структура рецептора меняется,
возникает его возбуждение или блокада. По принципу аллостерического агонизма
действуют анксиолитики группы бензодиазепинов. Их присоединение к
бензодиазепиновым рецепторам в ЦНС вызывает возбуждение рецепторов ГАМК
и открытие хлоридных ионных каналов, что приводит к гиперполяризации
мембраны нейронов и повышения порога её возбуждения. В тоже время
непосредственно на рецепторы ГАМК или хлоридные каналы бензодиазепины не
действуют.
Общая фармакология
23
ЭФФЕКТ ЭНДОГЕННОГО АГОНИСТА
100%
0%
100%^
I
ОБРАТНЫЙ
АГОНИСТ
АНТАГОНИСТ
частичный
АГОНИСТ
АГОНИСТ W
Рис. 4. Сродство веществ к рецепторам в сравнение с эффектами эндогенных
агонистов.
13. Влияние физических свойств и химическою строения лекарств на их
действие. Лекарства, как специфические химические вещества, имеют
определенную пространственную конфигурацию, молекулярную массу и
электрический заряд. Все эти параметры могут соответствовать определенному
строению фармакологических рецепторов, т.е. лекарства обладают сродством
(аффинитетом) к определённым рецепторам, т.е. специфичностью. Чем больше
сродство (аффинитет) лекарства к рецептору, тем прочнее химическая связь
между рецептором и веществом и тем сильнее фармакологический эффект
(теория Кларка - «теория органа»). По другой теории (Паттона - «теория
фортепиано») лекарство лишь «нажимает» на «кнопку» (рецептор) и дальнейшая
связь вещества с рецептором для фармакологического эффекта больше не нужна.
Существуют следующие виды химических связей между рецепторами и
веществом: ковалентная (самая сильная, практически необратимая связь),
ионная, водородная, гидрофобные взаимодействия и (самый слабый вид связей) силы Ван-дер-Ваадьса.
Большинство J1C имеют центр асимметрии и существуют в виде нескольких
пространственных изомеров (L-, R- и S-изомеров). В настоящее время
подавляющее большинство лекарственных средств выпускается в виде смесей
иэомеров - рацемических смесей. Изомеры, входящие в состав смеси могут иметь
одинаковую фармакологическую активность с разной степенью ее выраженности; один изомер
в смеси может быть фармакологически неактивным или даже токсичным; также возможна
ситуация, когда каждый изомер обладает собственным уникальным фармакологическим
действием.
14. Доза лекарства (греч. dosis - порция) - это количество лекарства, введенное
в организм. Дозы могут быть разовые, суточные, на курс лечения (курсовые), а
также терапевтическими (лечебными) и токсическими. Фармакологический
>ффект зависит от дозы лекарства. Чем больше доза лекарства, тем больше
рецепторов занято и тем больше фармакологический эффект.
14.1. Терапевтическое действие проявляется, когда лекарство применяется в
терапевтических (лечебных) дозах. В этих дозах оно действует на специфические
рецепторы. Различают терапевтические дозы лекарства: 1) минимальную (когда
начинает проявляться фармакологический эффект), 2) среднюю (оптимальную) и
3) высшую (когда все специфические рецепторы заняты, и дальнейшее
чвеличение дозы не даст дополнительного лечебного эффекта).
Общая фармакология
24
14.2.
Токсическое
действие
проявляется
при
дозах,
превышающих
терапевтические,
когда лекарственные вещества действуют также и на
неспецифические рецепторы. Это вызывает токсическое действие лекарства, что
является проявлением общего (протоплазматического) действия. Такие дозы,
которые превышают терапевтические, называют токсическими.
14.3. Единицы дозирования лекарств. Дозы выражают в весовых, объёмных
или условных единицах. В условных (биологических) единицах дозируются
некоторые лекарства биологического происхождения с изменчивой активностью в
различных партиях лекарства (гормоны, антибиотики, гепарин и т.д.). Такими
единицами служат, например, единицы действия (ЕД), международные единицы (ME).
Терапевтический индекс (ТИ) - это показатель отношения LD50 - средней дозы
вещества, вызывающей гибель половины животных испытуемой группы к ED 50 средней дозы вещества, вызывающей нужный фармакологический эффект у
половины животных испытуемой группы. Чем ТИ выЩе, тем лекарство
безопаснее.
Вещество может иметь несколько терапевтических индексов, если показания к
назначению
существенно
отличаются.
Например,
ТИ
аспирина
как
ненаркотического анальгетика (для лечения головной боли и т.д.) значительно
выше ТИ ацетилсалициловой кислоты, как противовоспалительного средства,
используемого для лечения артритов. Широта терапевтического действия диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической
дозами JIC.
15. Сила действия лекарства и эффективность лекарства
это не синонимы.
Сила действия (potency, affinity) обратно пропорциональна ЕД50.
Другими
словами, чем меньше доза, вызывающая лечебный эффект, тем сильнее лекарство.
Эффективность лекарства ( e f f i c a c y , intrinsic activity) определяется не по дозе, а
по максимальному эффекту. К примеру, лекарство может быть слабым, но
обладать большей эффективностью.
16. Особенности действия лекарств у детей и в старческом возрасте. У детей
первых 3 лет жизни и, особенно, в возрасте до 1 года, а также у людей
старческого возраста дозирование лекарств имеет свои отличия. Они вызваны
специфическими физиологическими особенностями этих категорий населения.
У новорожденных детей недостаточно развита метаболизирующая функция
печени (особенно окисление и связывание с глюкуроновой кислотой). Поэтому
лекарства, в целом, для них более токсичны. Кожа и слизистые оболочки детей
хорошо проницаемы и поэтому лекарственные вещества у них всасываются
лучше, чем у взрослых. Сравнительно более проницаемым является также
гематоэнцефалический барьер, что создаёт у детей сравнительно большие
концентрации лекарств в ЦНС. Вследствие высокого содержания воды в тканях
детей
водорастворимые лекарства создают меньшую, чем у взрослых
концентрацию в крови на кг массы тела потому, что Vd у них больший (по
отношению к массе тела), чем у взрослых. Липидорастворимые лекарства,
Общая фармакология
25
напротив, имеют меньший Vd (по отношению к массе тела), чем у взрослых. Это
связано с меньшим, по сравнению с взрослыми, количеством жировой ткани. У
детей первого года жизни лекарства в меньшей степени, чем у взрослых,
связываются с белками плазмы, что может привести к токсическим реакциям, так
как увеличивается свободная (активная) фракция лекарств. Новорожденные
имеют сниженную выделительную функцию почек (снижена скорость
клубочковой фильтрации и канальцевая секреция), что приводит к более
длительному действию многих лекарств. Поэтому дозировать лекарства у детей
следует согласно рекомендациям, приведенным в фармакотерапевтических
справочниках. Таким путем можно избежать передозировки и токсических
реакций.
У людей
старческого
возраста
из-за возрастных
атрофических
и
дистрофических процессов нарушается метаболизм лекарств в печени и
выведение их через почки. Содержание воды в организме и белков плазмы
меньшее, а жировой ткани, наоборот, большее, чем у людей молодого возраста.
Поэтому из-за сниженного объёма распределения водорастворимых лекарств
концентрация лекарств в плазме крови может быть большая, чем в молодом
возрасте. Возможно также увеличение в ней свободной (несвязанной с белками)
фракции лекарств. Всё вместе это создаёт повышенный риск токсических реакций
при
назначении
водорастворимых
лекарств.
С
другой
стороны,
липидорастворимые лекарства имеют больший Vd, чем у более молодых людей,
что требует назначать относительно большие дозы их на килограмм массы тела.
При назначении лекарств этой возрастной категории пациентов надо учитывать,
что ЦНС и ССС людей старческого возраста более чувствительны к действию
лекарственных .веществ, а наличие сопутствующих заболеваний может
существенно изменять фармакокинетику и фармакодинамику
лекарств.
Повышенная и непредсказуемая реакция людей старческого возраста даже на
терапевтическую дозу ЛС встречается не так уж и редко. Поэтому для пациентов
старческого возраста необходимо очень тщательно подбирать дозировку
(титрованием дозы), избегая по возможности высших терапевтических доз.
Особенно это касается психотропных и кардиологических средств.
17. Физиологическое состояние организма изменяет фармакокинегические и
фармакодинамические показатели действия лекарств. Прием пищи, степень
наполнения желудка, запор или диарея влияют на степень и скорость всасывания
лекарств в ЖКТ. При беременности под воздействием гормонов плаценты
происходит изменение ряда метаболических реакций в печени, возрастает
скорость клубочковой фильтрации, увеличивается объем жидкости и жировой
ткани - изменяется Vd. Также и суточные (циркадные) ритмы влияют на
действие лекарств. Например, местные анестетики обезболивают сильнее и
дольше в середине дня (по сравнению с утром). Состояние нервной системы
может изменять действие лекарств (например, вера больного в назначения врача):
назначение плацебо (= индифферентного вещества) вместо опиоидного
анальгетика морфина может вызвать обезболивание у '/з пациентов. Следует
подчеркнуть, что в терапевтическом эффекте всех без исключения лекарств
Общая фармакология
26
обязательно присутствует, в качестве большего или меньшего
лечебного
компонента, эффект плацебо. Из-за этого при исследовании эффективности
новых лекарств плацебо-контроль обязателен.
18. Патологические процессы (болезни) могут сильно изменять как
фармакокинетику (пенициллин G проникает в ЦНС только при воспалении
мозговых оболочек; заболевания печени и почек влияют на скорость элиминации
JIC), так и фармакодинамику лекарств (например, ацетилсалициловая кислота
снижает только повышенную температуру тела).
19. Значение пола для действия лекарств изучено плохо. Считается, что
некоторые вещества (например, этанол) для мужчин менее токсичны, чем для
женщин. Это может объясняться активирующим действием тестостерона и
ингибирующим действием эстрадиола на метаболизм веществ в печени.
20. Фармакогенетика изучает генетические основы чувствительности организма
человека к JIC (генетические различия в метаболизме ЛС). Идиосинкразия генетически обусловленная атипичная реакция на лекарство (ферментопатия),
возникающая уже при первом введении лекарства в организм. Пример:
встречается генетически обусловленное отсутствие псевдохолинэстеразы плазмы
крови (1:3000 человек). Миорелаксант суксаметоний в норме разрушается этим
ферментом в течение 5 минут. В случае отсутствия псевдохолинэстеразы он будет
действовать не 5 мин, а 180 мин (т.к. будет выводиться с мочой в неизменённом
виде).
21. Действие лекарств на организм при повторных введениях может
изменяться и быть: 1) атипичным; 2) сниженным; 3) повышенным.
1) Атипичные реакции
это, чаще всего, лекарственная аллергия
(повышенная чувствительность к лекарству при повторных
введениях
лекарственного
вещества,
обусловленная
выработкой
антител
сенсибилизацией). Аллергические реакции следует отличать от идиосинкразии.
2) Снижение эффектов лекарства при неоднократном (повторном) введении
называют привыканием или толерантностью (лат. tolerantia - терпимость).
Существует врождённая (видовая) толерантность некоторых видов животных к
токсическому действию определённых ядов, обусловленная их видовыми особенностями
метаболизма.
Привыкание может объясняться:
а) изменениями фармакокинетики лекарства:
• снижением всасывания лекарств;
" повышением его метаболизма (индукцией микросомальных ферментов);
б) изменениями фармакодинамики лекарства:
• увеличением или уменьшением
количества рецепторов (up-regulation,
down-regulation)',
• десентизацией (при десентизации количество рецепторов не меняется).
Десентизация - снижение чувствительности рецептора к лекарственному
средству. Она может объясняться: нарушениями связывания рецептора с Gбелком или образования вторичного клеточного медиатора, а также
тахифилаксией. Тахифилаксия («быстрое привыкание») - это разновидность
Общая фармакология
27
толерантности к лекарству, которое развивается при приёме лекарства через
небольшие интервалы времени. Тахифилаксия типична при введении непрямых
адреномиметиков (эфедрин, амфетамин и др.), которые усиливают выделение
медиатора из везикул пресинаптических нервных окончаний. В этом случае
тахифилаксия вызывается временным истощением запаса медиатора. Например,
эфедрин при закапывании в нос при рините перестает действовать, если его
применить несколько раз подряд в течение часа. Опухолевые клетки или
микроорганизмы могут вырабатывать толерантность к химиотерапевтическим
средствам в результате генетических изменений (мутаций).
3) Повышение эффекта лекарства наблюдается при кумуляции. Кумуляция это накопление вещества (например, сердечных гликозидов) в организме
(материальная кумуляция) или эффектов вещества
(функциональная
кумуляция). Так, например, этанол быстро метаболизируется, но его токсические
эффекты на ЦНС могут постепенно накапливаться и со временем вызвать психоз.
Таким образом, кумуляция тесно связана с токсическим действием лекарств.
22. Взаимодействие лекарств при их совместном применении. Лекарственные
вещества могут взаимодействовать тремя путями:
• фармацевтически;
• фармакокинетически;
• фармакодинамически.
1) Фармацевтическое
взаимодействие
- это химическая реакция между
лекарствами в одной смеси (шприце, капельнице и т.д.), когда наблюдается их
химическая несовместимость. В некоторых случаях наблюдается физическая
несовместимость (изменение физического состояния одного из лекарств при
смешивании с другим).
2) Фармакокинетическое взаимодействие лекарств может наблюдаться:
• во время всасывания в ЖКТ (процессы адсорбции, образование плохо
всасывающихся комплексов, изменение рН, поверхностного натяжения и др.);
• во время всасывания из тканей (расширение сосудов повышает всасывание;
сужение сосудов, наоборот, уменьшает всасывание);
• как конкуренция за связывание с белками плазмы крови;
• как изменение метаболизма (индукция или торможение микросомальных
ферментов печени);
• конкуренция во время выделения через почки. Например, подобная
конкуренция пробенецида и пенициллина приводит к задержке выделения и
удлинению времени действия последнего.
3) Фармакодинамическое
взаимодействие лекарств может быть в виде: а)
синергизма; б) антагонизма.
а) Синергизм — это однонаправленное действие лекарств при их совместном
применении,
приводящее
к усилению
общего
эффекта.
Он
бывает
суммированный, т.е. простое сложение эффектов двух или более лекарств
| например, ингаляционные общие анестетики) или потенцированный,
когда
совместный эффект превышает сумму эффектов лекарств.
Например,
нейролептик дроперидол значительно усиливает обезболивающий эффект,
Общая фармакология
28
вызванный опиоидным анальгетиком фентанилом. Суммированный синергизм
наблюдается, когда вещества действуют на одни и те же рецепторы, а
потенцированный, когда действуют на разные рецепторы. Синергизм позволяет
применять сравнительно малые дозы лекарств и получать достаточный
фармакологический эффект без тех побочных реакций, которые встречаются при
применении больших доз лекарств. С другой стороны, синергизм может давать
картину тяжелых токсических реакций (при отравлениях сразу несколькими
веществами).
б) Антагонизм - это противоположное действие комбинации лекарств, когда их
совместный эффект в организме меньше суммы их эффектов. Антагонизм бывает:
химический: конкурентный; неконкурентный.
Химический антагонизм основан на химическом взаимодействии веществ и
лежит в основе действия антидотов (противоядий). Например, дефероксамин химический антидот ионов железа (связывается с ионами железа с образованием
неактивных комплексов), протамина сульфат - химический антидот гепарина.
Конкурентный антагонизм наблюдается, когда вещества схожи по строению и
конкурируют за один и тот же рецептор. Различают конкурентный обратимый и
конкурентный необратимый антагонизм. Примером первого служат Мхолиноблокатор атропин и ацетилхолин. Рецептор занимает то вещество,
которого
больше.
Поэтому
при
отравлении
атропином
назначают
антихолинэстеразное средство (физостигмин), которое способствует накоплению
огромных количеств ацетилхолина, которые и вытесняют атропин с рецептора.
При конкурентном необратимом антагонизме вещество связывается с рецептором
очень сильно (обычно ковалентной связью) и не вытесняется другим веществом.
Примером служит феноксибензамин, который необратимо блокирует альфаадренорецепторы и любой альфа-адреномиметик даже в очень больших
количествах не может вытеснить это вещество с рецепторов.
Неконкурентный антагонизм - наблюдается при противоположных эффектах
веществ при действии на разные рецепторы. Можно выделить следующие виды
неконкурентного антагонизма: функциональный - вещества действуют на разные
рецепторы одного и того же органа (например, возбуждающее действие
адреналина и тормозящее действие ацетилхолина на функции сердца);
физиологический - вещества действуют на разные рецепторы разных органов
(например, действие на АД альдостерона и клонидина). Альдостерон, действуя в
почках, задерживает натрий и воду, что повышает АД. Клонидин снижает тонус
сосудодвигательного центра в ЦНС, что приводит к снижению АД.
23. Виды действия лекарственных веществ:
Местное (до всасывания вещества в системный кровоток). Например: мази и
другие средства для наружного применения в дерматологии. Местные анестетики
(лидокаин и др.) оказывают местное действие до того, как они всосутся в общий
кровоток. После этого они оказывают резорбтивное действие.
Резорбтивное (системное). Это действие лекарств после всасывания их в кровь.
Таким действием обладает подавляющее большинство лекарств.
Ф
Общая фармакология
29
Избирательное (селективное) действие - это действие терапевтических доз
лекарств на специфические рецепторы. Пример: действие сальбутамола на (32адренорецепторы. Следует иметь в виду, что селективность лекарств
относительна, при повышении дозы она снижается и исчезает.
Общее (общеклеточное) действие - это действие токсических доз лекарств на
неспецифические рецепторы.
Ф
Прямое действие - это эффект, обусловленный действием на специфические
рецепторы.
Косвенное (вторичное) действие - это эффект, являющийся следствием прямого
действия лекарств. Пример: сердечные гликозиды улучшают сократимость
миокарда (прямое действие) и, как следствие, улучшают кровообращение, что
сопровождается увеличением диуреза (косвенное действие). Разновидностью
косвенного действия является рефлекторное действие, которое возникает после раздражения
определенных рефлексогенных зон. Пример: действие раздражающих средств на кожу
вызывает улучшение кровообращения и обмена в соответствующем органе вследствие кожновисцеральных рефлексов.
Ф
Терапевтическое или основное действие - лечебный эффект, ради которого
лекарство и применяют.
Побочное действие - нежелательное действие терапевтических доз лекарства.
ф
Обратимое действие - возможно при всех видах химической связи вещества с
рецептором, кроме ковалентной (наблюдается у подавляющего большинства
лекарств).
Необратимое действие - при ковалентной связи лекарства с рецептором. Пример:
использование цитостатиков для уничтожения раковых клеток - в этом случае
желательно именно необратимое действие.
Центральное действие - действие на ЦНС.
Периферическое действие - действие на органы и ткани, за исключением ЦНС.
24. Виды лекарственной терапии:
1. этиотропная - это действие на причину болезни (пример: антибиотики при
инфекционных заболеваниях);
2. патогенетическая - влияние на отдельные процессы в организме при болезни
(пример: снижение тонуса сосудодвигательного центра клонидином при
лечении артериальной гипертензии);
3. симптоматическая - устранение отдельных симптомов (проявлений) болезни
(пример: устранение анальгетиками боли при онкологических заболеваниях);
4. заместительная - лекарства восполняют нехватку в организме гормона,
фермента и т.д. (пример: инсулин при сахарном диабете);
5. профилактическая
прием лекарств с целью
воспрепятствовать
возникновению заболевания (пример: сезонное назначение салицилатов и
антибиотиков для профилактики обострений ревматизма).
Общая фармакология
30
25. Конечные фармакологические эффекты (по Н.В. Вершинину):
• повышение сниженной функции органов до нормы (тонизирование);
• повышение нормальной функции органов выше нормы (возбуждение)',
• снижение повышенной функции органов до нормы (успокоение);
• снижение нормальной функции органов ниже нормы (угнетение);
• снижение нормальной функции органов значительно ниже нормы (паралич).
26. Побочное действие - это нежелательное действие лекарств в обычных
(терапевтических) дозах. При этом следует помнить, что примерно 70-80%
побочных реакций дозозависимы (т.е., чем больше доза, тем больше их
вероятность). Различают побочное действие:
1) вызванное
фармакологическими
свойствами
лекарства
(например,
сонливость при лечении артериальной гипертензии клонидином или аллергии
- дифенгидрамином);
2) аллергические реакции, выделяют 4 типа. Тип I - немедленного типа'.
анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, бронхоспазм. Тип II цитолитические: тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Тип III - иммунокомплексные:
сыпи, сывороточная болезнь (лихорадка,
артралгии, лимфаденопатии), васкулиты, нефриты. Тип IV - замедленного
типа:
контактный дерматит, фотосенсибилизация.
Для
диагностики
аллергических реакций важно установить наличие предшествующего
контакта с аллергеном, т.е. возможность выработки антител к лекарству
(сенсибилизации).
3) идиосинкразия (см. п. 20.).
4) тахифилаксия (см. п. 21.).
5) кумуляция (см. п. 21.).
6) привыкание (см. ниже).
7) абстиненция (см. ниже).
8) нарушения иммунитета. Пример: суперинфекции (кандидомикоз слизистых
оболочек или псевдомембранозный колит, вызванный анаэробной бактерией
Clostridium difficile, при лечении антибиотиками широкого спектра).
9) канцерогенное
действие
- способность ЛС индуцировать развитие
злокачественных
новообразований. Пример: противораковые
средства
(цитостатики) из-за повреждения нуклеиновых кислот здоровых клеток могут
сами вызывать рост злокачественных опухолей.
10) мутагенное действие - изменение лекарствами генетического аппарата
генеративных клеток, что сопровождается изменением генотипа потомства.
11) отрицательное действие JIC во время беременности:
а) Тератогенное действие (греч. teratos - урод, чудовище) - нарушение
органогенеза под воздействием ЛС, приводящее к формированию пороков
развития в эмбриональном периоде (3-12 недели беременности). В этот период
некоторые лекарства (даже в терапевтических дозах) могут вызвать уродства,
пороки развития или гибель плода. Может быть достаточно однократного
воздействия
ЛС.
Пример:
применение талидомида
беременной
женщиной
вызывает
Общая фармакология
31
фокомелию (отсутствие или недоразвитие проксимальных отделов конечностей) и др. пороки
развития.
б) Эмбриотоксичность (греч. embryon - зародыш) - токсическое действие ЛС на
эмбрион (3-12 недели беременности), не связанное с нарушением органогенеза
(т.е. ф т е р а т о г е н н о с т ь ) . Пример: общие анестетики могут вызвать самопроизвольный аборт.
в) Фетотоксичность
(греч. fetus - плод) - токсическое действие JIC на плод
( п о с л е 12 н е д е л ь б е р е м е н н о с т и ) . Примеры: формирование физической зависимости у
новорожденного, мать которого длительно принимала опиоидные анальгетики; применение
нестероидных противовоспалительных средств (аспирин, индометацин и др.) может вызвать
преждевременное закрытие артериального протока у плода, проявляющуюся стойкой легочной
гипертензией у новорожденного.
В связи с возможностью отрицательного действия на плод, каждое лекарство
должно исследоваться на степень вероятности этого неблагоприятного
воздействия. Так, управлением по контролю над пищевыми продуктами и
лекарствами США (Food and Drug Administration, FDA) каждому лекарственному
веществу присваивается особая категория риска: А, В, С, D, X (подробная
расшифровка этих категорий - см. список принятых сокращений).
12) Синдром отмены — недостаточность функции органа после прекращения
приема ЛС, замещающих эту функцию (при резкой отмене глюкокортикоидов
возникает недостаточность коры надпочечников).
13) Синдром
«рикошета»
(синдром
«отдачи»,
rebound
syndrome)
растормаживание функции органа после отмены ЛС, подавляющих эту
функцию (при резкой отмене бета-адреноблокаторов или нитратов возникает
приступ стенокардии).
14) Изменение настроения и ощущений, что приводит к развитию лекарственной
зависимости. •Различают: токсикоманию - прием веществ с целью изменения
настроения и наркоманию - прием веществ, запрещенных на законодательном
уровне (включенных в официальный список наркотических веществ) с целью
изменения настроения (разновидность токсикомании).
К наркоманиям (греч. иаг£ё-оцепенение) причисляются особо опасные в
медицинском
и социальном
аспектах
виды
токсикомании.
Поэтому
немедицинское использование веществ, вызывающих наркомании запрещен
иконодательством и преследуется по закону. Для профилактики токсикоманий
проводятся различные медико-социальные мероприятия.
Наркомания (лекарственная зависимость) характеризуется:
1) эйфорией (греч. ей - хороший + phero - нести) - возникновение хорошего
настроения и самочувствия при приеме препарата.
2) тягой к наркотику (craving).
3) привыканием (толерантностью) - необходимостью увеличения дозы для
достижения прежнего эффекта. Следует отметить, что привыкание развивается не
ко всем наркотикам, а лишь вызывающим физическую зависимость. Собственно
говоря, появление привыкания является симптомом того, что к психической
зависимости уже присоединилась физическая (см. ниже). Например, при
табакокурении, увеличение ежедневной потребности в количестве сигарет
Общая фармакология
32
свидетельствует о том, что никотиновая зависимость уже не только психическая,
но и физическая.
4) абстиненцией (лат. abstinentia - воздержание) - тягостные ощущения и нарушения функционирования различных органов и систем при отсутствии
наркотика (симптомы лишения).
Существует два вида лекарственной зависимости:
1. психическая (психологическая)
- развивается ко всем, без исключения
наркотикам;
2. физическая (физиологическая) - к опиоидам, алкоголю (спирту этиловому),
барбитуратам и другим депрессантам ЦНС (см. главу XV).
Физическая
зависимость развивается также к никотину (табакокурение).
Стимуляторы ЦНС (кокаин, амфетамин и др.), галлюциногены (LSD и др.),
каннабиноиды (марихуана) вызывают исключительно психическую зависимость и
их резкая отмена возможна. Лекарственные средства, вызывающие физическую
зависимость отменяют постепенно, т.к. при абстинентном синдроме в фазе
физической зависимости проявляются симптомы дисфункции вегетативной
нервной системы, а также наблюдаются соматические расстройства. Симптомы
абстиненции обычно противоположны симптомам, присущим действию веществ,
вызывающих лекарственную зависимость. При назначении любых лекарственных
средств должен обязательно приниматься во внимание риск возможного развития
токсикомании или наркомании.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
33
РАЗДЕЛ 2
ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Глава I
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
По афферентным нервам передаются сигналы от рецепторов периферических
тканей в ЦНС.
Классификация.
Средства, понижающие активность афферентной иннервации:
1. Местные анестетики;
2. Вяжущие средства;
3. Обволакивающие средства;
4. Адсорбирующие средства.
Средства, повышающие активность афферентной иннервации:
1.
2.
3.
Примечание:
Раздражающие средства;
Отхаркивающие средства рефлекторного типа действия*;
Слабительные средства*;
* см. главы XVII и XXV, соответственно.
Средства, понижающие активность афферентной
иннервации
1. МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ.
1.1. Местные анестетики — это вещества, обратимо блокирующие проведение
потенциала действия (т. е. нервную проводимость) и вызывающие временную,
строго локализованную анестезию (утрату болевой чувствительности) в сравнительно небольшой области тела без существенного влияния на ЦНС.
1.2. Механизм действия связан с блокадой натриевых каналов в мембране аксона. Из-за этого нарушается возникновение потенциала действия и тормозится
проведение болевых импульсов по нервным волокнам из периферических тканей в
ЦНС. Блокада натриевых каналов осуществляется за счёт связывания местных
лнестетиков с рецепторами, расположенными вблизи внутриклеточного окончания этих каналов (см. рис. 1-1). Молекулы местных анестетиков всегда присутствуют в организме в двух формах: а) незаряженного основания и б) заряженной
формы (катионная, ионизированная форма). Неионизированная (щелочная) форма липофильна и проникает через мембрану нервного волокна. Ионизированная
(кислотная) форма осуществляет блокирование натриевых каналов внутренней
стороны мембраны нервного волокна и, следовательно, препятствует возникновению или проведению потенциала действия (боли). Преобладание той или иной формы зависит от рН среды организма и рК а местных анестетиков. Обычно в жидкостях человеческого тела преобладает катионная форма (80-95%). При воспалении местные анестетики силь-
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
34
но ионизированы из-за низкого рН, поэтому плохо проникают в нервное волокно, следовательно, не оказывают обезболивающего действия.
Рис. 1-1. Механизм действия местных анестетиков. Неионизированная форма местного анестетика (НМА) проникает через мембрану аксона и превращается в ионизированную
форму местного анестетика (ИМА + ), которая взаимодействует с рецепторами (-) натриевых каналов [6, р. 55].
1.3v Химическая структура местных анестетиков включает в себя липофильное
ароматическое кольцо, связанное углеродной (промежуточной) цепочкой с гидрофильной аминной группой. По характеру химической связи
в молекуле
местные анестетики подразделяются на: 1) эфиры, 2) амиды. К сложным эфирам парааминобензойной кислоты относятся: прокаин (новокаин), хлорпрокаин, тетракаин (дикаин), кокаин, бензокаин (анестезин) и др. Между этими
группами есть два основных отличия: 1) в скорости метаболизма после попадания в кровь и 2) в риске аллергических реакций. После всасывания в общий кровоток эфиры быстро гидролизуются эстеразами плазмы и, поэтому, действуют
более кратковременно, чем амиды, которые сравнительно медленно метаболизируются в печени. К замещённым амидам относятся: лидокаин, бупивакаин,
прилокаин, ропивакаин, этидокаин, артикаин и др. Существует различие в вероятности аллергии на местные анестетики. У эфиров она значительно выше, чем
у амидов, поэтому пациентам со склонностью к аллергии следует назначать
только амидные местные анестетики.
1.4. Основные эффекты местных анестетиков.
Местные анестетики влияют на нервные волокна (местное действие). Местное
действие (обезболивание) является желательным фармакологическим
эффектом, а все резорбтивные (системные) эффекты при проведении обезболивания побочными или (в больших дозах) токсическими. Резорбтивное действие проявляется в изменении функций ЦНС и сердечно-сосудистой системы (см. ниже).
Местные анестетики вначале блокируют симпатические нервы, затем нервы, проводящие болевую, температурную, тактильную чувствительность, проприорецепцию и, наконец, двигательные нервы. Наиболее чувствительны к местным анестетикам
волокна малого диаметра с большой частотой деполяризаций (т. е. волокна, проводящие боль).
При одинаковом диаметре нервов первыми блокируются миелинизированные.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
35
1.5. Фармакокинетика.
Всасывание.
Всасывание в кровь местных анестетиков, в отличие от большинс т в а д р у г и х ф а р м а к о л о г и ч е с к и х с р е д с т в , н е ж е л а т е л ь н о . При всасывании
мест-
ных анестетиков
в кровь их местноанестезирующее
действие
прекращается.
Скорость и полнота всасывания зависит от ряда факторов: дозы, концентрации, физикомимических свойств местных анестетиков, способа их назначения и кровотока в месте их
назначения. Например, при анестезии слизистой оболочки трахеи уровень местного анестетика
в крови значительно больше, чем при местной анестезии подкожной жировой клетчатки. Уровень в крови местных анестетиков при регионарной анестезии крупных нервов уменьшается в
такой последовательности: межреберная (максимальный) > каудальная > эпидуральная > плечевое сплетение > седалищный нерв. П р и д о б а в л е н и и к р а с т в о р а м м е с т н ы х а н е с т е т и ков с о с у д о с у ж и в а ю щ и х с р е д с т в ( э п и н е ф р и н а ) с н и ж а е т с я к р о в о т о к в о б л а с т и введ е н и я э т о г о р а с т в о р а . П р и э т о м з а м е д л я е т с я их в с а с ы в а н и е в к р о в ь , у д л и н я е т с я
д е й с т в и е и у м е н ь ш а ю т с я с и с т е м н ы е п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы м е с т н ы х а н е с т е т и к о в . Однако эпинефрин сам оказывает резорбтивное (системное) действие при всех видах местной анестезии, кроме терминальной (при этом виде он не используется) и спинальной (не всасывается в
кровь из спиномозговой жидкости). Оно выражается в p-адреномиметическом действии (тахикардия, увеличение минутного объёма сердца, снижение общего периферического сопротивления), а в больших дозах эпинефрина (>400мкг) может проявиться а-адреномиметическое действие (спазм периферических сосудов и резкая гипертензия). При тяжёлой сердечной патологии и при анестезии областей, лишённых коллатерального кровообращения (пальцы, уши, нос,
пенис), добавление адреналина к растворам местных анестетиков противопоказано.
Распределение. Эфирные местные анестетики настолько быстро разрушаются в плазме крови,
что их распределение в тканях не изучено. Амидные местные анестетики распределяются во
всех тканях организма, но в самом большом количестве они определяются в жировой ткани.
Амидные местные анестетики на 55-95% связываются с белками плазмы крови, особенно с ai кислыми гликопротеинами. Различные факторы, повышающие концентрацию этого белка
(например, рак, травма, курение, инфаркт миокарда, уремия) или уменьшающие её (перорапьные контрацептивы, детский возраст) будут, соответственно, уменьшать или повышать их системную токсичность.
Метаболизм и выделение. Местные анестетики группы эфиров при всасывании в кровь очень
быстро гидролизуются псевдохолинэстеразой плазмы крови (например, t 0,5 прокаина < 1 мин).
Амидные местные анестетики метаболизируются микросомальными ферментами печени - системой цитохрома Р450 (деалкилирование, гидролиз). По убыванию скорости печёночного метаболизма амидные анестетики распределяются в следующем порядке: прилокаин (наиболее
быстро) > этидокаин > лидокаин > мепивакаин > бупивакаин, ропивакаин > левобупивакаин.
При заболеваниях печени или снижении печёночного кровотока (галотановый наркоз) метаболизм амидных анестетиков замедляется и пропорционально степени уменьшения метаболизма
•.величивается риск токсических реакций.
L6. Показания к применению.
Местные анестетики используются для предупреждения боли, возникающей при
небольших
оперативных
вмешательствах
(например, в стоматологии, оториноларингологии, наложении швов на рану, удалении некрупных новообразований). О н и п р и м е н я ю т с я
также для обезболивания болезненных диагностических процедур, родов и в дерм а т о л о г и и д л я о б л е г ч е н и я з у д а к о ж и , с л и з и с т ы х о б о л о ч е к (см. т а б . 1). С у щ е -
ствуют следующие виды местной анестезии:1) поверхностная (терминальная) ;
2) инфильтрационная:
3) регионарная (проводниковая; эпидуральная; спинномозговая).
Разновидностью проводниковой является внутривенная регионарная анестезия
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
36
(блокада Вира) при которой на конечность накладывается жгут и ниже места его наложения в
вену вводится местный анестетик.
1.7. Противопоказания. Абсолютные противопоказания - аллергические реакции, острая сердечная недостаточность, блокады сердца. Относительные противопоказания - заболевания печени и почек.
1.8. Нежелательные реакции местных анестетиков.
Нежелательные реакции местных анестетиков (побочные и токсические) связаны
с их всасыванием в кровь с места назначения. Чем быстрее идёт всасывание, тем
большая доза их попадает в кровь и, тем больше выражены нежелательные реакции. Нежелательные реакции местных анестетиков проявляются: 1) со стороны ЦНС, 2) сердечно-сосудистой системы, 3) в виде аллергических реакций. Изредка отмечаются также нейротоксичность и нарушения со стороны крови.
Изменения ЦНС зависят от концентрации местных анестетиков в крови и условно
делятся на три стадии.
• Для первой стадии (начальной стимулягции) характерны беспокойство, дезориентация, звон в ушах, головокружение, нарушения зрения, тошнота, рвота, головная боль, тремор.
• Во второй стадии (выраженной
стимуляции)
наблюдаются клоникотонические судороги.
•
Т р е т ь я с т а д и я ( с т а д и я угнетения)
проявляется параличом скелетной мускулатуры и угнетением всех рефлексов. В конце этой стадии развивается кома и
наступает смерть. В течение первых двух стадий дыхание учащено, а в третьей
— у г н е т е н о ( д ы х а т е л ь н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь ) . Для профилактики судорог надо стремиться назначать минимальные дозы местных анестетиков и перед их назначением ввести
противосудорожное средство - диазепам. При появлении судорог проводится коррекция
гипоксии и ацидоза, внутривенно назначаются противосудорожные средства [13, р. 425]:
диазепам (0.1 мг/кг), реже - тиопентал-натрий (1 -2 мг/кг), пропофол (0.5-1 мг/кг). При
очень сильных судорогах может возникнуть необходимость во введении миорелаксантов
короткого действия - суксаметония (дитилина: 0.5-1 мг/кг в/в) и в искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ).
Сердечно-сосудистые эффекты местных анестетиков обусловлены как прямым
воздействием их на миокард и гладкие мышцы сосудов, так и влиянием на вегетативные нервы. Из-за блокады натриевых каналов мембран клеток миокарда угнетаются все функции сердца (автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца). Все местные анестетики (кроме кокаина) вызывают расслабление
артериол. В результате снижается АД (вплоть до коллапса и угрозы смерти),
иногда даже от небольших доз местных анестетиков при проведении инфильтрационной анестезии. Исключением является кокаин, который не обладает подобными эффектами и резко отличается по действию на сердечно-сосудистую систему от всех других местных анестетиков. Он блокирует обратный нейрональный
захват норадреналина, что повышает его количество в синапсах симпатической
нервной системы. Это приводит к спазму сосудов и повышению АД, аритмиям
сердца. Спазм сосудов при хроническом использовании (вдыхании через нос) кокаина наркоманами приводит к ишемии слизистой носа, её изъязвлению и даже к
перфорации носовой перегородки.
Аллергические реакции обычно наблюдаются при применении местных анестетиков группы эфиров, т. к. они метаболизируются в производные парааминобензой-
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
37
ной к и с л о т ы ( П А Б К ) . П А Б К д л я н е б о л ь ш о й ч а с т и п а ц и е н т о в я в л я е т с я с и л ь н ы м
аллергеном. В т о ж е время П А Б К не образуется при метаболизме а м и д н ы х местных анестетиков и аллергические реакции на них н а б л ю д а ю т с я крайне редко.
В очень больших дозах местные анестетики могут повреждать нервную ткань. Отмечено несколько случаев длительных двигательных и чувствительных нарушений после случайной спинальной анестезии большими количествами раствора хлорпрокаина. Подобные нарушения отмечены и после длительной спинальной анестезии лидокаином. Предполагается, что такие
нарушения обусловлены накоплением большого количества местного анестетика в области
конского хвоста (Cauda equina), и они не связаны с избыточной блокадой натриевых каналов.
Метгемоглобинемия, вызванная большими дозами (>10 мг/кг) прилокаина при проводниковой
анестезии, 'опасна только у пациентов с сердечно-легочной патологией и требует немедленного
ючения: внутривенно вводится метиленовый синий и аскорбиновая кислота. Причиной её
является накопление метаболита прилокаина - ортотолуидина. Последний окисляет гемоглобин в метгемоглобин. При развитии выраженной метгемоглобинемии (3-5 мг/дл) пациент становится цианотичным, а кровь приобретает шоколадный цвет.
1.9. Лекарственные взаимодействия местных анестетиков.
Местные анестетики усиливают угнетающее действие на ЦНС снотворных средств, потенцируют эффект деполяризующих миорелаксантов. Опиоидные анальгетики (фентанил и др.) и
клонидин удлиняют продолжительность действия местных анестетиков, а при добавлении к
ним эпинефрина - усиливают сосудосуживающее и кардиотоксическое действие антидепрес. днтов и препаратов спорыньи. В настоящее время сами опиоидные анальгетики (морфин) с
успехом применяются для эпидуральной анестезии. Антихолинэстеразные средства (неостигмин и др.) и циклофосфамид пролонгируют действие эфирных местных анестетиков. Вещества
фуппы эфиров ингибируют действие сульфаниламидных антимикробных средств, т. к. продукт
; идролиза сульфаниламидов - парааминобензойная кислота является конкурентом сульфаниламидов.
1.10. Характеристика отдельных веществ.
Кокаин был первым местным анестетиком, введенным в клиническую практику.
Но силе и длительности действия он близок к лидокаину, но при этом значительно токсичнее его. Кокаин блокирует обратный нейрональный захват медиатора
СНС - норэпинефрина. При этом количество этого медиатора в синоптической
щели возрастает, увеличивается возбуждение адренергических рецепторов, что
х итоге увеличивает тонус симпатической нервной системы. В результате происходит сужение сосудов (поэтому в растворы кокаина эпинефрин не добавляют) и t АД. В глазу происходит расширение зрачка (мидриаз). При резорбтивном
действии кокаин возбуждает ЦНС, человек ощущает прилив сил (психостимулирующее действие), эйфорию, повышается работоспособность, снижается аппетит. Поэтому использование кокаина для резорбтивного действия приводит к лекарственной зависимости (психической), одной из самых сильных, какая вообще
встречается при использовании наркотиков. При лечении наркоманов сразу прот в о д я т отмену кокаина и проводят общеукрепляющее лечение. Большие дозы
кокаина, достигшие системного кровотока, вызывают острое отравление, иногда
со смертельным исходом. Течение острого отравления быстрое. Вначале наблюдается сильное психомоторное возбуждение, переходящее в помрачение сознания
с приступами буйства, клонико-тонических судорог, затем появляется усталость,
сонливость и потеря сознания. Смерть развивается вследствие паралича дыхательного центра продолговатого мозга. В некоторых случаях летальный исход
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
38
может наступить от инфаркта миокарда, который возникает из-за резкого, внезапного спазма коронарных артерий, вызванного повышенным тонусом симпатической нервной системы при приёме кокаина. Для лечения отравления рекомендуются большие дозы хлорида кальция в растворе глюкозы или хлорида натрия (гипертонические растворы) вместе с функциональными антагонистами кокаина, т. е.
веществами, угнетающими ЦНС. К последним относятся анксиолитики группы
бензодиазепинов (диазепам), барбитураты (фенобарбитал-натрий и др.). Может
возникнуть необходимость в искусственном дыхании. Профилактическое назначение этих веществ перед применением кокаина уменьшает опасность отравления. Применяется в некоторых странах Запада (например, в США) только для
терминальной анестезии ротовой полости, уха, горла, носа, носоглотки. Применение в офтальмологии считается противопоказанным, т. к. кокаин вызывает повреждение (слущивание клеток) роговицы.
Прокаин (новокаин) - один из самых известных и прежде (до. открытия лидокаина) - наиболее популярный местный анестетик. Он является эталоном для сравнения
токсичности и силы обезболивающего действия местных анестетиков. В последние годы он
вытесняется более эффективными амидными анестетиками. Отличается слабым,
медленно наступающим и кратковременным действием. Новокаин расширяет
кровеносные сосуды, подобно всем местным анестетикам, кроме кокаина и, отчасти, прилокаина. Плохо проникает через слизистые оболочки, поэтому не используется для терминальной анестезии. При разрушении в организме образуется пара-аминобензойная кислота (ПАБК), которая является сильным аллергеном и,
кроме того, ослабляет антимикробное действие сульфаниламидов, которые являются конкурентными антагонистами ПАБК. Несмотря на малотоксичность, при
передозировке прокаин может вызвать отравление (см. ниже). Для прокаина характерна высокая частота аллергических реакций - от кожных сыпей до анафилактического шока. Поэтому перед его применением необходимо провести пробу на гиперчувствительность (внутрикожно вводится 0,1 мл раствора прокаина и наблюдают за больным в
течение часа, проба считается положительной при появлении в месте инъекции отёчности и гиперемии). Применяется для инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой
анестезии. Раньше использовалось в/м введение прокаина в гериатрической практике (препарат для «омоложения»), но доказана его неэффективность.
Хлопрокаин - это хлорированное производное прокаина, отличающийся более
быстрым и более кратковременным действием. Он наименее токсичен среди всех
инъекционных местных анестетиков. Применяется для проведения инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.
Бензокаин (анестезин) - слабый анестетик, плохо растворимый в воде. В связи с
этим может применяться исключительно для поверхностной анестезии, поскольку его инъекционное применение невозможно. Всасывание бензокаина с поверхности кожи и слизистых оболочек крайне медленное, отсюда его рекордно
низкая токсичность. Применяется в виде мази при ожогах, ранах, зудящих дерматозах, в виде крема при солнечных ожогах, а в аэрозоли используется при туберкулёзном поражении горла. Пастилки с этим веществом рассасываются во рту
перед бронхоскопией, ларингоскопией, заболеваниях полости рта. Внутрь анесте-
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
39
зин применяется при язвенной болезни желудка, в ректальных свечах - при геморрое, трещинах заднего прохода.
Таблица 1-1.
Применение основных местных анестетиков.
Вид анестезии/ место действия
Терминальная
1 поверхностная):
чувствительные нервйые окончания в коже,
слизистых оболочках.
Показания
Для устранения боли во
время
диагностических
манипуляций (бронхоскопия и т.д.), операциях на
глазу, JIOP-органах, при
ожогах, ссадинах, зуде
заднего прохода и др.
Инфильтрационная:
чувстви- Зубная практика, небольтельные нервные окончания не- шие поверхностные опебольшой зоны подкожной клет- рации.
чатки
Проводниковая:
отдельные Зубная практика, хирургия
нервы и нервные сплетения. на конечностях, лечение
Для устранения болевой чув- фантомных болей, кауствительности в зоне иннер- залгии,
опоясывающего
вации блокируемого нерва.
лишая.
Блокада Бира (внутривенная регионарная
анестеК зия};. нервные стволы и
-г окончания на конечности ди- Хирургические операции
—
стальнее наложенного жгута на конечностях
<
w
Вещества
Бензокаин
Лидокаин
Тетракаин
Артикаин
Бупивакаин
Лидокаин
Прокаин
Бупивакаин
Лидокаин
Мепивакаин
Бупивакаин
Лидокаин
Прилокаин
S Эпидуральная-.
эпидураль- Акушерские и хирургиче- Бупивакаин
UJ ное пространство - воздей- ские операции.
Лидокаин
ствие на спинальные нервМепивакаин
ные корешки и параверРопивакаин
тебральные нервы.
Хлорпрокаин
Этидокаин
популярна,
чем Бупивакаин
Спинальная
(спинномозго- Более
вая):
субарахноидальное эпидуральная, т. к. менее Лидокаин
пространство.
сложна технически.
Тетракаин
Тетракаин (дикаин) - самый сильный, длительнодействующий
и токсичный
местный анестетик из группы эфиров (он примерно в 10 раз токсичнее прокаина). Применяется для терминальной и спинномозговой анестезии.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
40
Лидокаин в настоящее время из-за малотоксичности и универсальности (он
применяется для всех видов местной анестезии) является самым популярным в
мире местным анестетиком. По сравнению с прокаином действует примерно в 2
раза быстрее, сильнее и дольше. Это препарат выбора при аллергии на эфирные
местные анестетики. Применяется при всех видах местной анестезии, где требуется средняя продолжительность действия. При введении в вену обладает также противоаритмическим действием при желудочковых тахиаритмиях.
Бупивакаин - очень популярный в клинике из-за длительного (не менее 4-6 ч) и
сильного действия (в 4 раза сильнее лидокаина) амидный анестетик. Эффект
развивается медленнее, чем после применения лидокаина. Особенностью бупивакаина является кардиотоксичность, по которой он превосходит этидокаин и
ропивакаин. Она проявляется снижением сократимости миокарда и желудочковой
аритмией после случайного введения в сосуды большого количества препарата.
Аритмии вызваны тем, что, в отличие от лидокаина, бупивакаин очень, медленно отщепляется
от заблокированных натриевых каналов в сердце. Кроме того, доказано, что у него есть и центральное действие, так введение небольшого количества бупивакаина в продолговатый мозг
вызывает злокачественные желудочковые аритмии. Кардиотоксичность усугубляется ацидозом,
гипоксией и гиперкапнией. Показан для проведения проводниковой, эпидуральной и
спинальной анестезии. Из-за того, что он не вызывает блокады двигательных нервов, расслабления скелетных мышц не наблюдается. Это очень хорошо для
обезболивания родов. С помощью постоянного введения через катетер бупивакаин
может обеспечить длительную (в течение несколько дней) анестезию.
Ропивакаин - по свойствам очень близок к бупивакаину, но менее кардиотоксичен и несколько слабее. Показан при проводниковой, эпидуральной и спинномозговой анестезии.
Артикаин - быстродействующий местный анестетик, популярный в стоматологии. Эффект возникает через 1 -3 мин и продолжается не менее 1 ч. Применяется
для инфильтрационной анестезии, перед операциями на слизистой оболочке, костях, при удалении зубов, переломе челюсти
Прилокаин - это наименее токсичный амидный местный анестетик, не вызывающий существенного расширения сосудов. Всасывается в кровь медленнее, чем лидокаин, т. к. практически не изменяет сосудистый тонус, но период полувыведения у него короче. Метаболизируется в печени, лёгких, почках и выделяется с мочой. Один из метаболитов, ортотолуидин, может
вызвать метгемоглобинемию. Обычно применяется для проводниковой и внутривенной регионарной анестезии (блокады Вира). Реже используется для инфильтрационной, эпидуральной,
спинномозговой и терминальной анестезии. Наиболее частый побочный эффект прилокаина метгемоглобинемия, вероятность которой увеличивается при применении больших доз (> 8
мг/кг) и у новорожденных (у них снижена резистентность гемоглобина к окислению и незрелость энзимов, превращающих метгемоглобин в гемоглобин). Поэтому прилокаин не рекомендуется в акушерстве. Лечение метгемоглобинемии: метиленовый синий (1- 2 мг/кг).
Мепивакаин по свойствам близок к лидокаину, но его действие более продолжительное. При
этом он неэффективен в качестве средства для терминальной анестезии. Эффект развивается в течение 3 - 5 мин, длится до 2 - 2,5 ч. У новорожденных его метаболизм замедлен, поэтому
для них он более токсичен и не должен использоваться в акушерстве. Обычно применяется для
проводниковой и эпидуральной анестезии. Для спинальной анестезии в последние годы практически не используется.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
41
Либукаин (совкаин) - самый токсичный амидный местный анестетик. Эффект развивается
медленно - через 5-10 мин, но он длительный (3-6 ч) и сильный (превосходит прокаин в 20 раз).
Применяется только для терминальной анестезии.
)гидокаин очень похож на бупивакаин (и тоже кардиотоксичен), но эффект развивается
быстрее (уже через 3 мин). В отличие от бупивакаина, вначале блокирует двигательные нервы, а потом чувствительные. В итоге снижается тонус скелетной мускулатуры, что полезно
при проведении хирургических вмешательств, но вредно при обезболивании родов. Показан
при проводниковой и эпидуральной анестезии.
Тримекаин - редко используемый (только в странах СНГ) местный анестетик по свойствам
аналогичный, лидокаину, однако менее эффективный. Подобно лидокаину может применяться
при желудочковых тахиаритмиях.
Бучекаин (пиромекаин) - редко применяемый местный анестетик для терминальной анестеиш. По химическому строению напоминает тримекаин, но значительно токсичнее последнего.
Препараты.
I. Артикаин (Articaine, Ultracain D-S, Ultracain D-S Forte. Ubistesin,
Forte, Artifrin, Artifrin Forte, Erpikain, Septocaine)2
• +, ПЕДI
Ubistesin
\мп. (с добавлением адреналином): 5 мл (10 мг/ мл); 20 мл (20 мг/мл); 1.7 мл и 2 мл флаконы по
20 мл (40 мг/ мл) с добавлением адреналина. Макс, разовая доза - 500 мг (12.5 мл) или 7 мг/кг,
XIя детей > 4 лет - 5 мг/кг. При неосложнённом удалении зубов и отсутствии воспаления обычно вводится 1.7 мл в подслизистую ткань щеки. Инъекцию можно повторить.
:
Бензокаин (Benzocaine, Anaesthesinum, Americaine, ЬЛ ho forme) у
?, ПЕД |
Табл. 300 мг; 5% мазь; 5 и 6% крем; 6 и 20% гель; 0.5% лосьон; 20% аэрозоль; пастилки по 5
м: Также имеются различные комбинированные препараты, включающие анестезин. В прямую
кишку (официн. свечи Anaesthesol,
содержащие бензокаин, висмута субгаллат, ментол и оксид цинка) 1-2 р/д.
На раны и ожоги --1-5 % мазь или присыпку. Для рассасывания во рту пастилки по 5 - 1 0 мг
•ли официн. драже Anaesthesin-Menthol (по 1 драже каждый час). Внутрь 200-300 мг или
•фицин. табл. Павестезин 2-3 раза в день. Для распыления (1-2 р/д ) в виде аэрозоли на пораженную поверхность (20%), аэрозоль Amprovisolum.
3. Бумекаин (Bumecain, Pyromecainum) $ | , •
ПЕД I
Лмп. 0,5; 1; 2% раствора (10; 30; 50 мл). 5 % мазь (30 г). Для терминальной анестезии в офтальмологии применяются 0.5-1% растворы; в стоматологии - 5% мазь; в оториноларингологии : -2%; для анестезии уретры - 2%. Макс, разовая доза - 1 г.
4. Бупивакаин (Bupivacaine,
Marcaine) ЖНВЛП РФ, 9
•
Bupivaeaine-M,
ПЕД | (c 12 лет)
Bucain, Anecain,
Carbostesin,
Амп. 0.25; 0.5; 0.75% раствора; такие же растворы выпускаются с добавлением адреналина (1 :
200 000).
Для проводниковой и эпидуральной анестезии используются 0.25 - 0.75% растворы в дозе не
более 2 мг/кг, максимально 200 мг; для спинальной анестезии используются 0.5 и 0.75% рас-воры (максимальная доза 20 мг).
5. Дибукаин (Dibucaine, Cinchocaine, Sovcaine, Nupercaine) | , • §, ПЕД |
о мазь (20 и 30 г); 0.5% крем (45 г).
,1ля обезболивания кожи и слизистых оболочек в виде 1% мази и 0.5% крема. Внимание! Мазь и
1реч нельзя использовать в глазной практике.
Кокаин (Cocaine) $ ПЕД | • | , П Е д |
Порошок; растворимые табл. 135 мг. Применяются 1-10% растворы.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
7. Лидокаин (Lidocaine, Lidocaine hydrochloride,
Xylocain, Xylodont) ) ? ( , • | ПЕД |
42
Lignocainum, Lidocaton,
Растворы для инъекций: 0,5; 1; 1,5; 2; 4; 10; 20%; растворы с добавлением адреналина (1 : 200
000) 0,5; 1; 1,5; 2%, 1; 2% раствор с добавлением адреналина (1 : 100 000), 2% раствор с добавлением адреналина (1 : 50 000); мазь 2,5; 5%; крем 0,5%; гель 2%; 2; 4; 10% растворы для терминальной анестезии; аэрозоль 4; 10%.
Для терминальной анестезии (в офтальмологии, оториноларингологии, стоматологии, урологии, акушерстве, эндоскопии) в виде 1 - 4% раствора (максимальная доза 250 мг), 4 или 10%
аэрозоля; для нанесения на повреждённую кожу или слизистую оболочку глаза, носа, заднего
прохода в виде 2.5% и 5% мази, 2% геля и свечей; для инфильтрационной анестезии: 0.25 - 1%
растворы вместе или без адреналина (1 : 100 000 или 1 : 200 000); для проводниковой и эпидуральной анестезии используется 1 - 2% раствор с адреналином 1 : 200 000 (макс, доза 500
мг); для спинномозговой анестезии: 5% р -р (макс, доза 100 мг).
Sanagel и Stomage 1 (с метилурацилом) - гель для местного применения в стоматологии (воспалительные заболевания слизистой оболочки ротовой полости: острый стоматит, гингивит, пародонтит, сухость и жжение во рту, обусловленное микробной или 'грибковой инфекцией).
Калгель (Calgel) - зубной гель, используемый при прорезывании зубов, содержит 0.33% лидокаина и 0.1% цетилпиридиния хлорида.
8. Мепивакаин (Mepivacaine, Mecain, Mepidont, Carbocaine, Scandonest) 9jj,
• I ПЕД1
1% раствор во флаконах no 30 и 50 мл; 1.5% раствор (30 мл); 2% раствор во флаконах по 20 и 50
мл; 3% раствор - 50 мл; 2% раствор с добавлением сосудосуживающего вещества левонордефрина 1 : 20 000.
Для проводниковой и эпидуральной анестезии применяется 1 - 2% растворы (не более 25 мл
2% раствора, т. е. не более 500 мг). Макс. 1 г/д. В стоматологии: 2 - 3% растворы.
9. Прилокаин (Prilocaine, Xylonest, Citanest)L: В. • 1, ПЕД 1 (с 3 месяцев)
Флаконы 0.5; 1; 2 и 4% раствор; 0,5% раствор с добавлением адреналина 1 : 250 000; 1; 2 и 4%
растворы с добавлением адреналина 1 : 200 000.
Для проводниковой анестезии применяются 1 - 2% растворы (не более 600 мг, обычно 3 0 - 1 0 0
мг), в стоматологии используется 4% раствор ( 0 , 1 5 - 5 мл); для инфильтрационной анестезии
используются 1 - 2% растворы (20 - 30 мл); для обезболивания нервных сплетений применяется 20 - 30 мл 2% раствора или 15 - 20 мл 3% раствора; для регионарной внутривенной анестезии используется 0.25 - 0.5% раствор в дозе, не превышающей 600 мг; для спинальной и эпидуральной анестезии применяются 10 - 20 мл 2% раствора или 8 - 15 мл 3% раствора (макс, количество 400 - 600 мг). Внимание! У пожилых людей и детей для инфильтрационной и проводниковой анестезии применяются минимальные дозы.
10. Прокаин (Procaine, Novocain) ЖНВЛП РФ, $ Ц • % НК.Д+
Амп. 0.5% (2; 5 и 10 мл), 1% (2 и 10 мл), 2% (1; 2, 5 и 10 мл), 4% (2 мл), 10 % раствора; флаконы 0.25 и 0. 5% (400 мл).
Для инфильтрационной анестезии предпочтительны менее концентрированные растворы.
Обычно применяются 0.25 - 0.5 % растворы. Макс, доза - 1 г. Для проводниковой анестезии
используется 1 - 2% раствор, не более 20 мл. Для обезболивания пульпы зуба применяются 4 %
растворы; для спинномозговой анестезии используются 10 % растворы, разовая доза до 200 мг.
11. Ропивакаин
(Ropivacaine, Naropin) ЖНВЛП РФ,? Щ • +, ПЕД I (с 12 лет)
Растворы для инъекций, содержащие 2; 5; 7,5 и 10 мг/ кг.
Для проводниковой анестезии применяются 0.25-0.5% растворы (максимальная разовая доза 200 мг; для эпидуральной анестезии используются 0.25-0.75% растворы (максимальная разовая
доза- 200 мг); для спинномозговой анестезии применяются 0.5-0.75% растворы (максимальная
разовая доза- 20 мг).
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
12. Тетракаин
43
(Tetracaine, Dicainum, Amethocaine, Pontocaine, Pantocaine) $ jj,
• ? , П Е Д | ( с 10 лет)
0.5% глазная мазь; 0.3- 1% глазные капли; 2% р-р; 1% крем; амп. 0.01 г сухого вещества.
Терминальная анестезия в оториноларингологической практике: 0.5 - 2% раствор (макс, разовая доза 80 мг); анестезия слизистой оболочки глотки перед эндоскопией: 0.25% раствор (макс.
- 8 мл); анестезия уретры: 0.1% раствор (макс. - 10 мл); в офтальмологии: 0,1 - 0,5% растворы;
спинномозговая анестезия: 0,5% раствор (разовая доза: 5 -ш
2 0 мг).
ш
щ
13. Хлорпрокаин (Chloroprocaine, Nesacaine) $ | , • J, ПЕД Щ
Флаконы с 1, 2, 3 % растворами. Для инфильтрационной анестезии применяется 1% раствор;
Для проводниковой - 2% ; Для эпидуральной - 2 или 3% растворы. Макс, доза - 1 г.
14. Этидокаин (Etidocaine, Duranest) $ В, • I, ПЕД j
] ° о раствор для инъекций; 1; 1.5% растворы с адреналином (1: 200 000) для инъекций. Исполь1\ется в виде 1-1.5% раствора вместе с адреналином или без него. Макс, разовая доза 300 мг.
2. В Я Ж У Щ И Е СРЕДСТВА.
И . Вяжущие средства (adstrinsentia) — лекарственные вещества с местным действием, выгывающие при соприкосновении с тканями и жидкостями организма их уплотнение или обраювание плотной защитной плёнки из нерастворимых соединений.
£ 2 , Механизм действия основан на физико-химических процессах: 1) дегидратации, что приводит к уплотнению белков мембран клеток, слизи, экссудата; 2) образовании плёнки из альбуминатов, которая покрывает раневую поверхность, предохраняя воспалённую ткань от действия внешних факторов и затрудняет размножение бактерий, всасывание их токсинов. Кроме
того, она механически стягивает (суживает) сосуды, снижает их проницаемость. Это ведёт к
.меньшению воспалительного отёка и гиперемии, к уменьшению раздражения чувствительных
нервных окончаний и снижению чувства боли. Создаются условия для снижения воспаления,
иживления ран.
2 J . Классификация. Вяжущие средства делятся на органические и неорганические.
(Органические - это'дубильные вещества очень многих видов растений, хорошо известные и
популярные преимущественно в народной медицине. Они применяются в виде настоев и отваров. Эти вещества (как и обволакивающие и адсобирующие) не всасываются в кровь, следовательно - не обладают токсичностью (не противопоказаны даже детям, беременным и кормящим
женщинам). Это, например, танин - получается из сумаха (Rhus coriaria), кора дуба (Quercus),
ромашка (Chamomilla), череда (Bidens), зверобой (Hypericum), толокнянка (Uva ursi), горец
чеиный (Bistorta), лапчатка (Tormentilla), черника (Myrtillus) и др.
Неорганические - это соли металлов, В малых концентрациях (до 1%) соли металлов оказывают
вяжущее действие, в средних (1-5%) - раздражающее действие, а в концентрациях свыше 5% ::рижигающее. Альбуминаты, образуемые такими металлами, как алюминий, висмут, цинк,
свинец, серебро, железо, характеризуются плотностью и малой растворимостью и, поэтому, они
наиболее пригодны для клинического применения.
1А- Применение. Вяжущие средства применяются местно при воспалительных процессах и повреждениях кожи, слизистых оболочек - при гастритах и других воспалительных заболеваниях
ЖКТ, экземе, трофических язвах, ожогах и др.
Препараты.
1. Танин (Tanninum)'.
применяется для полоскания рта, носа, зева и др. в виде 1 -2% водного
гиствора; для смазывания при ожогах, язвах, пролежнях - 3-10% мази и растворы;
при отравлении алкалоидами ядовитых растений и солями тяжёлых металлов - 0,5% водный
раствор (не менее 2 л).
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
44
Танинал
(Taninal'):
таблетки (500 мг, содержащие альбуминат танина (Tanninum
albuminatum). При воспалительных заболеваниях ЖКТ, сопровождающихся диареей, по 1 табл.
3-4 р/д. Аналогичное средство: Танальбин (Tannalbinum).
2. Препараты ромашки
(Camisan, Kamillosan): флак. (аэрозоль) по 30 мл. Мазь по 20
и 40 г. Аэрозоль - в ротовую полость по 2 обрызгивания 3 раза в день. Мазь - наносить на пораженную поверхность 2-3 р/д.
3. Кора дуба (Cortex Quercus): для полоскания рта в виде отвара (1: 10); для смазывания
ожогов в виде отвара (1: 20).
5. Висмута нитрат основной (Bismuthi subnitras)
Табл. (25 и; 500 мг) - по 250-500 мг на приём 3-4 раза в день до еды. Крайне редко (из-за угрозы отравления) применяются (!) мазь (10%) и присыпка (5-10%).
•
Викалин
(Vicalinum),
Викаир (Vicairum), Gastro, Gastrin, Gastripan, Roter -
содержащие висмут таблетки сложного состава, оказывающие вяжущее и антацидное действие. Применяются при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки по 1-2 табл. 3-4
р/д. после еды. Курс лечения 1 -3 месяца.
3. ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА.
f§Hi Обволакивающие средства (involventia) - неактивные в химическом отношении (= индифферентные) вещества растительного происхождения (камеди, слизи), образующие с водой
коллоидные растворы, которые покрывают (обволакивают) слизистые оболочки или кожу,
предохраняя тем самым чувствительные нервные окончания от воздействия раздражающих
факторов внешней среды. К ним относятся слизь крахмала, корня алтея, семян льна и др.
Механизм действия. Кроме предохранения от раздражения чувствительных нервных
окончаний, что уменьшает чувство боли, обволакивающие средства могут задерживать диффузию и всасывание веществ, т. е. оказывают также и адсорбирующее действие. Всё это способствует ликвидации местного (кожа, слизистые оболочки) воспалительного процесса.
ЭбК Применение такое же, как у вяжущих средств. Кроме того, их используют вместе с другими лекарственными веществами для уменьшения раздражающего действия, смягчения неприятного вкуса и уменьшения всасывания последних из ЖКТ.
Препараты.
1. Семя льна (Semen Lini) - столовая ложка семян заливается стаканом горячей воды и
настаивается в течение 30 мин. Употребляется внутрь в течение дня перед едой.
2. Крахмал
Solani)
пшеничный,
рисовый,
картофельный
(Amylum
Tritici,
Oryzae,
- употребляются в виде слизи внутрь и в клизмах.
4. АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА.
КЛ Адсорбирующие средства - это химически индифферентные вещества, которые могут
поглощать (адсорбировать) жидкости и вещества. Они оказывают исключительно местное
действии (т. е. в кровь не всасываются). К ним относятся тальк, уголь активированный,
лигнин гидролизный (полифепан), глина белая, алюминия гидроокись (два последних вещества обладают также и обволакивающими свойствами).
4.2. Механизм действия. Адсорбирующие средства связывают (адсорбируют) на себе различные вещества и препятствуют их всасыванию в кровь и воздействию на повреждённый участок слизистой оболочки или кожи. Впитывание воспалительного экссудата приводит к подсыханию раны и ускорению её заживления.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
45
4.3. Применение. Эти средства применяются внутрь при метеоризме, отравлениях, поносе,
воспалительных заболеваниях ЖКТ и наружно - при кожных болезнях.
Препараты.
1. А л ю м и н и я г и д р о о к и с ь ( A l u m i n i i h y d r o x y d u m ) - обладает также вяжущим и антацидным, т. е. нейтрализующим соляную кислоту желудка, действием. Применяется наружно
детям и взрослым для присыпок и внутрь в виде препаратов, наряду с другими солями алюминия:
• A l u s a l ^Alusal S). Табл. по 500 мг. Применяется внутрь по 1-2 табл. Зр/д. за 30 мин. до
еды.
• Alumen
(квасцы) — для полосканий, промываний, примочек (0.5-1% р-ры).
• A l u p h o s . Табл. по 500 мг и суспензия во флаконах по 250 мл. Применяется внутрь по 1-2
табл. или 10-15 мл за 30 мин до еды до 6 р/д.
• A l u g a s t r i n и G a s t r i n a l . Табл. по 340 мг и суспензия 250 мл. Применяется внутрь по 1-2
табл. или 10-20 мл суспензии за 30 мин до еды 3-4 р/д.
•
Kompensan (Aluminii carbonate). Табл. по 340 мг и флаконы (суспензия) по 200 мл.
Применяется по 1-2 табл. или по 5-10 мл за 30 мин до еды 4р/д.
2. Глина белая (Bolus alba) применяется наружно в присыпках, мазях, пастах на места
ожогов, опрелостей, язв или внутрь до 100г (детям до 10 г).
3. Лигнин гидролизный
(Lignin hydrolised, Poliphepanum)
- гранулы в пакетах по 10;
100; 250 и 500 г. По 1 столовой ложке порошка вместе с водой 3- 4 раза в день перед едой.
4. Тальк (Talcum) - присыпка.
5. Уголь активированный
(Carbo activatus, Carbolenum) ЖНВЛП - порошок и
таблетки по 250 и 500 мг. Применяется при отравлениях (20-30 г на приём) или при метеоризме
и диспепсии (1-1.5 г 3-4 р/д.)
Средства, повышающие
активность
афферентной
иннервации
1. РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА.
1.1. Раздражающие средства (irritantia) это вещества, лечебный эффект которых при нанесении их на кожу или при вдыхании связан с раздражением рецепторов кожи или слизистых
оболочек и возбуждением афферентной иннервации (рефлекторный механизм действия).
1.2. Классификация: раздражающие средства можно разделить на: 1) синтетические и 2)растительные.
Препараты раздражающих средств многочисленны, но однотипны по действию, сходны по эффективности, широко известны и популярны среди населения в качестве средств доврачебной
помощи.
К синтетическим относятся: раствор аммиака (нашатырный спирт), спирт этиловый (40%),
муравьиная кислота, метилсалицилат и др. Они применяются, как в чистом виде, так и в виде препаратов сложного состава: мази финалгон, Бом-Бенге, линимент "Санитас", салинимент и др.
К растительным относятся: эфирные масла растений, некоторые гликозиды, алкалоиды, сапонины, получаемые из горчицы, мяты, эвкалипта, сосны, стручкового перца, "чайного" или
кайюпутового дерева, камфорного лавра и многие другие. Из них производятся горчичники,
меновазин, мазь эфкамон, аэрозоль камфомен, настойка и экстракт перца стручкового
(капситрин, линимент перцово - камфорный, перцовый пластырь), скипидар (масло терпентинное очищенное) и многие другие.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
46
1.3. Механизм действия. Раздражающие средства обладают рефлекторным типом действия,
т.е. действуют на рефлексогенные зоны кожи, раздражают рецепторы, что вызывает жжение,
слабую боль и покраснение кожи в месте нанесения раздражающих средств. Обладают двумя
эффектами: а) трофическим — на месте раздражения усиливается кровоток, повышается обмен
веществ (за счет повышения выделения гистамина и других биогенных аминов). Во внутренних
органах (в месте проекции нанесения веществ на кожу) также усиливается кровоток и повышается обмен веществ, что приводит к ликвидации воспаления за счет кутанно-висцерального рефлекса. Афферентным звеном таких рефлексов являются кожные афферентные нервы, а эфферентным - симпатические нервы, выходящие из спинного мозга. Иногда кутанно-висцеральные
рефлексы осуществляются за счёт аксон-рефлекса.
б) отвлекающим (обезболивающим) эффектом —» поток афферентных импульсов с кожи подавляет в ЦНС болевые импульсы с больного органа (вытеснение патологической доминанты
в ЦНС). В настоящее время преобладает точка зрения, что отвлекающий эффект обусловлен
усилением выделения эндогенных обезболивающих веществ в ЦНС - эндогенных опиопептидов
(эндорфины, энкефалины) из-за раздражения кожных рецепторов (аналогично обезболиванию,
вызываемому
иглоукалыванием).
( Ц Применяют эти вещества при миозитах, артритах, радикулитах, воспалительных заболеваниях органов дыхания и др. любой категории населения. Не допускается лишь нанесение раздражающих веществ на повреждённую кожу (!).
Препараты.
1. М е н т о л ( M e n t h o l u m , Oleum Mentholi)
- применяется в виде 1-10 % мазей и жидкостей для растираний, обычно в препаратах сложного состава: Menovasinum,
Ung.
Ef-
сатопит, Pinosol, Войт -Benge, Ben-Gay, Ung. Geucamenum и др.
2. Нашатырный спирт (Sol. Ammonii caustici)
амп. 10% p-pa по 1 мл. На вату для
вдыханий.
2. Семя горчицы
(Semen
виде горчичников ( C h a r t a
Sinapis),
Sinapis).
содержащее горчичное масло, обычно применяется в
3. Плод перца стручкового (Fructus Capsici) - содержит капсаицин, входящий в ряд
широко известных препаратов: настойка перца стручкового ( T i n c t u r a Capsici),
Capsitrin,
Capsigel N, Capsiplex, перцовый пластырь (Emplastrum Capsici), Ung. Espol,
Ung.Capsicam и др.
4. Масло терпентинное очищенное или скипидар (Oleum
Terebenthinae
rectificatum).
•
•
Наружно в виде мазей (Ung. Terebenthinae)
и линиментов (20-50%);
10-15 капель скипидара, добавленного в стакан горячей воды, используют для ингаляций
для облегчения отхождения мокроты при бронхитах и т.д.
5. Препараты камфоры (Sol. Camphorae oleosae ad usunt externum, Ung. Camphoratum, Spiritus Camphoratus) - 10% p-p в флак. 50 мл (Sol. Camphorae oleosae);
иные препараты - во флак. 50 мл и др. Применяются для растираний.
6. Муравьиный спирт (Spiritus Acidi formici) - флак. 50 мл. Для растираний.
7. Финалгон (Ung. Finalgon) - мазь по 20; 3
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
47
РЕЗЮМЕ
Афферентная иннервация передает информацию от периферических рецепторов в
ЦНС.
Классификация.
1. Средства, понижающие активность афферентной иннервации (местные
анестетики, вяжущие средства, обволакивающие средства, адсорбирующие
средства).
2. Средства, повышающие активность афферентной иннервации (раздражающие средства, отхаркивающие средства рефлекторного типа действия, слабительные средства - ирританты, раздражающие рецепторы толстого кишечника).
МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ.
I. Местные анестетики - это вещества, нарушающие нервную проводимость и
вызывающие временную, строго локализованную утрату болевой чувствительности без существенного влияния на ЦНС.
К Механизм действия связан с блокадой натриевых каналов в мембране аксона.
Из-за этого нарушается возникновение потенциала действия и тормозится проведение болевых импульсов по нервным волокнам из периферических тканей в
ЦНС. Безмиелиновые волокна, проводящие боль, наиболее чувствительны к
местным анестетикам, а толстые миелиновые (тактильная чувствительность) —
наименее. Молекулы местных анестетиков всегда присутствуют в организме в
двух формах: а) незаряженного основания и б) заряженной формы (катионная,
ионизированная форма). Неионизированная (щелочная) форма липофильна и
проникает через • мембрану нервного волокна, а ионизированная - блокирует
натриевые каналы. При воспалении местные анестетики сильно ионизированы
из-за низкого рН, поэтому плохо проникают в нервное волокно и не оказывают
сметного обезболивания.
3. Химическая классификация местных анестетиков. По характеру химичесКой связи в молекуле местные анестетики подразделяются на: 1) эфиры; 2)
л\шды. К сложным эфирам парааминобензойной кислоты (ПАБК) относятся:
прокаин (новокаин), хлорпрокаин, тетракаин (дикаин), кокаин, бензокаин
(анестезин) и др. Два основных отличия между группами: 1) в скорости метаболизма после всасывания в кровь (эфиры быстро гидролизуются эстеразами плазмы и действуют более кратковременно, чем амиды, которые метаболизируются в
печени) и 2) в риске аллергических реакций (он высок у эфиров из-за образования
ПАБК). К амидам относятся: лидокаин, бупивакаин, прилокаин, ропивакаин,
>гидокаин, артикаин и др.
4. Резорбтивное действие местных анестетиков вызывает побочные и токсические реакции со стороны ЦНС, ССС и, поэтому является нежелательным. Для
\ меныпения всасывания в кровь к растворам местных анестетиков (кроме кокаина) добавляют сосудосуживающие вещества (например, эпинефрин).
Изменения ЦНС зависят от концентрации местных анестетиков в крови: сначала
l тимуляиия ЦНС (беспокойство, дезориентация, головокружение, нарушения
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
48
зрения, рвота, головная боль, тремор, клонико-тонические судороги), затем угнетение ЦНС (паралич скелетной мускулатуры, угнетении центра дыхания и
смерть). Сердечно-сосудистые эффекты местных анестетиков связаны с воздействием их на миокард, сосуды и влиянием на вегетативные нервы. Все местные
анестетики (кроме кокаина) вызывают расслабление артериол. Из-за блокады
Na + каналов мембран клеток миокарда угнетаются все функции сердца (автоматизм, возбудимость, проводимость и сократимость сердца). В результате (при инфильтрационной анестезии иногда даже от небольших доз местных анестетиков)
снижается АД (вплоть до коллапса и угрозы смерти). Кокаин - сильный быстродействующий местный анестетик для терминальной анестезии, но в настоящее
время в медицине не применяется. В отличие от других местных анестетиков он
блокирует обратный нейрональный захват норадреналина, что увеличивает тонус
СНС. В результате происходит сужение сосудов, повышение артериального давления (АД), расширение зрачка. Кокаин возбуждает ЦНС, человек ощущает прилив сил, повышается работоспособность, резко снижаются аппетит, потребность во сне и отдыхе. К кокаину возникает наиболее сильная из известных
наркоманий психическая лекарственная зависимость. Наркоманам сразу отменяют кокаин и назначают общеукрепляющее лечение. При передозировке кокаина
развивается психоз, который лечат депрессантами ЦНС (например, вводят диазепам).
5. Особенности отдельных веществ.
• Кокаин - см. выше.
• Бензокаин (анестезин) - плохо растворим в воде, поэтому применяется только
для терминальной анестезии (обычно в ректальных свечах сложного состава
при геморрое, трещинах заднего прохода и т. д.) Это единственный местный
анестетик, который действует снаружи мембраны нервного волокна.
• Прокаин (новокаин) малотоксичный местный анестетик группы эфиров, но
по эффективности уступает амидным анестетикам (см. ниже). Часто вызывает
аллергию, раньше использовался для всех видов анестезии, кроме терминальной. В настоящее время в развитых странах Запада не применяется (вытеснен хлорпрокаином).
• Хлорпроканн - эфир, близок к новокаину, но в два раза сильнее и, одновременно, менее токсичен. Часто используется в гинекологии при кратковременных хирургических вмешательствах;
• Тетраканн - очень токсичен, используется для терминальной и спинномозговой анестезии.
• Лидоканн - амид, используется для всех видов местной анестезии. Это наиболее часто используемый местный анестетик. Применяется также в кардиологии
как препарат выбора (эффективен и малотоксичен) при желудочковых тахиаритмиях.
• Бупивакаин - амидный местный анестетик, очень популярен из-за длительного действия. Препарат выбора для обезболивания родов, т. к. не расслабляет
мускулатуру брюшного пресса и матки. Кардиотоксичен, поэтому опасен для
больных с нарушениями функций сердца, т. к. снижает АД и ЧСС.
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
•
•
Прилокаин - амид, действует длительнее лидокаина и, при этом, менее токсичен. Опасен лишь в больших дозах (риск метгемоглобинемии).
Артикаин (ультракаин) - малотоксичный представитель группы амидов,
очень популярный в стоматологии. Применятся, как правило, вместе с
эпинефрином.
6. Применение основных местных анестетиков.
Вид анестезии/ место действия
Терминальная
(поверхностная):
чувствительные нервные окончания в коже,
слизистых оболочках.
Показания
Для устранения боли во
время
диагностических
манипуляций (бронхоскопия и т.д.), операциях на
глазу, JIOP-органах, при
ожогах, ссадинах, зуде
заднего прохода и др.
Инфильтрационная:
чувстви- Зубная практика, небольтельные нервные окончания не- шие поверхностные опебольшой зоны подкожной клет- рации.
чатки
Проводниковая:
отдельные Зубная практика, хирургия
нервы и нервные сплетения. на конечностях, лечение
Для устранения болевой чув- фантомных болей, кауствительности в зоне иннер- залгии,
опоясывающего
вации блокируемого нерва.
лишая.
Блокада Бира (внутривенная регионарная
анестезия};. нервные стволы и
окончания на конечности ди- Хирургические операции
стальнее наложенного жгута на конечностях
РЕГИОНАРНАЯ
49
Вещества
Бензокаин
Лидокаин
Тетракаин
Артикаин
Бупивакаин
Лидокаин
Прокаин
Бупивакаин
Лидокаин
Мепивакаин
Бупивакаин
Лидокаин
Прилокаин
Эпидуралъная:
эпидураль- Акушерские и хирургиче- Бупивакаин
ное пространство - воздей- ские операции.
Лидокаин
ствие на спинальные нервМепивакаин
ные корешки и параверРопивакаин
тебральные нервы.
Хлорпрокаин
Этидокаин
Спинальная
(спинномозго- Более
популярна,
чем Бупивакаин
вая1'.
субарахноидальное эпидуральная, т. к. техни- Лидокаин
пространство.
чески более простая.
Тетракаин
Средства, влияющие на афферентную иннервацию
50
ВЯЖУЩИЕ СРЕДСТВА (препараты растений — танин, отвары и настои коры
дуба, зверобоя, чая и многих других растений, соли металлов - алюминия, магния,
висмута и др.). Механизм действия вяжущих средств - образование пленки из коагулятов альбуминов слизи или раневого экссудата, которая защищает чувствительные нервные окончания от раздражения (понижение болей), а также способствует заживлению раны.
ОБВОЛАКИВАЮЩИЕ СРЕДСТВА - неактивные в химическом отношении
(= индифферентные) вещества растительного происхождения (камеди, слизи), образующие с водой коллоидные растворы, которые покрывают (обволакивают)
слизистые оболочки или кожу, предохраняя тем самым чувствительные нервные
окончания от воздействия раздражающих факторов внешней среды. К ним относятся слизь крахмала, корня алтея, семян льна и др. Механизм действия обволакивающих средств схож с вяжущими средствами, но они сами представляют собой защитную пленку из слизи (коллоидного раствора в воде).
АДСОРБИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (уголь активированный, тальк и др.) относятся к средствам, применяемым при заболеваниях ЖКТ - гастритах, язвенной
болезни, поносах, отравлениях. Адсорбирующие средства популярны также при
метеоризме и наружно (присыпки). Механизм действия адсорбирующих средств:
связывают (адсорбируют) на себе различные вещества, и препятствуют их всасыванию в кровь.
Все эти три группы веществ обладают исключительно местным действием.
РАЗДРАЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА
Они представляют собой эфирные масла растений (перца, горчицы, мяты, эвкалипта, сосны и др.), например, перцовый пластырь, настойка перца, скипидар и
др.
Раздражающие средства обладают рефлекторным типом действия, т. е. действуют на рефлексогенные зоны кожи, раздражают рецепторы, что вызывает
жжение кожи, слабую боль. Обладают двумя эффектами: а) трофическим - на месте раздражения усиливается кровоток, повышается обмен веществ (за счет повышения выделения гистамина и других биогенных аминов). Во внутренних органах (в месте проекции нанесения веществ на кожу) также усиливается кровоток
и повышается обмен веществ, что приводит к ликвидации воспаления за счет кутанно-висцерального рефлекса (аксон-рефлекса);
б) отвлекающим (обезболивающим) эффектом, который обусловлен усилением
выделения эндогенных обезболивающих веществ в ЦНС (эндогенных опиопептидов, т. е. эндорфинов, энкефалинов) из-за раздражения кожных рецепторов. Ранее бытовало мнение, что поток афферентных импульсов с кожи подавляет в
ЦНС болевые импульсы с больного органа (вытеснение патологической доминанты в ЦНС). Применяют все эти вещества при миозитах, артритах, радикулитах, воспалительных заболеваниях органов дыхания и др. Они очень популярны
среди населения.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 51
Глава II
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию
Эфферентная иннервация (см. рис. 2-1) обеспечивает передачу сигналов (= потенциалов действия) от ЦНС к периферическим тканям, регулируя их функционирование.
ш
ЦЕНТРАЛЬНАЯ
ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ
]
ЭФФЕРЕНТНАЯ •
•
[
ВЕГЕТАТИВНАЯ
(АВТОНОМНАЯ)
СИМПАТИЧЕСКАЯ •
•
•
АФФЕРЕНТНАЯ
СОМАТИЧЕСКАЯ
(ДВИГАТЕЛЬНЫЕ НЕРВЫ)
ПАРАСИМПАТИЧЕСКАЯ
Рис. 2-1. Схематическое деление нервной системы.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 52
1. Средства, действующие на эфферентную иннервацию, можно подразделить на:
• влияющие на вегетативную (= автономную) нервную систему (ВНС, в свою
очередь, делится на парасимпатическую (ПНС) и симпатическую СНС);
• влияющие на соматические (двигательные) нервы (эти нервы иннервируют
скелетную (= поперечнополосатую) мускулатуру).
2. В свою очередь, средства, влияющие на ВНС можно подразделить на:
• средства, влияющие на парасимпатическую нервную систему и иннервацию
скелетной мускулатуры (холинергическая иннервация);
• средства, влияющие на симпатическую нервную систему (адренергическая иннервация).
3. Средства, влияющие на ПНС, подразделяются на две противоположно действующие группы:
- холинергические агонисты (= холиномиметики);
- холинергические антагонисты (= холиноблокаторы).
4. Подобным образом делятся и средства, влияющие на СНС:
- адренергические агонисты (= адреномиметики или симпатомиметики);
- адренергические антагонисты (= адреноблокаторы).
СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е
НА Х О Л И Н Е Р Г И Ч Е С К У Ю И Н Н Е Р В А Ц И Ю .
Классификация.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ
АГОНИСТЫ
1) М. Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол.
2) М-холиномиметики: пилокарпин, бетанехол.
3) Антихолинэстеразные средства (=М. Н-холиномиметики непрямого действия):
физостигмин, неостигмин (прозерин), пиридостигмин, галантамин, эдрофоний, армии, фосфорорганические яды (ФОС): хлорофос, дихлофос и др.
4) Н-холиномиметики: никотин, лобелии.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ
АНТАГОНИСТЫ
5) М-холиноблокаторы: атропин, гоматропин, тропикамид, скополамин, платифиллин, пирензепин, ипратропия бромид (атровент).
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ:
6) Ганглиоблокаторы: гексаметоний (бензогексоний), азаметоний (пентамин),
пемпидин (пирилен).
7) Курареподобные миорелаксанты (нейромышечные блокаторы): тубокурарин,
цисатракурий, векуроний, панкуроний, пипекуроний, рокуроний, суксаметоний,
В отечественной литературе выделяется ещё одна группа: СТИМУЛЯТОРЫ ВЫДЕЛЕНИЯ
АЦЕТИЛХОЛИНА: аминопиридин (Aminopyridin). Он стимулирует освобождение ацетилхолина из окончаний двигательных нервов (действует пресинаптически путём блокады К + каналов и удлинения потенциала действия). Однако из-за отсутствия селективности по отношению к холинергическим нервам это вещество считается слишком токсичным, чтобы его использовать в качестве антагониста недеполяризующих миорелаксантов (амп. 0.5% -2 мл) для устра-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 53
нения остаточного мышечного паралича [Rang and Dale's Pharmacology, Elsevier, 6th Ed., 2008,
P. 166].
симпатическое
нервное волокно
ЦЕНТРАЛЬНАЯ
НЕРВНАЯ
СИСТЕМА
парасимпатическое
нервное волокно
/
i t
^^ '*
/
•
•
преганглионарное
пионарное
волокно
шокно
I
М
•
I
• И
посптанглионарное
волокно
/
/
/
I
симпатическое
нервное волокно
I
«
^^
•
преганглионарное
|
преганглио!
v
та/А
двигательные волокна,
иннервирующие скелетную мускулатуру
I
ВОЛОК1
посптанглионарное
волокно
I
•
^
•
Рис. 2-2. Схематическое расположение рецепторов вегетативной (автономной
нервной системы.
М; Н; А - это соответственно, М -, Н- холинорецепторы и адренорецепторы. Хромаффинная
ткань надпочечника изображена в виде треугольника, скелетная мускулатура - в виде прямоугольника с косыми поперечными линиями.
tj Ацетилхолин является медиатором парасимпатической нервной системы,
волокна которой выходят из нервных клеток ствола мозга (кранио-) и крестцового
отдела спинного мозга (сакральный отдел). Поэтому анатомически эту часть вегетативной нервной системы называют краниосакральной. Функция ацетилхолина - передача
нервного импульса с пресинаптического нервного волокна на холинорецепторы,
расположенные на постсинаптической мембране синапсов. Это приводит к изменению функции эффекторных клеток, т. е. вызывает определённые физиологические эффекты. Кроме постсинаптических (эффекторных) рецепторов есть также пресинаптические (ауторегуляторные) рецепторы. Пресинаптические рецепторы выполняют роль своеобразных датчиков (измерителей) количества медиатора в синапсе, т. е. регулируют количество медиатора в синоптической щели.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 54
Ацетилхолин является биогенным амином - четвертичным аммониевым соединением. Он образуется в цитоплазме тел холинергических нейронов из холина и
ацетилкоэнзима А под влиянием фермента холин - ацетилтрансферазы. Затем
он транспортируется в везикулы пресинаптических нервных окончаний и депонируется там. Ацетилхолин выделяется в синаптическую щель под действием
нервного импульса (потенциала действия). При этом происходит возбуждение холинорецепторов на пре- и постсинаптической мембране нейронов (см. рис. 2-3).
Затем весь ацетилхолин распадается на холин и уксусную кислоту под действием фермента
ацетилхолинэстеразы
Ц Холинорецепторы - это рецепторы, чувствительные к ацетилхолину.
Холин о р е ц е п т о р ы п о д р а з д е л я ю т с я н а мускариновые
и никотиновые
(см. р и с . 2-2).
А ц е т и л х о л и н я в л я е т с я э н д о г е н н ы м л и г а н д о м д л я о б о и х т и п о в р е ц е п т о р о в (т. е.
в о з б у ж д а е т и м у с к а р и н о в ы е и н и к о т и н о в ы е р е ц е п т о р ы ) . Он присоединяется к рецепторам в двух местах: к четвертичному азоту и к кислороду карбонильной группы.
Ш М - х о л и н о р е ц е п т о р ы р а с п о л о ж е н ы в:
•
"
•
ЦНС;
окончаниях постганглионарных парасимпатических нервных волокон;
окончаниях постганглионарных симпатических нервных волокон, иннервирующих потовые железы.
Н-холинорецепторы расположены в:
• ЦНС;
• вегетативных ганглиях (парасимпатических и симпатических);
• окончаниях двигательных нервов (нейромышечных синапсах);
• мозговом слое надпочечников;
• каротидных клубочках.
4. Мускариновые (М-холинорецепторы) - это рецепторы, которые возбуждаются мускарином (ядом гриба мухомора Amanita muscaria). Мускариновые рецепы делятся на пресинаптические и постсинаптические.
Н
Пресинаптические М-холинорецепторы выполняют функцию ауторецепторов, т. е. их
возбуждение тормозит выделение ацетилхолина в синаптическую щель. Пресинаптические Мхолинорецепторы обнаружены также и в постганглионарных симпатических нервных волокнах
(при их возбуждении снижается уровень норадреналина в синаптической щели).
4.2. Постсинаптические мускариновые рецепторы в свою очередь делятся на
Mi, М 2 и Мз (см. таб.2). Эти рецепторы связаны с G-протеинами, образуя «змеевидный» (= серпентинный) рецепторный комплекс. Возбуждение мускариновых рецепторов повышает образование вторичных клеточных медиаторов (см. рис. 5). Так, возбуждение мускариновых рецепторов Mi и Мз вызывает увеличение образования
инозитолтрифосфата и диацилглицерола. Инозитолтрифосфат увеличивает освобождение Са 2+ из внутриклеточных депо. Возбуждение мускариновых рецепторов Mi тормозит активность аденилатциклазы и активирует калиевые каналы. Расширение сосудов происходит из-за освобождения оксида
азота (N0) из эндотелия.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 5 5
Рис. 2-3. Схема синапса вегетативной нервной системы (треугольником обозначен медиатор).
5. Никотиновые (Н-холинорецепторы) - это рецепторы,
которые
возбужда-
ются никотином.
Они связаны с ионными каналами, через которые в клетку поступают ионы Na + и К + . Вход натрия через эти каналы, в свою очередь, вызывает активацию потенциал зависимых кальциевых каналов и поступление ионов кальция в клетку.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 56
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ АГОНИСТЫ.
1. Эффекты всех холинергических агонистов: 1) М,Н-холиномиметиков, 2)
М-холиномиметиков и 3) антихолинэстеразных средств похожи, т. к. во всех
трёх группах симптомы М-холиномиметического действия преобладают над
симптомами Н-холиномиметического и Н-холиномиметическое действие на этом
фоне незаметно. Что касается Н-холиномиметических эффектов, то они становятся заметны или а) при накоплении в синапсах большого количества ацетилхолина
(антихолинэстеразные средства) или б) применении большой дозы
прямых
М,Н-холиномиметиков,
2. Клинические эффекты возбуждения М-холинорецепторов особенно ярко
проявляются при отравлении мускарином и выражаются в:
" увеличении секреции всех экзокринных желез;
• повышении тонуса и моторики гладкой мускулатуры внутренних органов;
• брадикардии и гипотензии.
Это - увеличение секреции экзокринных желез (потоотделения, слюнотечение,
повышение секреции пищеварительных желез), повышение тонуса и моторики
гладкой мускулатуры внутренних органов: ЖКТ (рвота, понос), частое непроизвольное мочеиспускание (спазм детрузора мочевого пузыря и расслабление
сфинктера), бронхоспазм и повышение секреции бронхов (удушье). Также
наблюдаются брадикардия (повышение тонуса блуждающего нерва), снижение
сократимости миокарда и расширение сосудов кожи. Всё это приводит к снижен и ю и с и с т о л и ч е с к о г о , и д и а с т о л и ч е с к о г о А Д . Часто вместо брадикардии наблюдается
рефлекторная тахикардия (из-за падения АД уменьшается активность барорецепторов, что приводит к увеличению тонуса эфферентной симпатической нервной системы, иннервирующей
сердце). Глаз (процессы последовательно): а) возбуждение М - холинорецепторов
круговой мышцы радужки —> сокращение круговой мышцы радужки и сужение
зрачка (=миоз) —> открытие шлеммова канала —* повышение оттока внутриглазной жидкости —» понижение внутриглазного давления; б) возбуждение М - холинорецепторов цилиарной мышцы —* сокращение цилиарной мышцы —* расслабление цинновых связок —> увеличение кривизны хрусталика —» спазм аккомодации (близорукость).
3. Побочные эффекты 1У1-холиномиметиков. антихолинэстеразных средств и
прямых М,Н-холиномиметиков - продолжение их фармакологических эффектов
(см. пункт 2). Чаще всего наблюдаются тошнота, рвота, бронхоспазм, покраснение кожи и др.
1. М, Н-холиномиметики.
Ацетилхолин имеет как лекарственное вещество два недостатка: а) кратковременное действие (вследствие его быстрого разрушения ацетилхолинэстеразой) и
б) неселективность действия (возбуждает все холинорецепторы), что означает
наличие многочисленных побочных эффектов. Поэтому в клинике он применяется только местно при глазных операциях (в глазных каплях) для обеспечения полного кратковременного (несколько секунд) миоза. Карбахол - это аналог ацетил-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию) 57
холина, устойчивый к действию ацетилхолинэстеразы. Он используется в глазных
каплях для лечения повышенного внутриглазного давления (открытоугольной
глаукомы, устойчивой к лечению пилокарпином) и при глазных операциях для
обеспечения полного миоза в течение 3-5 мин (см. также таб. 2-1).
Таблица 2-1
Свойства anei илхолина и его аналогов (эфиров холина).
Вещества
Ацетилхолин
Карбахол
Бетанехол
Метахолин
Примечание:
тивность.
Устойчивость к
ацетилхолинестеразе
нет
да
да
нет
Возбуждение Мхолинорецепторов
+++
++
++
+++
Возбуждение Нхолинорецепторов
+++
+++
Влияние на
ЖКТ
++
+++
+++
+
0
0
0 - не действует; + слабая активность; ++ умеренная активность; +++ сильная ак-
2. М-холиномиметики.
М-холиномиметики
М-холинорецепторы.
- это вещества, непосредственно
стимулирующие
только
Фармакокинетика:
М-холиномиметики третичные (пилокарпин) хорошо всасываются в
ЖКТ, а эфиры холина - гидрофильны и всасываются плохо. Эти вещества подвергаются гидролизу в плазме крови.
•
•
Мускарин вызывает все симптомы возбуждения М-холинорецепторов, описанные выше (см. пункт 2, стр. 56) и как лекарство не применяется. Алкалоид
мускарин был впервые выделен из гриба мухомора Amanita muscaria. Однако,
парадоксально, в мухоморе мускарина очень мало и отравление мускарином
происходит после употребления в пищу грибов рода Inocybe (волоконниц).
Отравление мускарином может вызвать смерть из-за гипоксии, ведущей к
остановке центра дыхания и бронхоспазма с выделением обильного бронхиального секрета (развивается удушье).Он является четвертичным амином, поэтому в ЦНС не проникает. Антидотом является самый сильный Мхолиноблокатор - атропин вводимый в/в до полного исчезновения симптомов
возбуждения М-холинорецепторов.
Пилокарпин - одно из основных средств для лечения глаукомы
(открыто-
угольной)
- п о в ы ш е н н о г о в н у т р и г л а з н о г о д а в л е н и я . В последнее время он стал
применяться реже, т. к. предпочтение отдаётся назначению менее токсичных и более длительно действующих средств - (3-адреноблокаторов и простагландинов. Иногда применяется
внутрь (в таблетках) при ксеростомии.
•
Бетанехол преимущественно влияет на тонус гладкой мускулатуры ЖКТ и
мочевого пузыря, хорошо всасывается при приёме внутрь и действует длительно. Чаще всего он применяется при атонии мочевого пузыря и рефлюксэзофагите. Это: 1) нейрогенная атония мочевого пузыря (слабость детрузора мочевого пузыря), приводящая к переполнению мочевого пузыря (нередка у диабетиков и людей стар-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 58
•
•
•
ческого возраста), послеоперационная и послеродовая функциональная (но не обструктивная!) атония мочевого пузыря, рефлюкс-эзофагит (устраняют слабость нижнего пищеводного сфинктера).
Метахолин, напротив, слабо влияет на ЖКТ. зато сильно - на ССС. Его изредка используют (ингаляционно) для выявления гиперактивности бронхов (диагностика бронхиальной
астмы).
Ацеклидин изредка использовался в бывшем СССР и кое-где в Европе при глаукоме (в
офтальмологии) и парентерально - при послеоперационной атонии мочевого пузыря и матки. В последние годы почти не применяется, поскольку он уступает пилокарпину и бетанехолу по эффективности и более токсичен.
Цевимелин - применяется при синдроме Шегрена, который представляет собой аутоиммунное заболевание, поражающее экзокринные железы («сухой синдром») для стимуляции
выработки слюны и предотвращения иных симптомов заболевания.
Препараты.
1. Ацеклидин (Aceclidinum, Glaucostat, Glaudin) $Ц, • ?, ПЕД г
Глазная мазь и глазные капли 3% и 5%; амп. 1 мл и 2 мл 0,2% р-ра. В переднюю камеру глаза
3-6 р/д. П/к 1 -2 мл 3 р/д (с интервалами в полчаса).
2. Ацетилхолин (Acetylcholine, Miochol-E)$|. • j, ПЕД Порошок для приготовления внутриглазных растворов (1:100), т. е. 10 мг/мл. В переднюю камеру глаза 0.5-2 мл.
3. Бетанехол (Bethanechol, Lrecholine, Vesicholine) ? В,
Табл. по 5 мг; 10 мг; 25 мг и 50 мг. Амп. 5 мг/мл. При задержке мочи (атония мочевого пузыря): 10-50 мг 4 р/д. Послеоперационная атония кишечника: п/к (!) по 2.5-5 мг до 4 р/д (с интервалами Vi ч). ПЕД: При задержке мочи (атония мочевого пузыря)', внутрь 0.6 мг/кг/д (или 0.2
мг/кг/д п /к) за 3-4 приёма
4. Карбахол (Carbachol, Carbacholin, Isopto Carbachol) $ С, • ?, ПЕД §
•
•
При глаукоме - глазные капли 0.75%; 1.5%, 2.25% и 3% (по 1-2 капли 2-6 р/д).
M i o s t a t , C a r b a s t a t (0.01% внутриглазной раствор): в переднюю камеру глаза во время
операции.
5. Пилокарпин (Pilocarpine,
pine) ЖНВЛП РФ, $ с .
Oftan Pilocarpin,
Pilocar, Pilopine HS, Isopto Car-
Глазные капли по 0.25%; 0.5%; 1%; 2%; 3%; 4%; 6%; 8%; 10%. Глазные плёнки по 2.7 мг. Глазная мазь 4%. Табл. 5 мг. При глаукоме по 1-2 капли 3-4 р/д. Глазная мазь закладывается за веко
на ночь. Глазная плёнка закладывается за край нижнего века один раз в сутки.
ПЕД: глаукома: 1 капля 3-4 р/д.
•
O c c u s s e r t Pilo: глазная плёнка удлинённого действия (освобождает 20-40 мкг/ч в течение
1 недели).
• S a l a g e n : При ксеростомии (синдром Шегрена, после облучения головы и шеи) внутрь по
5 мг 3 р/д;
Fotil, Fotil Forte (тимололН- пил0карпин):к0мбинир0ванный препарат пилокарпина с (iадреноблокагором тимололом: флак. 5 и 10 мл. По 1-2 капли 2 р/д.
6. Цевимелин (Cevimeline, Evoxac) 9 б, • 4, ПЕДКапс. 30 мг. При синдроме Шегрена внутрь по 1 капе. 3 р/д;
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 59
3. Антихолинэстеразные средства (М. Н-холиномиметики непрямого действия)
1. Антихолиэстеразные средства - это вещества, которые блокируют ацетилхолинэстеразу и за счёт этого повышают уровень ацетилхолина в синоптической щели. Ацетилхолинэстераза - это фермент, разрушающий ацетилхолин в синаптической щели. Это своеобразные «консерванты для ацетилхолина», благодаря которым ацетилхолин не разрушается и постепенно накапливается в синаптической щели. Большинство веществ этой группы блокируют ацетилхолинэстеразу
обратимо, некоторые - необратимо (фосфорорганические соединения, или, сокращённо, ФОС). При этом, ацетилхолин не разрушается, накапливается в больших количествах и оказывает сильное М, Н-холиномиметическое действие с преобладанием М-холиномиметического. Исключением является скелетная мускулатура, где присутствуют только Н-холинорецепторы и
отсутствуют Мхолинорецепторы. В других тканях Н-холиномиметические эффекты «затеняются» симптомами возбуждения М-холинорецепторов и проявляются в сложном
влиянии на сердечно-сосудистую систему (см. п. 3.3.) и только при применении
сравнительно больших доз антихолинэстеразных средств (обычно после отравления ФОС).
2. Фармакокинетика: а) всасывание третичных (например, физостигмин и галантамин) и четвертичных аминов (неостигмин и сходные с ним вещества) из ЖКТ различается: первые не заряжены и, поэтому, всасываются хорошо, вторые - наоборот. Кроме того, третичные амины хорошо проникают через ГЭБ и из-за этого более токсичны, чем четвертичные. Длительность их
действия определяется длительностью связывания с ацетилхолинэстеразой, а не процессами
элиминации.
б) ФОС высоко липофильны (кроме эхотиофата, который сильно полярен) и поэтому прекрасно всасываются не только из ЖКТ, но и с неповреждённой кожи, слизистых оболочек и т.д.
Поэтому они боле токсичны, чем другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы.
3: Н-холиномиметические эффекты следующие:
1) повышение тонуса скелетной мускулатуры (возбуждение никотиновых рецепторов в окончаниях двигательных нервов). Этот эффект (т. е. повышение тонуса скелетных мышц) имеет важное практическое значение (лечение миастении гравис). При токсических дозах (т. е. отравлении ФОС) из-за перевозбуждения и блокады Н-холинорецепторов в окончаниях двигательных нервов (деполяризаиионного блока) наблюдается, наоборот, мышечная слабость и даже
паралич дыхательных мышц.
2) из-за стимуляции Н-холинорецепторов мозгового слоя надпочечников (выброса эпинефрина в кровь) и усиления проведения сосудосуживающих импульсов
в симпатических ганглиях возможно повышение АД, а не его понижение. Однако, обычно, всё же преобладают эффекты стимуляции М-холинорецепторов
сердца (= эффекты возбуждения блуждающего нерва) и сосудов кожи (расширение), что проявляется снижением сердечного выброса, брадикардией и, как
следствие, снижением АД. При токсических дозах АД снижается также из-за
угнетения сосудодвигательного центра
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 60
Ц ФОС - это высокотоксичные пестициды в сельском хозяйстве (хлорофос, дихлофос и др.) и боевые отравляющие вещества (зарин, зоман).
Клиника
отравления ФОС складывается, прежде всего, из симптомов возбуждения М-холинорецепторов (т. е. напоминает отравление мускарином - см. выше).
Первые симптомы отравления - глазные (миоз, слезотечение, боль в глазу,
нарушение зрения и др.). Затем возникают: I) затруднение дыхания (бронхоспазм + повышение секреции бронхиальных желез), 2) симптомы со стороны
ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе, диарея) и обильное потоотделение. В отличие от мускарина, ФОС липофильны и хорошо проникают через ГЭБ и при
отравлении ими наблюдаются симптомы возбуждения ЦНС. вплоть до галлюцинаций и клонико-тонических судорог (!). Опасным для жизни отравленного
пациента является мышечная слабость, вплоть- до паралича скелетной мускулатуры (см. п. 3). При очень тяжёлом отравлении всегда наблюдается гипотензия
(см. п. 3). Смерть наступает от угнетения центра дыхания (гипоксия), бронхоспазма и паралича дыхательной мускулатуры.
Лечение отравления ФОС (пестицидами) заключается в: а) поддержании жизненных функций организма (прежде всего, коррекция нарушений дыхания); б) деконтаминации (снятие загрязнённой одежды и смывание ФОС с кожи) и в) назначении антидота (противоядия). Поскольку, как и при отравлении мускарином,
ведущими симптомами являются М-холиномиметические, то антидотом тоже является атропин. Он наиболее сильный из М-холиноблокаторов и хорошо проникает в ЦНС, устраняя симптомы отравления со стороны этой системы. Атропин
вводится внутривенно, повторно - до появления симптомов преобладания симптомов блокады М-холинорецепторов (сухость во рту, мидриаз и т. д.). При отравлении ФОС в качестве вспомогательных средств используются
реактиваторы
ацетилхолинэстеразы
(дипироксим, изонитрозин и пралидоксим). Эти вещества восстанавливают активность ацетилхолинэстеразы, разрушая связь ацетилхолинэстеразы с ФОС. Активность реактиваторов ацетилхолинэстеразы обусловлена оксимной группой (=NOH). Они назначаются только в первые часы после
отравления. Позднее они неэффективны из-за "старения" ацетилхолинэстеразы, т.
е. необратимого изменения её структуры. Наиболее известен пралидоксим, хотя у него
есть недостаток - из-за положительного заряда он не проникает через ГЭБ и, следовательно, не
устраняет симптомы отравления со стороны ЦНС. Кроме того, он не эффективен при отравлении карбаматами [13, р. 116, 964].
5. Антихолинэстеразные средства применяются при:
а) глаукоме (физостигмин, демекарий, эхотиофат, армии);
б) послеоперационной атонии гладкомышечных органов: кишечника, мочевого
пузыря, матки (неостигмин). Перед назначением, необходимо убедиться, что нет механической обструкции органов или рубцов, иначе возможен разрыв этого органа;
в) миастении гравис. Это аутоиммунное заболевание при котором образуются антитела,
разрушающие мионевральный синапс (нарушается передача нервного импульса с двигательного нерва на скелетную мускулатуру), характеризуется слабостью скелетной мускулатуры,
включая межрёберные мышцы и диафрагму, вплоть до остановки дыхания. Назначаются
JIC, которые плохо проникают в ЦНС - четвертичные аммониевые соединения
(неостигмин, пиридостигмин, амбеноний), т. к. необходимо исключительно пе-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 61
р и ф е р и ч е с к о е д е й с т в и е в о б л а с т и н е р в н о - м ы ш е ч н о г о с о е д и н е н и я . Антихолинестеразные средства - важный компонент лечения миастении гравис, включающего также удаление тимуса и назначение глюкокортикоидов;
г) отравлении М-холиноблокаторами с целью устранения центральных холинергических эффектов. Применяются третичные амины (физостигмин, галантамин), т. к. о н и х о р о ш о п р о н и к а ю т в Ц Н С (см. таб. 2-2). При отравлении трициклическими антидепрессантами эти вещества противопоказаны из-за угнетения
внутрисердечной
проводимости и угрозы судорог [13, р. 1034](!)
д) передозировке антидеполяризующих
устранения нейро-мышечного блока.
миорелаксантов
(неостигмин) с целью
е) Кроме того, ими иногда купируют пароксизмальную предсердную тахикардию.
6. Эдрофоний - это наилучшее средство для диагностики миастении гравис (Тепsilon test) и для оценки адекватности лечения этого заболевания другими антихолинэстеразными средствами из-за очень быстрого и кратковременного действия.
При недостаточности дозировок антихолинэстеразных средств эдрофоний вызовет улучшение, а при их избыточной дозе - ухудшение (деполяризационный
блок).
• Неостигмин, пиридостигмин, амбеноний, дистигмин являются четвертичными аминами, поэтому они плохо проникают через ГЭБ. Следовательно, их
действие проявляется только в периферических тканях, что удобно при миастения гравис и послеоперационная атония гладкомышечных органов.
• Галантамин - это, как и физостигмин, третичный амин, хорошо проникающий через ГЭБ. Они применяются при отравлении М-холиноблокаторами (т.
к. устраняют их эффекты в ЦНС), деменции (галантамин), глаукоме (физостигмин).
• Ипидакрин (нейромидин) является своеобразным представителем третичных
аминов (хорошо проникает в ЦНС) с дополнительным механизмом действия —
усилением выделения ацетилхолина из пресинаптических нервных окончаний
(за счёт активации К каналов). Ипидакрин уступает по силе действия неостигмину (одновременно, он менее токсичен), действует медленнее его, но более продолжительно. Поэтому он является препаратом выбора при атониях
гладкомышечных органов, миастении гравис, периферических невритах и
нейропатиях, болезни Альцгеймера, после инсультов и невритов центрального
происхождения.
• Эхотиофат, армин и др. необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы
(ФОС) из-за токсичности применяются только местно - для лечения глаукомы
(повышенного внутриглазного давления). Их достоинство - длительное действие.
•
Такрин является прототипом ингибиторов ацетилхолинэстеразы для устран е н и я к о г н и т и в н ы х н а р у ш е н и й п р и б о л е з н и А л ь ц г е й м е р а ( д е м е н ц и и ) . Он неэффективен при тяжёлых формах болезни, имеет кратковременное действие и плохо переносится пациентами (сильная гепатотоксичность!). Поэтому в настоящее время чаще используются донепезил, галантамин, ипидакрин (нейромидин), ривастигмин. Эффективность всех этих средств, в целом, не очень велика. Известно, что при болезни Альцгеймера
активируется стимуляция NMDA- рецепторов глютаматом. Их блокирует мемантин и, тем
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 62
самым, замедляет прогрессирование этой болезни. Он менее токсичен, чем ингибиторы
ацетилхолинэстеразы и, при необходимости, может с ними комбинироваться.
Таблица 2-2
Свойства основных антихолинэстеразных средств.
Вещество
Амбеноний
Галантамин
Демекарий
ДлительОсновное применение*
ность действия
4-8 ч
Миастения гравис
1- 4 ч
Отравление
Мхолиноблокаторами. деменция (б-нь Альцгеймера)
4-6 ч
Глаукома
(открытоугольная)
Примечания
Аналогичен пиридостигмину
Применение связано с его действием на ЦНС.
Если нет результата в течение суток, то необходимо прибегнуть к
другому лекарству.
Дистигмин
24 ч
ПАГО, миастения гравис Основное применение - ПАГО.
Ипидакрин
3.5-5 ч
Разнообразная невроло- В комбинации с пиридостигмином
гическая
патология, позволяет повысить эффективвключая ЦНС, отчасти - ность лечения миастении гравис.
ПАГО и миастения гравис
Неостигмин
0.5-2 ч
ПАГО, миастения гравис Заменитель бетанехола при атонии
мочевого пузыря.
Пиридостиг3-6 ч
Миастения гравис
Препарат выбора при миастении
мин
гравис.
Физостигмин
0.5-2 ч
Глаукома, отравление М- При лечении глаукомы часто вызывает конъюнктивиты (при длихолиноблокаторами
тельном применении) и аллергию.
Эдрофоний
5-15 мин
Диагностика миастении Применение связано с кратковрегравис, паралитический менностью действия.
илеус, пароксизмальная
суправентрикулярная
тахикардия
Эхотиофат
100 ч
Глаукома
Препарат выбора при глаукоме,
когда требуется длительное действие
Примечание: * ПАГО - послеоперационная атония гладкомышечных органов.
Препараты.
1. Лмбеноний (Ambenonium, Oxazylum, Mytelase) $ j. • ?
Табл. 5 и 10 мг. Внутрь взрослым 40-60 мг/д за 4 приёма. ПЕД: в/м - до 3 мж: 0.1-0.15 мг/д; 412 мж: 0.15-0.2 мг/д; 2-3 года: 0.2-0.25 мг/д; 4-7 лет: 0.2-0.35 мг/д; 8-18 лет: 0.3-0.5 мг.
2. Армии (Arminum) 5+. • ? . ПЕД§
Глазные капли во флак. 0.01% р-ра по 10 мл. По 1-2 капли 2-3 р/д.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 63
3. Галантамин
(Galanthaminum,
Nivalin,
Reminyl, Razadyne, Razadyne ER)
ЖНВЛП РФ, $ ( , • I
Амп. по 1 мл 0.1%; 0.25%; 0.5%; 1% p-pa (1 мг; 2.5 мг; 5 мг и 10 мг, соответственно). Табл. 4; 8;
и 12 мг. Капе, пролонгированного действия: 8; 16 и 24 мг. Р-р для приёма внутрь 4 мг/мл. П/к
или в/м по 2.5 -10 мг 1-2 р/д. Болезнь Альцгеймера. 4 мг 2 р/д (или 1 капе. 8 мг утром), через 1
мес. - 8 мг 2 р/д (или 1 капе. 16 мг утром), ещё через 1 мес. 12 мг 2 р/д (или 1 капе. 24 мг утром).
Деменция при болезни Паркинсона: 4 -8 мг 2 р/д . ПЕД: 1-2 г: 0.25- 0.5 мг; 3-5 лет: 0.5-1 мг; 6-8
лет: 0.75-2 мг; 9-11 лет: 1.25-3 мг; 12-14лет: 1.75-5 мг; 15-16лет: 2-7 мг.
4. Демекарий (Demecarium, Humorsol) $ С, • ?
Глазные капли во флак. 0.125% и 0.25% р-ра. По 1 (детям) и 2 капли (взрослым) через 12-84 ч.
5. Дипироксим (Dipiroximum, Trimedoxime) $ I, • ? , П Е Д |
Амп. 15%-1 мл. П/к, в/м, в/в по 1-3 мл (до 10 мл).
6. Дистигмин
(Distigmine, Ubretid) 9 +, • +
Табл. 5 мг. Амп. 0.05% и 0.01% - 1 мл (т. е. 0.5 и 0.1 мг, соответственно). Послеоперационная
атония гладкомышечных органов: внутрь перед едой 5 мг 1 р/д, затем (после улучшения) 1 раз
в 3 дня или в/м 0.5 мг/д через 12 ч после операции, инъекции можно повторять через каждые 24
ч. Миастения гравис: начиная с 0.5 мг внутрь 1 раз в 3 дня. Макс. 20 мг/д (у детей - 10 мг/д).
7. Донепезил
(Donepezil, Aricept) 9 С, • §, ПЕД-
Табл. 5; 10 и 23 мг. Болезнь Альцгеймера'. 5 мг перед сном с повышением дозы в течение месяца
до 10 мг перед сном. При тяжёлых формах болезни через 3 мес. дозу повышают до 23 мг/д.
8. Изонитрозин (Isonitrosinum) $ §, • ? , ПЕДАмп. 40%-3 мл. В/м, в/в по 1-3 мл (до 10 мл).
9. Ипидакрин
(Ipidacrinum,
Neiromidinum,
Ipigriks, Amiгidinu m) 91, • -
Табл. 20 мг. Амп. 0.5% и 1.5 % - 1 мл (т. е. 5 и 15 мг, соответственно). Атония кишечника:
внутрь перед едой 20 мг 2-3 р/д в течение 1 -2 недель; Миастения гравис и заболевания периферической нервной системы: 20 мг внутрь 1-3 р/д или по 5-15 мг в/м; п/к 1-2 р/д. Курс лечения
1-2 мес. Через 1-2 мес. курс можно повторять. Болезнь Альцгеймера и др. формы старческого
слабоумия: 20-200 мг в течение 1-12 месяцев. ПЕД: Задержка умственного развития: 1 -2
лет: 1/4 табл. 1 р/д,; 2- 5 лет: 1/4 табл. 2 р/д; 5-12 лет: 1/2 табл. 2-3 р/д, > 12 лет: 1 табл. 2-3 р/д.
Курс лечения 1 -2 месяца.
10. Неостигмин
(Neostigmine, Proserinum,
Prostigmin) ЖНВЛП РФ, 9 fc, • ?
Табл. 15 мг. Амп. 0.05% - 1 мл (т. е. 0.5 мг). Послеоперационная атония гладкомышечных органов (кишечника, мочевого пузыря): 0.25 — 0.5 мг внутрь, п/к или в/м 4-6 р/д. Миастения гравис: внутрь 15 - 375 мг/д за 4-8 приёмов или в/м 0.5 мг. Передозировка
антидеполяризующих
миорелаксантов: в/в медленно 0.5 - 2 мг (макс. 5 мг) вместе с атропином (0.6-1.2 мг). ПЕД:
Миастения гравис 7.5-15 мг внутрь 3-4 р/д или в/м 0.03 мг/кг через 2-4 ч. При передозировке
антидеполяризующих миорелаксантов: в/в медленно 0.025 - 0.08 мг/кг вместе с атропином (0.4
мг на 1 мг неостигмина).
11. Мемантин
(Memantine,
Memodeks,
Namenda, Ebixa) ЖНВЛП РФ, <j> В, • ?,
ПЕД 1
Табл. 5 и 10 мг. Р-р для приёма внутрь 2 мг/мл. Болезнь Альцгеймера: 5 мг/д., повышая дозу
каждую неделю на 5 мг/д до 20 мг/д за несколько приёмов.
12. Пиридостигмин
(Pyridostigmine
[bromide/, Kalymin 60 N, Mestinon,
Regonol)
ЖНВЛП РФ, $ Щ • I
Табл. по 60 мг и удлинённого действия по 180 мг. Сироп 60 мг/5 мл. Амп. 0.5% - 1 мл (т. е. 5
мг).
Миастения гравис: внутрь 60 мг/д за 3-4 приёма, возможно постепенное повышение дозы до
200 мг 3 р/д (макс.1500 мг/д). В/в (медленно) или в/м по 2 мг через каждые 3 ч. ПЕД: Миастениия гравис: новорожденные: внутрь 5 мг через каждые 4-6 ч. Дети: внутрь 7 мг/кг/д за 5-6 приёмов. В/в или в/м детям любого возраста: 0.05-0.15 мг/кг через 4-6 ч (макс, разовая доза -10 мг).
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 64
13. Пралидоксим (Pralidoxime, Protopam) ? jfc. • ?, ПЕДФлак. по 1 г. В/в (медленно!); в/м; п/к 200 мг, затем через 30 мин 200 мг и по 200 мг через 4-6 ч.
14. Ривастигмин (Rivastigmine, Exelon) ЖНВЛП РФ, 2 ф, • f, ПЕД |
Капе. 1.5; 3; 4.5 и 6 мг. Трансдермальный пластырь: 9 мг (4.6 мг/24 ч) и 18 мг (9.5 мг/24 ч). Болезнь Альцгеймера, Деменция при болезни Паркинсона; 1.5 мг 2 р/д (или пластырь 9 мг 1 р/д),
через 2 нед.. - 3 мг 2 р/д или через 1 мес. пластырь 18 мг 1 р/д (макс. 12 мг/д).
14. Такрин (Tacrine, Cognex) ? §, • | ПЕД §
Капе. 10; 20; 30 и 40 мг. По 10-40 мг внутрь до еды 4 р/д (максимально -160 мг/д)
15. Физостигмин (Physostigmine, Eserine, Antilirium) 5 D, •
|
Амп. 1 мг/мл (по 2 мл). Порошок. Глаз, мазь 0.25%. При отравлении М-холиноблокаторами с
целью устранения центральных холинергических эффектов: в/в; в/м 2 мг, повторяя при необходимости каждые 20 мин. ПЕД: 0.01-0.03 мг/кг мт в/в через каждые 15-30 мин до общей дозы
(при необходимости) 2 мг. При глаукоме: в полость конъюнктивы по 1-2 капли 0.25% - 1% р-ра
1-6 р/д.
16. Эдрофоний (Edrophonium, Tensilon, Reversol) ?
• i
Амп. 10 мг/1 мл. Для диагностики миастения гравис. в/в 2 мг. При отсутствии эффекта через
45 сек вводить повторно 8 мг (при передозировке в/в назначают 0.6-1,2 мг атропина). ПЕД: при
мт < 34 кг 1 мг в/в (тестовая доза), затем 1 мг в/в каждые 30 сек (макс, доза 5 мг); при мт >34 кг
2 мг в/в (тестовая доза), затем 2 мг в/в каждые 30 сек (макс, доза 10 мг). При передозировке антидеполяризующих миорелаксантов: в/в 0.5-1 мг/кг мт вместе с атропином 0.007- 0.014 мг/кг
мт.
.
17. Эхотиофат (Echothiophate, Phospholine iodide) $ fc, • 4
Флак. 0.03%; 0.06%; 0.125%; 0.03%; 0.25%. По 1 капле 0.03% р-ра 1-2 р/д, затем можно
применять более концентрированные растворы. ПЕД: Аккомодативная
эзотропия - для
диагностики: 1 капля (0.125%) в оба глаза перед сном в течение 3 нед. Для лечения - то
же с постепенным снижением до самой возможно низкой концентрации. Макс, доза: 1 капля 0.125% р - pa 1 р/д.
4. Н-холиномиметики.
1. Никотин - это основной представитель группы. Он имеет важное токсикологическое значение в связи с распространённостью табакокурения и возможностью
острого отравления никотином (прежде всего, у детей). Никотин хорошо всасывается в ротовой полости из табачного дыма сигар и при курении трубки (в этих случаях он не
ионизирован). Никотин сигаретного дыма, напротив, ионизирован и может всасываться только
в лёгких (т. к. они имеют большую поверхность всасывания). После всасывания в кровь
никотин быстро метаболизируется в печени. Он индуцирует микросомальные
ферменты печени, что ускоряет метаболизм других лекарств. Характерная особенность никотина - двухфазное действие на все никотиновые рецепторы: сначала возбуждение (малые и средние дозы), затем (большие дозы) - блокада. Однако последнее (блокада) встречается редко. Никотин:
- стимулирует рецепторы ЦНС и вызывает улучшение настроения, прилив сил,
что ведет к развитию сильной психической и физической лекарственной зависимости (при табакокурении);
- стимулирует дыхание (за счёт стимуляция Н-холинорецепторов синокаротидной зоны и дыхательного центра). Токсические дозы никотина вызывают стимуляцию ЦНС с судорогами, а в очень больших дозах - кому и паралич дыхательного центра;
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 65
-
повышает тонус скелетных мышц (стимуляция Н-холинорецепторов мионеврального синапса), а в токсических дозах - вызывает деполяризационную
блокаду (расслабляется скелетная мускулатура, возможна остановка дыхания
из-за расслабления дыхательных мышц);
- повышает
АД (сосудосуживающее
действие
из-за стимуляции
Нхолинорецепторов симпатических ганглиев и выброса адреналина надпочечникам, также могут возникнуть тахиаритмии);
- увеличивает тонус и моторику ЖКТ, повышает кислотность желудочного сока
(из-за стимуляции Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев).
2. Отравление никотином. При остром отравлении никотином необходима
искусственная вентиляция лёгких, противосудорожные средства (диазепам), гипотензивные и противоаритмические средства (Р-адреноблокаторы) и Мхолиноблокаторы (атропин). При хроническом поступлении никотина в организм
(табакокурение) наблюдаются заболевания ССС (ИБС, гипертония), нарушение
периферического кровообращения (эндартериит и др.) и желудка (язвенная болезнь желудка). Кроме того, курение - это главная причина ХОБЛ (табачный дым
снижает активность мерцательного эпителия бронхов, способствует накоплению
мокроты и её инфицированию) и резко повышает риск рака лёгких.
3. Препараты никотина (никотрол, никоретте, никодерм и др.) в виде накожного пластыря, жевательной резинки или ингаляционно используется как заместительная терапия для облегчения отвыкания от курения. Следует отметить, что
это необходимо только при развитии физической зависимости, когда курильщик
употребляет, буквально, одну сигарету за одной (англ. chain smoker). При этом
доза никотина постепенно уменьшается вплоть до полной отмены.
Аналогичное действие и широчайшее применение в СНГ (дешевле препаратов
никотина!) имеет'Н-холиномиметик цитизин (в виде таблеток «Табекс»),
Сходные с ним аналоги «Табекса» - анабазин и лобелии (табл. «Лобесил»). Лобелии и цититои раньше рекомендовались для внутривенных введений при рефлекторной
остановке дыхания, т. к. они стимулируют никотиновые рецепторы каротидных клубочков. В
последнее время практически не применяются из-за кратковременности действия, технической
трудности внутривенного введения при остановке дыхания и необходимости точного диагноза
именно «рефлекторная остановка дыхания».
Для облегчения отвыкания от курения также применяется синтетический аналог
цитизина варениклин (длительнодействующий частичный агонист никотиновых
(а4р2) рецепторов). Т. е. в присутствии никотина он действует как его антагонист,
в отсутствие его - агонист. Это позволяет уменьшить тягу к курению и синдром
отмены (агонистическая активность) и одновременно снижает удовольствие от
курения (антагонистическая активность). Однако побочные эффекты варениклина (тошнота, бессонница, депрессия, агрессивность, суицидальное мышление)
резко ограничивают его применение и не делают его препаратом выбора при отвыкании от курения.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 66
Препараты.
1. Н и к о т и н ( N i c o t i n e ) $ | (вместо к у р е н и я ) , • § , П Е Д |
Для отвыкания от курения
• Н и к о д е р м ( N i c o d e r m C Q ) : накожные пластыри по 7 мг/24 ч; 14 мг/24 ч; 21 мг/24 ч.
Один пластырь носят по 16 ч в день в течение 6 недель, затем постепенно отменяют.
• Н и к о р е т т е ( N i c o r e t t e ) : жевательная резинка по 2 мг и 4 мг. Жевать каждые 2 ч в течение
6 недель, затем жевать каждые 4 ч в течение 3 недель, затем жевать каждые 8 ч в течение 3
недель и постепенно отменить.
" Н и к о т р о л ( N i c o t r o l I n h a l e r ) : картридж, содержащий 10 мг никотина. Применяется по
6-12 картриджей ингаляционно в день в течение 12 недель, затем в течение следующих 12
недель дозу постепенно снижают и отменяют.
2. Варениклин
(Varenicline,
Champix, Chantix) 9 С,*-?. ПЕД t?
Табл. 0.5 и 1 мт. Для отвыкания от курения: начинать за 1 нед. до прекращения курения: 0.5 мг
1 р/д три дня, затем 0.5 мг 2 р/д 4 дня, затем 1 мг 2р/д. Курс лечения 3 мес..
3. Цитизин
(Cythizine, Tabex) $ | > | п Е Д |
Табл. 1.5 мг. Для отвыкания от курения: первые 3 дня по 1 табл. 6 р/д через каждые 2 ч
(исключая часы сна), с 4 по 12 день: по 1 табл. 5 р/д через каждые 2.5 ч, с 13 по 16 день: по
1 табл. 4 р/д через каждые 3 ч, с 17 по 20 день: по 1 табл. 3 р/д через каждые 5 ч, с 21 по 25
день: по 1 табл. 1-2 р/д через каждые 6-8 ч,
5. М-холиноблокаторы.
$£ М-холиноблокаторы - это вещества, блокирующие мускариновые рецепторы. Поэтому, понятно, что вызываемые ими симптомы противоположны эффект а м М - х о л и н о м и м е т и к о в . Многие нейролептики, антидепрессанты и антигистаминные
средства также обладают сильным М-холиноблокирующим действием.
р Фармакокинетика: М-холиноблокаторы разделяют на 1) третичные и 2)
четвертичные амины. Первые слабо з а р я ж е н ы , поэтому, хорошо проникают как в
периферические ткани, так и в ЦНС. Вторые практически не проникают в ЦНС, т.
К. СИЛЬНО заряжены. М-холиноблокаторы частично метаболизируются в печени путём гидролиза и конъюгирования. Выводятся преимущественно в виде метаболитов (например, платифиллин, ипратропий) и в неизмененном виде (например, большая часть атропина и гастрозепина) с мочой.
% Эффекты М-холиноблокаторов выражаются в снижении:
- потоотделения, что ведет к повышению температуры тела;
- секреции всех экзокринных желез (ЖКТ, слюнных, бронхиальных);
- тонуса и двигательной активности ЖКТ (это приводит к запорам);
- тонуса бронхов (расслабляют бронхи);
- тонуса детрузора мочевого пузыря (это приводит к задержке мочеотделения).
Кроме того, они вызывают тахикардию, а в токсических дозах третичные амины
(атропин) возбуждают ЦНС - возникают симптомы психоза (делирия), котоSbiit сопровождается галлюцинациями.
1 Отравление атропином сопровождается всеми симптомами, изложенными
выше (п. 5.3). Оно особенно опасно у детей (смерть может наступить даже от 2
мг атропина) вследствие гипертермии. Лечение отравления - симптоматическое
(т. е. устранение отдельных симптомов отравления), а именно:
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 67
- для устранения симптомов со стороны ЦНС внутривенно вводят третичные
амины (они проникают в ЦНС) из группы антихолинэстеразных средств (физос т и г м и н ) . В последнее время, однако, это делают редко, т. к. антихолинэстеразные вещества
тоже высоко токсичны;
- больного помещают в прохладное (т. к. возможна гипертермия), темное (т. к.
расширение зрачка сопровождается светобоязнью) помещение. Иногда (особенно
дети) требуют мер для искусственного охлаждения тела (пузыри со льдом и т. д.);
- отравленным пациентам дают 1) успокаивающие/противосудорожные (диазепам) и. 2) сердечно-сосудистые средства (бета-адреноблокаторы). Первые
снимают возбуждение и судороги, вторые - замедляют ЧСС.
5. Применение М-холиноблокаторов очень разнообразно (в скобках - препараты
выбора):
• премедикация
- для снижения слюноотделения и профилактики вагусной
остановки сердца при хирургических операциях (атропин). В некоторых случаях может быть более предпочтителен скополамин из-за вызываемой им ретроградной амнезии (больной не помнит событий, связанных с операцией или
родами);
• лечение нетяжёлой диареи - для устранения повышенной моторики ЖКТ
(пропантелин), устранение спазма гладкой мускулатуры в комплексном лечении кишечной, почечной и печеночной колики (атропин, платифиллин, приф и н и й ) . Однако при коликах эффективность М-холиноблокаторов невелика [13, гл. 8].
При тяжелой диарее применяется комбинация М-холиноблокаторов с опиоидами (например,
«Ломотил»). Это предотвращает развитие опиоидной наркомании из-за проявления неприятного для пациента М-холиноблокирующего действия;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки - для снижения секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка и устранения спастических болей применяется селективный блокатор М г рецепторов желудка,
(пирензепин). Это вещество плохо растворимо в липидах, поэтому не проникает в ЦНС и не вызывает центральных побочных симптомов. Однако по соотношению эффективность/токсичность М-холиноблокаторы уступают другим
средства при ЯБЖ и применяются редко и не во всех странах мира - исключительно при неэффективности иных средств или при ночных болях. Близок по
свойствам к пирензепину, но более активен гелензепин [13, гл. 8];
•
симптоматическое
лечение дизурии - учащенных позывов к мочеиспусканию в по-
жилом возрасте, при циститах, после удаления предстательной железы, недержании мочи,
•
•
•
•
никтурии и т. д. (дарифенацин, толтеродин и (в более легких случаях) оксибутинин);
бронхиальная астма и, особенно, ХОБЛ - для расширения бронхов (эрозоль
ипратропий);
брадикардия, атриовентрикулярная блокада (атропин);
кинетозы (морская, воздушная болезнь). Высокоэффективны
препараты
скополамина (например, таблетки «Аэрон»);
отравления мускарином и ФОС (атропин);
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 68
•
для расширения зрачка, когда одновременно необходимы: 1) циклоплегия (расслабление цилиарной мышцы) или 2) длительное действие (третичные амины
- а т р о п и н , т р о п и к а м и д , г о м а т р о п и н ) . Для исследования глазного дна в многих
случаях достаточно назначения короткодействующего а-адреномиметика фенилэфрина
(мезатона);
лечение болезни Паркинсона и лекарственного паркинсонизма. Применяются
М-холиноблокаторы центрального действия (например, тригексифенидил).
6. Действие атропина на глаз: а) расслабление круговой мышцы радужки (блокада М-холинорецепторов радужки) и расширение зрачка (=мидриаз). При этом
радужка утолщается и закрывает отток внутриглазной жидкости в шлеммов канал. В результате повышается внутриглазное давление; б) расслабление цилиарных мышц (блокада М-холинорецепторов этих мышц) вызывает натяжение цинновых связок и уплощение хрусталика. Развивается дальнозоркость - паралич аккомодации. Действие атропина на глаз при местном применении продолжается:
циклоплегия - 5-10 дней; мидриаз - в течение 7-14 дней.
Особенности отдельных веществ:
• Атропин - самый известный и сильный представитель группы с равной степенью воздействия на все три подтипа М-холинорецепторов и хорошим проникновением в ЦНС (третичный амин). Применение его разнообразно (см. п. 5 выше).
Обладает непродолжительным действием (ТА = 2 ч), за исключением глаза (влияние на глаз сохраняется 7-10 суток). Растительные препараты белладонны (красавки), содержащие атропин используются для лечения болезней ЖКТ, протекающих с гиперсекрецией желез и повышением тонуса гладкой мускулатуры (колики).
• Гоматропин, циклопентолат и тропикамид на глаз (местно, в каплях) действуют более кратковременно, чем атропин (1-3 дня, 1 день и % дня, соответственно). Поэтому они предпочтительнее, когда не требуется длительного эффекта атропина.
• Скополамин (гиосцин) - третичный амин является наиболее эффективным
средством при таких вестибулярных нарушениях, как кинетозы (болезнь укачивания, «морская болезнь»). Другие показания к применению аналогичны атропину.
При спазмах ЖКТ, коликах достаточно популярен бускопан (четвертичное производное гиосцина). В отличие от атропина, в терапевтических дозах оказывает успокаивающее действие на ЦНС.
• Платифиллин - обладает также миотропным спазмолитическим действием,
что делает его применение полезным при повышенном тонусе гладкой мускулатуры внутренних органов (например, при коликах). Не применяется за рубежом.
•
• Оксибутинин - это неселективный третичный амин, близкий по свойствам к платифиллину.
Он используется за рубежом в урологической практике при нестабильном мочевом пузыре (см.
п. 5). При гиперактивном мочевом пузыре с (или без) недержания мочи у взрослых применяются Мз-селективные М-холиноблокаторы толтеродин и дарифенацин. Вместо них используются также пропиверин или антидепрессант имипрамин.
• Пропантелин снижает моторику кишечника и используется за рубежом, главным образом,
при синдроме раздражённой толстой кишки (см. также п. 5).
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 69
• Дицикломин (дицикловерина гидрохлорид) - третичный М 3 -селективный амин, который
применяется для лечения синдрома гиперактивного кишечника/синдрома раздражённой кишки.
Опасен из-за сильного и быстрого эйфоризирующего действия на ЦНС (токсикоманическое
средство).
• Ипратропия бромид (атровент) - это синтетический аналог атропина, назначаемый в аэрозоли. Он является четвертичным амином, поэтому, почти не всасывае т с я из б р о н х о в в к р о в ь и н е п р о н и к а е т в Ц Н С . И п р а т р о п и й - п р е п а р а т в ы б о р а
при лечении Х О Б Л . Его п р и м е н я ю т также при тяжёлых формах бронхиальной
а с т м ы ( д л я п р о ф и л а к т и к и и к у п и р о в а н и я п р и с т у п о в ) . В о т л и ч и е от а т р о п и н а ,
и п р а т р о п и й не п о д с у ш и в а е т с л и з и с т у ю о б о л о ч к у б р о н х о в и н е н а р у ш а е т ф у н к ц и и
м е р ц а т е л ь н о г о э п и т е л и я . Близки по свойствам к ипратропию тиотропий (действует длительнее) и окситропий.
• За рубежом при вышеуказанных урологических расстройствах и нарушениях ЖКТ применяются (нечасто) также и некоторые другие четвертичные (оксифеноний - по 10 мг 4 р/д, клидин
- по 2.5 мг 3-4 р/д) и третичные (оксифенциклимин по 10 мг 3 р/д) амины. Метацин - отечественный аналог оксифенония. Считается (М.Д. Машковский, 1987), что он оказывает также
сильное бронхорасширяющее действие, однако контролируемых исследований не проводилось.
Препараты.
1. Атропин (Atropine, Atropini sulfas) ЖНВЛП РФ, $ Ц, • |
•
•
•
•
•
•
Глаз, капли 0.5% и 1%-5мл; амп (0,1%-1мл) п/к, в/м, в/в 0,5 -2 мл 2-Зр/д ;
При отравлении ФОС: повторно через каждый час (при необходимости - даже чаще) 1 - 4 мг
в/в до появления симптомов лёгкой атропинизации.
Брадиарипшии/реанимтионные
мероприятия: 0.5-1 мг в/в (повторно - до 2 мг). ПЕД: 0.02
мг/кг (минимальная общая доза -0.1 мг);
Глаз, капли 1% при увейте до 4 р/д по 1 капле; для паралича акколюдации(исследование рефракции) - 1 капля за час до процедуры. ПЕД: глаз, капли 0.5% при увейте до 3 р/д по 1
капле: для паралича аккомодации - 1 капля за 1-3 дня до процедуры.
Устранение болезненного спазма гладкой мускулатуры ЖКТ: Tinctura Belladonnae: флак.10
мл. По 10 капель на приём. Becarbonum, Bellasponum, Besalolum, Bellalginum,
Bellasthesinum: официн. табл. По 1 табл. 2-3 р/д.
Геморрой: Anusolum, Bethiolum: официн. свечи. По 1 свече 3 р/д в прямую кишку.
2. Гиосцина бутилбромид (Hyoscine butylbromide, Buscopan, Buscolvsin) $ С, •
1
Табл. (драже) 10 мг. Свечи 7.5 и 10 мг. Амп. 2%-1 мл (20 мг).
Спазм гладкой мускулатуры: По 20 мг 4 р/д внутрь или ректально. В/в, в/м 20 мг через каждые
Vi ч. ПЕД: 6-12 лет: внутрь 10 мг 3 р/д; ректально детям 1 год 7.5 мг 3 р/д, > 1 года - д о 5 р/д.
3. Гоматропин (Homatropini hydrobromidum) 9 Щ, • ?
Глаз, капли 2% и 5% -5 мл. Для вызова паралича аккомодации (при исследовании
рефракции)! капля перед процедурой (детям - только 2%), при необходимости - повторять через каждые
5-10 мин.
• При увейте 2-3 капли до 8 р/д. ПЕД: 2% 1 капля 2-3 р/д.
4. Дарифенацин (Darifenacin, Enablex) $
• f, ПЕД-
Табл. 7.5 и 15 мг. Гиперактивный мочевой пузырь: Внутрь по 1-2 табл. 1 р/д.
5. Ипратропия бромид (Ipratropium bromide, Atrovent) $ §, • ?
Аэрозоль 10 мл (200 доз) ингаляционно с 6 лет: по 2 дозы 4 р/д (макс. 12 доз/д);
6. Метацин (Methacinum) 9 §, •
ПЕД|
Амп . (0.1%-1мл) п/к, в/м, в/в 0,5 -2 мл 2-Зр/д; табл. (0,002): внутрь по 1табл. Зр/д;
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 70
7. Оксибутинин (Oxybutynin, Driptane, Ditropan)? В. • ?
Табл. 5 мг; 10 мг и 15 мг. По 5 мг 3 р/д (табл. удлинённого действия принимают I р/д). Максимальная дневная доза 20 мг. ПЕД: < 6 лет: 0.2 мг/кг 2-3 р/д;> 5 лет: 5 мг 3 р/д (максимум 15
мг/д).
7. Пирензепин (Pirenzepine hydrochloride, Gastrozepine, Gastril, Gastromen, Gastrozepin, Pirengast)?|,
ПЕд|
Табл. по 25 мг и 50 мг. Флак. 10 мг/ 2 мл. При язвенной болезни: внутрь по 25-50 мг 2 р/д или
по 10 мг в/м или в/в 2 р/д. При синдроме Золлингера-Эллисона дозы примерно в два раза большие.
8. Платифиллин (Platyphyllini hydrotartras) ЖНВЛП РФ,$
• ?
Амп. по 2 мг (0. 2%-1мл) п/к по 2-4 мг 2-3 р/д; (максим, разовая доза -10 мг; суточная - 30 мг);
табл. 5 мг: внутрь по 1табл. 3 р/д; ПЕД: 0.2 - 3 мг в зависимости от возраста.
9. Прифиний (Prifinium bromide, Riabal) $ ?, • ?
Таб. ретард 70 мг. Амп. 15 мг/2 мл. По 1 табл. 3 р/д. В/м, в/в 15-45 мг/д. ПЕД: 1 мг/кг/д в 3 приёма.
10. Скополамин (Scopolamine, Hyoscine, Scopolamini hydrobromidum, Hyoscine
hydrobromide) C. • +
Амп. 0.05%-l мл (0.5 мг). Табл. 0.4 мг. Для премедикации п/к 0.5 мг за 1 час до наркоза.
• Табл. "Аэрон" (Aeronum): профилактика морской и воздушной болезни: внутрь по 1 табл.
за 1 ч до путешествия, затем через 6 ч повторить (макс, до 4 т/д);
• Пластырь Transderm Scop, Transderm-V: взрослым и детям старше 12 лет по 1 пластырю
приклеить за ухом не менее, чем за 4 ч до путешествия и при необходимости через каждые 3
дня. По 1-2 табл. не менее, чем за 4 ч до путешествия, при необходимости через каждые 4-6
ч.
•
Buscopan (Hyoscine butylbromide): взрослым и детям >6 лет по 10-20 мг 3 р/д или п/к, в/м,
в/в 20-40 мг. ПЕД: до 1 года внутрь 5 мг 2-3 р/д; ректально 7.5 мг до 5 р/д; 1- 6 лет: 5-10 мг
внутрь или ректально по 7.5 мг 3-5 р/д; П/к, в/м, в/в: < 3 лет: 5 мг 3-4 р/д;, 3-6 лет: 10 мг 3-4
р/д;
\ \.Тиотропий
(Tiotropium bromide, Spiriva)$ + , • +, противопоказан в только в I
триместре беременности
Капе. 18 мкг. Ингаляционно (ингалятор HandiHaler) начиная с 18 лет: по 1 капе. 1 р/д.
М.Толтеродин (Tolterodine, Detrusitol) $ (С, • -, ПЕДТабл. 1 и 2 мг. Гиперактивный мочевой пузырь: внутрь по 1 -2 мг 2 р/д.
13.Тропика.мид (Tropicamide, Mydriacyl) ЖНВЛП РФ, ?
• | ПЕД-
Глаз. капли 0.5%-15 мл. Для паралича аккомодации (исследование рефракции)
мин до процедуры, повторять через каждые 'А ч.
I капля за 20
14. Циклопентолат (Cyclopentolate, Cyclogyl) $ ц, • ?
Глаз, капли 0.5% (15 мл), 1% (2; 15 мл). Для паралича аккомодации (исследование рефракции)
взрослым и детям по 1-2 капли за 45 мин до процедуры, повторно через каждые 10 мин.
6. Ганглиоблокаторы
Ганг лиоблокагоры блокируют Н-холинорецепторы всех вегетативных ганглиев (парасимпатических и симпатических), что вызывает блокаду всей ВНС (временную денервацию органов). Это вызывает эффекты подобные действию М - холиноблокаторов (из-за блокады парасимпатических ганглиев) и, кроме того, сильное снижение АД (из-за блокады симпатических
ганглиев). Однако действие выражено сильней, чем у М-холиноблокаторов: запоры (вплоть до
паралитической непроходимости кишечника), задержка мочи (расслабление детрузора мочевого пузыря), снижение потоотделения, нарушение зрения (подобные атропину) и резкое снижение АД (т. к. блокада симпатических ганглиев приводит к расширению артериальных и веноз-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 71
ных сосудов). Секреция ЖКТ снижается, но не настолько сильно, чтобы эффективно лечить
ЯБЖ. Другими словами, упрощённо, эффекты ганглиоблокаторов равны сумме: эффекты
атропина + снижение АД. Из-за такого многообразного фармакологического действия (вся
ВНС!) при лечении любого заболевания автоматически возникают другие, не нужные (побочные) эффекты. Поэтому ганглиоблокаторы считаются устаревшей группой препаратов и
примененяются они очень ограниченно: 1) для быстрого снижения АД при гипертонических
кризах (неотложная помощь) и управляемой гипотонии. В странах СНГ при этом используются исключительно четвертичные амины гексаметоний (бензогексоний) и азаметоний (пентамин). Другие вещества для этого: триметафан (арфонад) и его отечественный аналог трепирий (гигроний). За рубежом 2) для лечения вегетативной гиперрефлексии после перелома
позвоночника назначают третичный амин мекамиламин (инверсии) внутрь. Отечественный
аналог - иемпидии (пирилен). Третичные амины проникают в ЦНС и вызывают нарушения
психики, гиперкинезы и тремор. Когда-то применявшийся для родоускорения третичный амин
пахикариии в настоящее время полностью вышел из клинического применения.
Препараты.
1. Азаметоний (Azamethonii bromidum, Pentaminum)9
•?, ПЕд|
Амп. (5%-1 мл): в/м 1-3 мл 2-3 р/д;
2. Триметафан (Trimetaphan camsilate, Arfonad) $ « - , • ? ,
Амп. 250 мг: в/в капельно в течение 2 ч в дозе 0.1-0.2 мг/кг. ПЕД: 50 -150 мкг/кг/мин
3. Гексаметоний
(Hexamethonii
benzosulfonas,
Benzohexonium)
$ §, • §, ПЕД 4
Амп. (2.5% - 1 мл): п/к, в/м, в/в 1 - 3 мл 2-3 р/д.
7. Курареподобные средства (= нейромышечные блокаторы или периферические миорелаксанты).
11 Курареподобные средства (или курареподобные миорелаксанты) - это вещества, которые расслабляют скелетную мускулатуру. Кураре - стрельный яд индейцев Южной Америки. Он обездвиживает, а затем убивает жертву, останавливая дыхание
вследствие паралича дыхательной мускулатуры. Расслабление мышц - необходимое
условие проведения любого достаточно крупного хирургического вмешательства
(особенно абдоминальной хирургии). Поэтому эти вещества имеют исключительно важное практическое значение для анестезиологии. Их применение позволило
при операции использовать малые дозы общих анестетиков (средств для наркоза),
что полностью устранило угрозу остановки дыхания при их передозировке. Мускулатуру они расслабляют в нисходящем направлении: сначала - поперечнополосатые мышцы глаза (возникает косоглазие), затем - мышцы лица, конечностей. туловища. Последними расслабляются мышцы диафрагмы и спонтанное
дыхание прекращается. Восстановление тонуса мышц идёт в обратном направлении. начиная с диафрагмы. Миорелаксанты применяются также при необходимости ИВЛ (астматический статус, статус-эпилептикус и т. д.). Для выбора миорелаксанта определяющее значение имеет длительность его действия, которая, в
свою очередь, должна соответствовать предполагаемой длительности оперативног о в м е ш а т е л ь с т в а . Важный параметр недеполяризующих миорелаксантов - скорость развития паралича мышц, т. к. она определяет, как быстро можно начинать интубацию трахеи.
Быстрее всех (1-2 мин, т. е. аналогично суксаметонию) действует рокуроиий.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 72
% Классификация.
По механизму
действия:
а) антидеполяризующие (= недеполяризующие)
миорелаксанты:
тубокурарин, алкуроний, панкуроний, пипекуроний, векуроний, атракурий,
цисатракурий, мивакурий,рокуроний;
б) деполяризующие миорелаксанты. К этой группе относится лишь суксаметоний
(сукцинилхолин, дитилин).
По длительности
действия:
1) ультракороткого действия: < 10 мин (суксаметоний);
2) короткого действия (10-30 мин): мивакурий;
3) средней длительности (30-90 мин) действия: атракурий, цисатракурий, рокуроний, векуроний, алкуроний;
4) длительного действия (> 90 мин): тубокурарин, панкуроний, пипекуроний.
% Фармакокинетика. Все недеполяризующие миорелаксанты высоко ионизиров а н ы и, п о э т о м у : а) н е п р о н и к а ю т ч е р е з б и о л о г и ч е с к и е б а р ь е р ы ( Г Э Б , п л а ц е н т у ) ,
б) н е в с а с ы в а ю т с я в Ж К Т и н а з н а ч а ю т с я и с к л ю ч и т е л ь н о в н у т р и в е н н о . У миорелаксантов малый объём распределения (чуть больше, чем объём крови организма). Длительность
действия недеполяризующих миорелаксантов соответствует пути элиминации. При этом средства, которые выделяются через почки (тубокурарин, панкуроний, пипекуроний), действуют
дольше (> 60 мин), чем те, которые элиминируются преимущественно печенью (рокуроний,
векуроний). Средства, метаболизирующиеся в печени образуют метаболиты, которые при ежедневном применении миорелаксантов могут накапливаться и вызывать длительный паралич
мускулатуры. Деполяризующие миорелаксанты (суксаметоний) действуют очень кратковременно из-за быстрого гидролиза в плазме крови и печени псевдохолинэстеразой. Недеполяризующий миорелаксант мивакурий тоже гидролизуется псевдохолинэстеразой плазмы и, поэтому, тоже действует кратковременно (10-20 мин), однако дольше, чем суксаметоний (около 5
мин). Нейромышечная блокада, вызванная суксаметоиием, длится очень долго у пациентов с
генетически неполноценной псевдохолинэстеразой. Для выявления таких пациентов может
применяться специальный тест - «дибукаиновое число». Назначаемая доза недеполяризующих
миорелаксантов уменьшается при миастении гравис и в пожилом возрасте, а увеличивается при ожогах.
4. Механизм действия:
• Недеполяризующие миорелаксанты:
блокада Н-холинорецепторов мионевральных синапсов предотвращает их возбуждение (деполяризацию) медиатором ацетилхолином. При этом, ацетилхолин, выделяющийся в окончаниях
двигательных нервов не может возбудить (= деполяризовать) Нхолинорецептор, поскольку этот рецептор занят миорелаксантом. Поэтому
скелетные мышцы расслабляются. Антагонистами этой подгруппы являются
антихолинэстеразные
средства (неостигмин, эдрофоний). Они блокируют
распад ацетилхолина, он накапливается и вытесняет миорелаксант с Нхолинорецептора мионеврального синапса, восстанавливая нормальную синаптическую передачу импульса с нерва на мышцу.
• Деполяризующие миорелаксанты, наоборот, очень сильно стимулируют Нхолинорецепторы мионеврального синапса и после начального кратковременного сокращения мускулатуры, расслабляют её. Причиной расслабления скелетной мускулатуры является перевозбуждение Н-холинорецепторов и развитие деполяризационного блока. Следует учитывать, что при длительном со-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 73
кращении мышц они теряют калий, что может привести к гиперкалиемии,
опасной для жизни пациента. Антагонистов у суксаметония не существует.
Однако после окончания длительного непрерывного введения суксаметония
вместо реполяризации развивается десентизация постсинаптической мембраны
мионеврального синапса аналогичная той, что вызывается недеполяризующими миорелаксантами. Тогда тоже эффективен неостигмин.
5. Особенности отдельных нейромышечных блокаторов.
• Тубокурарин - прототип недеполяризующих миорелаксантов. Уступает по
силе другим недеполяризующим миорелаксантам, кроме рокурония. Действие
развивается через 2-3 мин. и сохраняется длительно - не менее 40 мин (пропорционально дозе). Освобождает гистамин из тучных клеток, а при назначении достаточно больших доз блокирует вегетативные ганглии. Это вызывает
кожные аллергические реакции, повышает риск бронхоспазма (который может
быть вызван самой интубацией) у предрасположенных к этому пациентов и
снижает АД.
•
•
По сравнению с тубокурарином, алкуроний, атракурий и мивакурий действуют более
кратковременно. Алкуроний употребляется редко и далеко не во всех странах мира. Атракурий и мивакурий лучше переносятся, чем тубокурарин (меньший риск аллергических
реакций и гипотензии). В последние годы атракурий практически вытеснен из клиники
цисатракурием, который, сохраняя все достоинства первого, обладает меньшим риском
побочных эффектов.
Панкуроний по продолжительности действия аналогичен тубокурарину. Он
вызывает тахикардию вследствие М-холиноблокирующего действия на сердце
и применяется редко.
• Пипекуроний (ардуан), векуроний, цисатракурий, рокуроний являются
наиболее популярными представителями недеполяризующих миорелаксантов.
т. к. они не освобождают гистамин из тканевых депо (т. е. нет угрозы кожных
сыпей, бронхоспазма и т. д.) и не влияют на ССС (т. е. не изменяют ЧСС и не
снижают АД). Рокуроний - идеальное JIC для интубации трахеи из-за быстрого (1-2 мин) развития паралича скелетной мускулатуры.
• Суксаметоний (дитилин) действует очень быстро (в течение 2 мин развивается максимальный эффект) и очень кратковременно (около 5 мин), что удобно
при кратковременных вмешательствах: вправлении вывихов, репозиции костных отломков, при эндоскопии и др. При необходимости более продолжительного действия необходимо постоянное внутривенное введение суксаметония. Он быстро разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови, но при
врождённом дефиците этого фермента его действие может удлиняться до 2-3 ч.
При этом можно перелить донорскую кровь, где есть достаточное количество
псевдохолинэстеразы.
6. Побочные реакции и осложнения нейромышечных блокаторов:
Как указывалось выше, их молекулы полярны (ионизированы). Вследствие этого
нейромышечные блокаторы не способны всасываться в ЖКТ и проникать в ЦНС.
Поэтому они оказывают исключительно периферические побочные эффекты.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 74
•
Побочные эффекты антидеполяризующих миорелаксантов связаны с а) освобождением гистамина из тучных клеток и б) с ганглиоблокирующим действием (блокада Н-холинорецепторов симпатических ганглиев).
Выделение гистамина приводит к аллергическим кожным реакциям, а изредка (мивакурий)
- даже к бронхоспазму. Вследствие расширения сосудов гистамином развивается гипотензия. Подобные побочные эффекты типичны для тубокурарина,
атракурия и мивакурия. Для профилактики побочных эффектов, связанных с
выделением гистамина, до введения этих миорелаксантов рекомендуется
назначение антигистаминных средств. Поскольку тубокурарин в больших дозах также блокирует никотиновые рецепторы симпатических ганглиев, то гипотензия у него выражена больше, чем у мивакурия и атракурия. Панкуроний
блокирует М-холинорецепторы (атропиноподобное действие) в сердце, что вызывает небольшую тахикардию и повышение сердечного выброса (тенденция к
повышению АД). Другие периферические миорелаксанты (пипекуроний, векуроний, цисатракурий, рокуроний) не обладают этими побочными эффектами, т. к. не влияют на выделение гистамина и сердечно-сосудистую систему
•
Побочные эффекты деполяризующих миорелаксантов (суксаметония): боли в
мышцах после операции (вследствие их начального сильного сокращения)и
гиперкалиемия, которая обусловлена выходом внутриклеточного калия из
мышц в системный кровоток. Гиперкалиемия может быть причиной опасных
для жизни аритмий сердца и его остановки. Пациенты с ожогами, повреждениями нервов, травмами особенно чувствительны к гиперкалиемии, вызванной суксаметонием. Из-за риска остановки сердца на фоне гиперкалиемии
суксаметоний не рекомендуется для применения в педиатрии (!). Суксамето-
н и й повышает у мускулистых пациентов риск рвоты (из-за начального фасцикулярного сокращения скелетной мускулатуры) и аспирации желудочного содержимого, особенно при
слабости пищеводного сфинктера.
7. Лекарственные взаимодействия: нейромышечная блокада усиливается местными анестетиками, аминогликозидными антибиотиками и (недеполяризующие миорелаксанты) - ингаляционными анестетиками (изофлуран > севофлуран, десфлуран, энфлуран, галотан > закись
азота).
£ Другие миорелаксанты. Существуют также периферические миорелаксанты с иным, чем
у курареподобных веществ, механизмом действия. Это миорелаксанты пресинаптического действия. магния сульфат и ботулотоксин (ботокс).
• Механизм действия магния сульфата на скелетную (и гладкую) мускулатуру напоминает
действие симпатолитиков - он снижает выделение ацетилхолина в синаптическую щель, не
влияя на рецепторы. Это и есть пресинаптическое действие. В результате тонус скелетных
мышц снижается. Сульфат магния (парентерально) популярен при судорогах, сопровождающих эклампсию беременных, столбняк и отравление стрихнином. Некоторое расслабление
гладкой мускулатуры бронхов используется при астматическом статусе (вспомогательное
лечение!). При его передозировке следует внутривенно вводить антагонист - кальция
хлорид.
• Ботулотоксин имеет принципиально такой же механизм действия, однако его влияние на
пресинаптические нервные окончания является необратимым. Только спустя много месяцев образуются новые нервные окончания и восстанавливается утраченная нервномышечная проводимость. Через ГЭБ не проникает и системное побочное действие (слабость) наблюдается только при применении больших доз (> 200 ЕД). Действие вещества
усиливается курареподобными миорелаксантами и многими антибиотиками (аминогликози-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 75
ды, тетрациклины, полимиксины, линкосамиды, эритромицин). Ботулотоксин используется
в виде инъекций в соответствующие мыщцы для устранения их спазма (например, коррекция косоглазия в офтальмологической практике, при детском церебральном параличе, синдроме спастичности скелетной мускулатуры и т. д.) или в ограниченные по площади зоны
кожи для устранения потливости.
Препараты.
1. Алкуроний (Alcuronium chloride, Alloferin, Toxiferine)? § (II- III триместр),
Амп. 1ftмг/2 мл. В/в 0.3 мг/кг мт (для интубации), затем 0.14-0.28 мг/кг. ПЕД: новорожденным - 0.4 мг/кг, др. детям: 0.5 мг/кг, поддерж. доза (Vt от начальной), вводится через каждые
30 мин.
2. Атракурий (Atracurium besilate, Tracrium)$ J-, • ?
Амп. 0.025 мг/2.5 мл; 0.05 мг/5 мл; 0.125 мг/25 мл. В/в 0.5 мг/кг мт (для интубации), поддерживающая доза 0.1-0.2 мг/кг мт. ПЕД: в неонатологии: 0.3 мг/кг мт, др. детям: 0.4 мг/кг
мт, поддерживающая доза составляет '/з от начальной дозы, вводится через каждые 15 мин.
3. Ботулотоксин (Botulinum A toxin, Botox) ЖНВЛП РФ,?|, • Флак. 100 ЕД. По 25-400 ЕД (макс. 38-42 ЕД/кг). ПЕД: > 2 лет до 12 ЕД/ кг мт (макс. 300
ЕД).
4. Векуроний (Vecuronium bromide, Norcuron)5C, • ?
Амп. 4 мг. В/в 0.08 -0.1 мг/кг мт. подддерживающие дозы - 0.8 -1.2 мкг/кг мин. ПЕД: (> 10
лет) в/в 0.08-0.1 мкг/кг мт; подддерживающие дозы - 0.8-1.2 мкг/кг мин.
5. Магния сульфат (Magnesium sulfate) $ + . • ? , ПЕД ?
Амп. 10% и 20% по 10 мл. В/в медленно или в/м 5-10 мл. ПЕД: при астматическом
(только вспомогательное лечение!): в/в 40 мг/кг (макс. 2 г) в течение 1 ч.
статусе
6. Мивакурий (Mivacurium chloride, Mivacron)9 С. • ?
Амп. 10 мг/5 мл; 20 мг/10 мл. Взрослые и дети > 12 лет: в/в 0.15 мг/кг мт за 5-15 сек. ПЕД:
(2-12 лет) 0.2 мг/кг мт за 5-15 сек.
7. Панкуроний
(Pancuronium
bromide, Pavulon) vfc, •?
Амп. 4 мг/2 мл. В/в 0.04 -0.1 мг/кг мт. ПЕД: (кроме неонатологии) 0.04-0.1 мг/кг мт.
8. Пипекуроний
(Pipecuronium
bromide, Arduan) ЖНВЛП РФ, $ | ,
Флак. 4 мг. Взрослые: в/в для интубации 0.07 -0.085 мг/кг мт; подддерж. дозы - 0.015 мг/кг
мт (1-я в течение первых 40-50 мин, затем - через 40-60 мин); для прекураризации - 0.01
мг/кг мт. ПЕД: в/в для интубации 0.08 -0.09 мг/кг мт; подддерж. дозы - 0.015 мг/кг мт (1-я в
течение первых 25-35 мин, затем - через 20-30 мин). Дети грудного возраста: в/в для интубации 0.05 -0.06 мг/кг мт; подддерж. дозы - 0.015 мг/кг мт (1-я - в первые 25-35 мин, затем через 15- 25 мин).
9. Рокуроний (Rocuronium, Zemuron) ЖНВЛП РФ,
•?
Амп. 10 мг/мл. Взрослые: в/в для интубации 0.6-1.2 мг/кг мт; подддерживающие дозы - 1012 мкг/кг мин. ПЕД: (> 3 лет) в/в 0.6 мг/кг мт; подддерживающие дозы - 12 мкг/кг мин.
10. Суксаметоний
(Suxamethonium chloride, Dithylinum,
Quelicin, Succinylcholine) ЖНВЛП РФ, ? |c, • £
Lysthenon,
Anectine,
Амп. 2% по 2 мл (40 мг), 5 мл (100 мг) и 10 мл (200 мг). В/в 0.6-1.1 мг/кг мт. ПЕД: > 5 лет: 1
. мг/кг мт; < 5 лет: 2 мг/кг мт после предварительного введения атропина (0.02 мг/кг) для профилактики брадикардии.
11.Тубокурарин (Tubocurarine, Delacurarine, Tubarine)$|f, •§>
Амп. 5 мг/5 мл; 15 мг/1.5 мл. В/в (дети и взрослые) 0.3 -0.6 мг/кг мт.
12. Цисатракурий
(Cisatracurium
besilate, Nimbex) 2j>, •§
Взрослые: в/в 0.15 - 0.2 мг/кг мт; ПЕД: 0.1 мг/кг мт в течение 5-10 мин.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 76
РЕЗЮМЕ
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию.
Эфферентная иннервация передает сигналы от ЦНС к периферическим тканям.
Средства, влияющие на эфферентную иннервацию, можно разделить на:
1) влияющие на вегетативную (= автономную) нервную систему (парасимпатическую и симпатическую);
2) влияющие на соматические нервы, иннервирующие скелетную мускулатуру.
или:
1) влияющие на парасимпатическую нервную систему и соматическую иннервацию скелетной мускулатуры (холинергическая иннервация); •
2) влияющие на симпатическую нервную систему (адренергическая иннервация).
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ХОЛИНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ.
Классификация.
АОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ
АГОНИСТЫ
1) М, Н-холиномиметики: ацетилхолин, карбахол.
2) М-холиномиметики: пилокарпин, бетанехол.
3) Антихолинэстеразные средства (=М. Н-холиномиметики непрямого действия):
физостигмин, неостигмин (прозерин), пиридостигмин, галантамин, ипидакрин (нейромидин), эдрофоний,
армии, фосфорорганические соединения
(ФОС): хлорофос, дихлофос и др.
4) Н-холиномиметики: никотин, цитизин (Табекс), лобелии и др.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ
АНТАГОНИСТЫ
М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ: атропин, гоматропин, тропикамид, скополамин, платифиллин, пирензепин, ипратропия бромид (атровент).
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ:
1) Ганглиоблокаторы: гексаметоний (бензогексоний), мекамиламин.
2) Курареподобные миорелаксанты: тубокурарин, цисатракурий, рокуроний,
панкуроний, пипекуроний, суксаметоний.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 77
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ
АГОНИСТЫ
1. М,Н-холиномиметики - стимулируют М- и Н-холинорецепторы (прямое действие на рецепторы).
1. Синтез и распад ацетилхолина. Ацетилхолин - медиатор парасимпатической
нервной системы, который обеспечивает холинергические эффекты путём передачи нервного импульса с пресинаптического нервного волокна на постсинаптические холинорецепторы или стимулирует рецепторы на пресинаптической мембране для регуляции количества медиатора в синаптической щели. Ацетилхолин
является биогенным амином - четвертичным аммониевым соединением. Он образуется в цитоплазме холинергических нейронов из холина и ацетилкоэнзима А
под влиянием фермента ацетилхолинтрансферазы и депонируется в везикулах
пресинаптических окончаний холинергических нервов. Под влиянием нервного
импульса (потенциала действия) ацетилхолин выделяется в синаптическую щель.
После стимуляции рецепторов на постсинаптической мембране нейронов весь
ацетилхолин распадается на холин и уксусную кислоту под действием фермента
ацетилхолинэстеразы.
2. Холинорецепторы - это рецепторы, чувствительные к ацетилхолину. Существуют два вида холинорецепторов: мускариновые (М-холинорецепторы), которые возбуждаются ядом мухомора - мускарином и никотиновые
(Нхолинорецепторы), которые возбуждаются никотином.
М-холинорецепторы
расположены в: 1) ЦНС; 2) окончаниях постганглионарных
парасимпатических нервных волокон; 3) окончаниях постганглионарных симпатических нервных волокон, иннервирующих потовые железы.
Н-холинорецепт'оры
расположены в: 1) ЦНС; 2) вегетативных ганглиях; 3)
окончаниях двигательных нервов (мионевральных синапсах); 4) мозговом слое
надпочечников;5) каротидных клубочках.
М-холиномиметические симптомы у М,Н -холиномиметиков преобладают над Нхолиномиметическими и эффекты возбуждения никотиновых рецепторов (влияние на скелетную мускулатуру, АД и ЦНС (см. ниже пункт 3.3 )) заметны лишь
при накоплении очень больших количеств ацетилхолина (т. е. при назначении
высоких доз антихолинэстеразных средств). Ацетилхолин в клинике из- за кратковременного действия почти не применяется, а его аналог (М, Нхолиномиметик) карбахол используется в офтальмологии при повышенном внутриглазном давлении (глаукоме)
2. М-холиномиметики - стимулируют М-холинорецепторы (прямое действие на
рецепторы).
1J Эффекты М-холиномиметиков наиболее полно и выраженно проявляются при
отравлении мускарином. Мускарин, яд мухомора, может вызвать смерть из-за
бронхоспазма с накоплением продуктов бронхиальной секреции (удушья) и последующей остановки дыхания вследствие гипоксии. Антидот мускарина - Мхолиноблокатор атропин внутривенно.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 78
2. Эффекты !У1-холиномиметиков / отравление мускарином:
а) Действие на глаз: 1) сокращение круговой мышцы радужки (миоз) - открытие
шлемова канала - повышение оттока внутриглазной жидкости (понижение внутриглазного давления) и 2) сокращение цилиарной мышцы - расслабление цинновых связок - увеличение кривизны хрусталика (спазм аккомодации - близорукость).
б) Повышение секреиии всех экзокринных желез, повышение тонуса и моторики
гладкой мускулатуры внутренних органов (увеличение потоотделения и секреции
пищеварительных желез, повышение тонуса и моторики ЖКТ (рвота, понос), частое непроизвольное мочеиспускание (сокращение детрузора и расслабление
сфинктера мочевого пузыря), бронхоспазм (удушье) и повышение секреции бронхов).
в) влияние на сердечно-сосудистую систему, брадикардия (из-за повышения тонуса блуждающего нерва), снижение артериального давления (из-за брадикардии
и расширения сосудов кожи, где есть М-холинорецепторы).
3. Применение М-холиномиметнков. Пилокарпин применяют в офтальмологии (капли, мази) при любой форме глаукомы (повышенном внутриглазном давлении). Однако при лечении глаукомы предпочтительнее более эффективные
средства- Р-адреноблокаторы (тимолол) и препараты простагландинов (PgF2a,
латанопрост).
Бетанехол и ацеклидин назначают при послеоперационной атонии мочевого пузыря и матки.
3. М, Н-холиномиметики непрямого действия (антихолинэстеразные средства) стимулируют М- и Н- холинорецепторы за счёт накопления ацетилхолина
(т, е. непрямо)
Механизм действия. Антихолинэстеразные средства (АХЭС) блокируют фермент ацетилхолинэстеразу, разрушающий ацетилхолин и постепенно накопившийся из-за этого в синаптической щели ацетилхолин возбуждает М- и Н- холинорецепторы (т. е. непрямое действие на рецепторы - рецепторы возбуждают не
сами АХЭС, а сохраненный этими веществами от разрушения ацетилхолин.
Известно (см. выше), что симптомы М-холиномиметического действия ацетилхолина преобладают над Н-холиномиметическим, которое проявляется в повышении
тонуса скелетной мускулатуры, а в токсических дозах АХЭС (например, ФОСы)
перевозбуждают Н-холинорецепторы, вызывая мышечную слабость и, затем, паралич («деполяризационный» блок) скелетной мускулатуры, включая дыхательную.
2. Классификация антихолинэстеразных средств. АХЭС блокируют ацетилхолинэстеразу (АХЭ) обратимо (обратимые ингибиторы АХЭ) или необратимо
(необратимые ингибиторы АХЭ - ФосфоОрганические Соединения или, сокращенно, ФОС). ФОС - это высокотоксичные пестициды в сельском хозяйстве
(хлорофос, дихлофос и др.) и боевые отравляющие вещества (зарин, зоман).
Антихолинэстеразные средства подразделяются по химической структуре на
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 79
четвертичные аммониевые соединения (неостигмин, пиридостигмин и др.) и
третичные амины (например, физостигмин, галантамин). Последние лучше
всасываются в ЖКТ и хорошо проникают через ГЭБ (поэтому предпочтительны
при лечении последствий центральных параличей, парезов и т. д.).
3. Клиника и лечение отравления ФОС складывается, прежде всего, из симптомов возбуждения М-холинорецепторов (т. е. напоминает отравление мускарином - см. выше). Первые симптомы отравления - глазные (миоз, слезотечение,
боль в глазу, нарушение зрения и др.). Затем возникают: 1) затруднение
дыхания
(бронхоспазм + повышение секреции бронхиальных желез), 2) симптомы со
стороны ЖКТ (тошнота, рвота, боли в животе, диарея) и обильное
потоотделение. В отличие от мускарина, ФОС липофильны, поэтому хорошо проникают
через ГЭБ и при отравлении ими наблюдаются симптомы
возбуждения
ЦНС,
включая галлюцинации и клонико-тонические судороги (!). Опасным для жизни
отравленного пациента является мышечная слабость, вплоть до паралича скелетной мускулатуры (см. ниже п. 4). При очень тяжёлом отравлении всегда
наблюдается гипотензия (см. п. 4). Смерть наступает от угнетения центра
дыхания (гипоксия), бронхоспазма и паралича дыхательной мускулатуры.
Лечение отравления ФОС аналогично лечению отравления мускарином, т. к.
ведущими симптомами являются М-холиномиметические (М-холиноблокатор
атропин в вену до появления сухости во рту). В первые часы после отравления
применяются реактиваторы
ацетилхолинэстеразы
(восстанавливают активность ацетилхолинэстеразы, отщепляя ацетилхолин от молекулы ФОС). Реактиваторы ацетилхолинэстеразы содержат оксимную группу, которая обуславливает их
активность (дипироксим, изонитрозин и пралидоксим).
4. Отличие эффектов антихолинэстеразных веществ от эффектов .V»холиномиметиков обусловлена действием сохраняемого ими от разрушения ацетилхолниа на никотиновые рецепторы: 1) повышение тонуса скелетной мускулатуры, а в больших дозах - паралич дыхательных мышц (сначала возбуждение, а, затем, перевозбуждение Н-холинорецепторов в окончаниях двигательных
нервов); 2) симптомы возбуждения ЦНС (типичны для ФОС, т. к. они липофильны и, поэтому, хорошо проникают в ЦНС); 3) вследствие стимуляции Нхолинорецепторов мозгового слоя надпочечников (т. е. выброса эпинефрина в
кровь) и усиления проведения сосудосуживающих импульсов в симпатических
I англиях в некоторых случаях возможно повышение АД, а не понижение его.
Однако чаще преобладают
эффекты
стимуляции
М-холинорецепторов
сердца (= эффекты возбуждения блуждающего нерва - брадикардия и снижение
сердечного выброса) и расширения периферических сосудов, что проявляется гипотензией. При токсических дозах этих веществ гипотензия объясняется и угнетением сосудодвигательного центра.
5. Клиническое применение. Антихолинэстеразные средства назначаются при а)
глаукоме (эхотиофат и др.), б) послеоперационной атонии гладкомышечных органов (кишечник, мочевой пузырь, матка. Применяется неостигмин и др.), в) ми-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 80
астении гравис. Применяются пиридостигмин, неостигмин и др.), г) отравлении
М-холиноблокаторами (применяются третичные соединения, хорошо проникающие в мозг - физостигмин), 4) болезни Альцгеймера (донепезил, ривастигмин,
ипидакрин и др.). Антихолинэстеразное средство эдрофоний применяется для
диагностики миастении гравис, т. к. действует очень быстро (30 сек.) и очень
кратковременно (до 5 мин.).
4. Н-холиномиметики
Никотин имеет только токсикологическое значение (табакокурение). Никотин
стимулирует рецепторы ЦНС и вызывает улучшение настроения, прилив сил, что
приводит к психической и физической лекарственной зависимости, препараты Нхолиномиметиков: табекс (цитизин) или самого никотина (никотинелл, никоретте и др.) с постепенным уменьшением дозы используется для облегчения отвыкания от курения. Никотин действует двухфазно на никотиновые рецепторы в малых дозах возбуждает их, в больших дозах - блокирует. Никотин стимулирует
дыхание (Н-холинорецепторы синокаротидной зоны и дыхательного центра), повышает АД (спазм сосудов из-за стимуляции Н-холинорецепторов симпатических
ганглиев и выброса адреналина надпочечниками), повышает тонус и моторику
ЖКТ, кислотность желудочного сока (стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев). Поэтому табакокурение приводит к развитию заболеваний
ССС и ЖКТ.
ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ
АНТАГОНИСТЫ
М-холиноблокаторы.
1.
Эффекты
М-холиноблокаторов
/
отравление
атропином.
Мхолиноблокаторы - это вещества, блокирующие мускариновые рецепторы. Поэтому они вызывают симптомы, противоположные возбуждению мускариновых
рецепторов, т. е. М-холиномиметикам (мускарину). Основной представитель
группы - атропин.
Действие атропина на глаз: 1) Мидриаз/ повышение внутриглазного давления. Атропин расслабляет круговую мышцу радужки —> расширяет зрачок (мидриаз) —* закрывается шлемов канал и ухудшается отток внутриглазной жидкости.
В результате повышается внутриглазное давление. 2) Циклоплегия/паралич аккомодации. Расслабление цилиарных мышц (циклоплегия) —> натяжение цинновых связок —> уплощение хрусталика —> паралич аккомодации (дальнозоркость).
При циклоплегии хрусталик отодвигается от радужки, что предотвращает образование спаек при воспалении внутренних сред глаза.
Они снижают: 1) потоотделение, что ведет к повышению температуры тела, 2)
снижают секрецию всех экзокринных желез (ЖКТ, слюнных, бронхиальных), 3)
снижают тонус и двигательную активность ЖКТ (вызывают запор), 4) задерживают мочу (т. к. расслабляют детрузор мочевого пузыря и спазмируют сфинктер), 5) расслабляют бронхи. 6) вызывают тахикардию. Кроме того, в токсиче-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию 81
ских дозах М-холиноблокаторы, проникающие в ЦНС (например, атропин) возбуждают ЦНС (галлюцинации, психоз).
При отравлении М-холиноблокаторами
(атропином) используют АХЭС в/в
(третичные амины, проникающие через ГЭБ -физостигмин), пациента помещают
в прохладное (профилактика гипертермии из-за угнетения потоотделения) и темное помещение (светобоязнь вследствие мидриаза), дают успокаивающие средства (диазепам) и быстродействующие Р-адреноблокаторы (пропранолол) для
снижения ЧСС.
2 .Применение М-холиноблокаторов разнообразно: 1) премедикация (для снижения слюноотделения и секреции экзокринных желез в дыхательных путях, а
также для профилактики вагусной остановки сердца при хирургических операциях. Препарат выбора - длительно - и сильнодействующий атропин); 2) для расслабления гладкой мускулатуры при спазмах ЖКТ, почечной, печеночной колике.
Из-за сочетания М-холиноблокирующего и дополнительного миотропного спазмолитического действия предпочтение чаще отдают не атропину, а платифиллину или прифинию; 3) язвенная болезнь желудка и 12- перстной кишки. Очень
редко (т. к. имеются менее токсичные ЛС) применяют пирензепин; 4) бронхиальная астма и ХОБЛ (ипратропия бромид, назначаемый в аэрозоли, практически не
всасывается в системный кровоток и действует только на бронхи); 5) брадикардия
/ атриовентрикулярная блокада (атропин); 6) кинетозы, т. е. при морской/воздушной болезни (препараты скополамина, например, аэрон, являются
наиболее эффективным средством при кинетозах); 7) отравление мускарином или
ФОСами (антидот - атропин); 8) в офтальмологии для расширения зрачка и циклоплегии (атропин и более кратковременно действующие тропикамид, гоматропин); 9) лечение болезни Паркинсона (тригексифенидил и др. Мхолиноблокаторы центрального действия).
Н-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ.
1) ГАНГ Л ИОБ ЛОКАТОРЫ блокируют Н-холинорецепторы вегетативных
ганглиев. Поскольку спектр действия ганглиоблокаторов очень широкий (вся
вегетативная нервная система), они имеют много серьезных побочных эффектов: коллапс, запоры, непроходимость кишечника, задержка мочи, нарушение
зрения и др. Поэтому они в настоящее время почти не применяются. Действие
ганглиоблокаторов на Н-холинорецепторы парасимпатических ганглиев приводит к тем же эффектам, что и действие М-холиноблокаторов на Мхолинорецепторы постганглионарных парасимпатических нервных окончаний
(различие лишь в уровне блокады парасимпатических волокон). Воздействие
ганглиоблокаторов на симпатические ганглии и мозговой слой надпочечников
приводит к расширению сосудов и гипотензии. Основным
показанием для
ганглиоблокаторов являются ситуации, когда необходимо быстро снизить АД
(применяются в/в при гипертонических кризах и управляемой гипотензии при
хирургических операциях для обескровливания органов и предотвращения кровотечения из них). Чаще всего используются: гексаметоний (бензогексоний),
редко (и не во всех странах мира) - азаметоний (пентамин), гигроний и ар-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию| 2
фонад (триметафан). Кроме этого, мекамиламин (инверсии) используется
при автономной гиперрефлексии вследствие перелома позвоночника.
2) КУРАРЕПОДОБНЫЕ СРЕДСТВА (ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ) - вещества важного практического значения, т. к. их применение делает
ненужным назначение больших доз общих анестетиков (наркоза). Расслабление
мышц обеспечивают миорелаксанты, а не средства для наркоза, как это было
раньше, и угрозы остановки дыхания от передозировки наркоза больше не существует.
Миорелаксанты расслабляют мускулатуру в нисходящем направлении: первыми расслабляются поперечно-полосатые мышцы глаза и возникает косоглазие,
последними расслабляются мышцы диафрагмы и дыхание останавливается. Миорелаксанты назначаются только внутривенно, т. к. не всасываются в ЖКТ вследствие высокой полярности (четвертичные аммонивые соединения).
Классификация. Миорелаксанты можно разделить на две группы а) по механизму действия и б) по длительности действия:
1) антидеполяризутщие миорелаксанты {кураре). К ним относятся тубокурарин, цисатракурий, рокуроний, панкуроний,пипекуроний;
2) деполяризующие миорелаксанты (псевдокураре). К этой группе относится
суксаметоний (сукцинилхолин, дитилин).
По длительности действия: 1) ультракороткого действия: < 10 мин (суксаметоний); 2) короткого действия (10-30 мин): мивакурий; 3) средней длительности
(30-90 мин) действия: атракурий, цисатракурий, рокуроний; 4) длительного
действия (> 90 мин): тубокурарин, панкуроний, пипекуроний.
Механизм действия веществ группы кураре: блокада Н-холинорецепторов мионевральных синапсов. Ацетилхолин, выделяющийся в окончаниях двигательных
нервов не может возбудить (деполяризовать) Н-холинорецептор, т. к. он блокирован кураре. Антагонистом этой подгруппы при передозировке является антихолинэстеразные средства (неостигмин), которые вызывают накопление ацетилхолина, а последний вытесняет кураре с Н-холинорецептора мионеврального синапса.
Механизм действия псевдокураре: перевозбуждение Н-холинорецептора мионеврального синапса. Мышцы после начального кратковременного сокращения
расслабляются (на 3-5 мин.). Антагонистов нет. Суксаметоний популярен при
вправлении вывихов, эндоскопии и др. кратковременных вмешательствах. Он
быстро разрушается псевдохолинэстерзой плазмы крови, но при генетической
неполноценности этого фермента действие продолжается очень долго. Иногда
даже возникает необходимость перелить кровь с нормальной псевдохолинэстеразой.
Побочные реакции и осложнения при применении миорелаксантов: 1) остановка
дыхания из-за паралича дыхательной мускулатуры (при передозировке любого
миорелаксанта), 2) освобождение гистамина из тучных клеток с развитием аллергических сыпей, реже - бронхоспазма, и снижения АД (тубокурарин), 3) боли в
мышцах, гиперкалиемия (риск аритмий) при введении суксаметония.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
83
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКУЮ ИННЕРВАЦИЮ.
1. Норэпинефрин (норадреналин) - медиатор СНС (симпатической или адренергической нервной системы). Вещества, влияющие на СНС, действуют путём изменения активности адренорецепторов, или возбуждая (адреномиметики) или
блокируя их (адреноблокаторы). Особая группа (симпатолитики) не влияют на
рецепторы, а истощают запасы медиатора СНС в пресинаптических нервных
окончаниях.
2. Норэпинефрин синтезируется из тирозина в цитоплазме (начальные этапы
синтеза) и в везикулах адренергических нейронов. Синтез идет с участием ферментов в цитоплазме по следующей цепочке (фермент указан в скобках): тирозин (тирозин гидроксилаза) —> диоксифенилаланин
(дофа декарбоксилаза) —> дофамин.
По-
следний поступает в везикулы и там образуется (фермент дофамин |3-гидроксилаза)
норэпинефрин.
В мозговом слое надпочечников и некоторых частях головного мозга синтез
идёт дальше - из норэпинефрина образуется эпинефрин (фермент фенилэтаноламин
метилтрансфераза). При стрессе эпинефрин (адреналин) выбрасывается из надпочечников в кровь - т. е. он действует как гормон. Норэпинефрин, эпинефрин (адреналин) и дофамин (допамин) по химическому строению относятся к катехоламинам. Катехоламины разрушаются в ЖКТ, поэтому не назначаются как лекарственные вещества внутрь.
4. Норэпинефрин разрушается в цитоплазме адренергического волокна моноаминоксидазой (МАО), а на постсинаптической мембране - катехол-ортометилтрансферазой (КОМТ) и МАО. Небольшая часть медиатора диффундирует
из синапсов и разлагается МАО и КОМТ. В итоге разрушается только малая
часть норэпинефрина (сравните, медиатор парасимпатической нервной системы
ацетилхолин разрушается весь). Остальной норэпинефрин захватывается из синаптической щели в пресинаптические нервные окончания и снова депонируется
в везикулах.
5, А д р е н о р е ц е п т о р ы д е л я т с я н а п о д т и п ы си, съ, Р ( о с о б е н н о в а ж н ы д л я к л и н и к и
э ф ф е к т ы Pi и р 2 - а д р е н о р е ц е п т о р о в ) и D (см. т а б . 2-4). В с е о н и , к р о м е ч а с т и а2адренорецепторов расположены постсинаптически. От постсинаптических рецепт о р о в з а в и с я т к л и н и ч е с к и в а ж н ы е э ф ф е к т ы (см. н и ж е ) , а от п р е с и н а п т и ч е с к и х ( а г )
- регуляция уровня медиатора в синаптической щели. Их возбуждение (оно
наступает при избытке норэпинефрина в синаптической щели) прекращает дальн е й ш е е в ы д е л е н и е м е д и а т о р а из п р е с и н а п т и ч е с к и х н е р в н ы х о к о н ч а н и й . Н а о б о рот, п р и н е д о с т а т к е н о р э п и н е ф р и н а , п р е с и н а п т и ч е с к и е а 2 - р е ц е п т о р ы б л о к и р у ю т ся, ч т о с т и м у л и р у е т в ы д е л е н и е м е д и а т о р а из п р е с и н а п т и ч е с к и х н е р в н ы х о к о н ч а н и й в с и н а п т и ч е с к у ю щ е л ь . Адренорецепторы расположены на мембране клеток и связаны
через G-белки с ферментами, регулирующими обмен в клетке. При стимуляции адренорецепторов в клетке изменяется уровень вторичных медиаторов. Так, возбуждение ai- адренорецепторов увеличивает содержание инозитол трифосфата и диацилглицерола, аг - адренорецепторов, D2- D 4 - рецепторов- снижает, а р- адренорецепторов, Dj. D5 -рецепторов, наоборот, повышает уровень ц-АМФ в клетке.
• Возбуждение агреиепторов вызывает: 1) спазм сосудов на периферии - сосудов кожи и слизистых оболочек ( | диастолического, т. е. «нижнего» АД); 2) со-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
84
кращение радиальной (дилятаторной) мышцы радужки (мидриаз); 3) спазм
уретрального сфинктера, мышц дна мочевого пузыря и простаты (задержка мочи);
4) сокращение сфинктеров ЖКТ (задержка дефекации); 4) J, выделения инсулина.
Основное клиническое значение имеют 1-3. Вазоконстрикция частично обусловлена и
стимуляцией постсинаптических а2 -рецепторов.
• Возбуждение fii-рецепторов вызывает повышение всех функций сердца: сократимости, проводимости, возбудимости и автоматизма. Увеличиваются ЧСС,
сократимость и проводимость в миокарде, что в итоге приводит к повышению систолического («верхнего») АД и } потребления кислорода миокардом (из-за тахикардии и повышения сократимости миокарда). Повышению АД способствует
также t секреции ренина из-за стимуляции Pi-рецепторов. Другие эффекты уменьшение моторики ЖКТ (задержка дефекации), расслабление детрузора мочевого пузыря (задержка мочи) и повышение липолиза. Основное клиническое значение имеют эффекты стимуляции функций сердца.
• Возбуждение /Зг-рецепторов приводит к: расширению артериальных сосудов
скелетных мышц, что приводит к J, ОПС (снижение диастолического АД), расширению бронхов, повышению гликогенолиза в печени и мышцах, повышению секреции глюкагона, расслаблению миометрия. Основное клиническое значение имеет расслабление бронхов и матки.
• Возбуждение Вгреиепторов клеток жировой ткани приводит к повышению липолиза, что
повышает уровень свободных жирных кислот и глицерина в крови. Разработка в будущем селективных рз- адреномиметиков приведёт к успехам в лечении некоторых метаболических болезней.
• Дофаминовые рецепторы (особенно
2,4) участвуют в регуляции ЦНС и кровотока внутренних органах (в том числе, почках). Основное клиническое значение
имеет влияние на ЦНС (лечение болезнь Паркинсона,
гиперпролактинемии),
расширение сосудов внутренних органов (повышение почечного кровотока и др.).
Классификация.
АДРЕНОМИМЕТИКИ
(=
СИМПАТОМИМЕТИКИ):
1) а , p-адреномиметики: эпинефрин (адреналин)*, эфедрин, норэпинефрин
(норадреналин)*;
2) а-адреномиметики: фенилэфрин, нафазолин, мидодрин, метараминол, клонидин (клофелин);
3) p-адреномиметики: изопреналин *, добутамин*, сальбутамол, фенотерол;
4) дофаминомиметики: допамин.
Примечание: * катехоламины (природные: эпинефрин, норэпинефрин, допамин и синтетические: изопреналин, добутамин). Все катехоламины разрушаются в ЖКТ и внутрь не назначаются.
АДРЕНОБЛОКА
ТОРЫ:
1) а-адреноблокаторы: фентоламин, празозин, тамсулозин;
2) p-адреноблокаторы: пропранолол (анаприлин), метопролол, атенолол, бисопролол, тимолол;
3) р. а - адреноблокаторы (подгруппа p-адреноблокаторов): лабеталол, карведилол;
4) симпатолитики (= адреноблокаторы пресинаптического действия): резерпин,
гуанетидин (октадин).
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
85
АДРЕНОМИМЕТИКИ.
а, (}-адреном имети к и возбуждают и Р- и ос- адренорецепторы (эффекты возбуждения рецепторов см. выше).
• Эпинефрин (адреналин) образуется из тирозина в мозговом слое надпочечников и выделяется в кровь при стрессе. Он быстро (t'A составляет несколько минут) метаболизируется в печени, почках, ЖКТ при участии МАО и КОМТ и выводится с мочой.
Сродство эпинефрина к адренорецепторам следующее: Pi = р2 > а. Эпинефрин
возбуждает Pi- адренорецепторы сердца, что вызывает повышение систолического («верхнего») АД из-за увеличения сократимости миокарда и |ЧСС. При
этом возрастает нагрузка на сердце из-за повышения потребления кислорода
миокардом. Сосудистые эффекты эпинефрина зависят от дозы - в небольших
дозах преобладает возбуждение Рг-адренорецепторов сосудов, что ведёт к их
расширению, снижению ОПС и диастолического («нижнего») АД. В больших
дозах преобладает стимуляция а-адренорецепторов, сосуды суживаются, что
ведёт к повышению ОПС и диастолического («нижнего») АД. Может наблюдаться также отсутствие изменения диастолического АД, когда расширение сосудов (Р2) и их сужение (а) взаимно уравновешивают друг друга. Среднее АД
всегда повышается (но меньше, чем от норэпинефрина или фенилэфрина).
Кроме того, эпинефрин обладает
сильным бронхорасширяющим действием
(Р2), вызывает липолиз (Pi) и гликогенолиз (р2). Применяется он при анафилактическом шоке (наиболее эффективное средство), остановке сердца (внутрисердечно), изредка (только у пациентов без сердечной патологии) - для купирования приступов бронхиальной астмы. При передозировке эпинефрин может
привести к опасным для жизни сердечным тахиаритмиям из-за возбуждения р г
адренорецепторов сердца. Эпинефрин добавляется к растворам местных анестетиков (кроме кокаина) для спазма сосудов и, следовательно, удлинения их действия вследствие замедления всасывания в общий кровоток. Иногда раствор для
инъекций используется в качестве глазных капель - при открытугольной глаукоме (иногда
применяется пролекарство эпинефрина - дипивефрин). Тампоны, смоченные эпинефрином,
можно использовать местно для остановки кровотечений.
• Эфедрин - это препарат растительного происхождения по эффектам близкий к
эпинефрину. Отличия от эпинефрина - эфедрин действует слабее, значительно дольше, медленнее и не разрушается в желудке при приёме внутрь. Большая
часть эфедрина выделяется в неизменённом виде с мочой. Медленное развитие эффекта объясняется тем, что эфедрин является адреномиметиком смешанного действия - одновременно, прямого (стимуляция адренорецепторов) и непрямого.
Непрямое действие, что означает стимулирование выделения норэпинефрина
из везикул пресинаптических окончаний, у эфедрина преобладает. При частом применении через короткие промежутки времени медиатор временно заканчивается и эффект пропадает (феномен тахифилаксии). Тахифилаксия - одна
из разновидностей десентизации, т. е. снижения эффекта при длительном применении адреномиметиков. Десентизация обычно вызывается изменением структуры рецепторов, что
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
86
приводит к недостаточно эффективному лечению заболеваний (например, бронхиальной
астмы). В отличие от эпинефрина, он проникает в ЦНС и вызывает сильный
психостимулирующий эффект. В результате его применения развивается психическая лекарственная зависимость, напоминающая амфетаминовую. Из-за
этого в настоящее время эфедрин применяется редко. Он используется при
бронхиальной астме (в основном, для профилактики приступов) и рините. При
миастениа гравис он усиливает действие антихолинэстеразных средств. Псевдоэфедрин сходен с эфедрином (его энантиомер). По сравнению с эфедрином, он более
слаб. Используется при рините (обычно - в качестве компонента препаратов сложного состава).
• Норэпинефрин (норадреналин), являясь медиатором СНС, возбуждает все
типы адренорецепторов, но введенный внутривенно в качестве лекарственного
препарата, в основном, возбуждает а - и р г адренорецепторы. Сродство
норэпинефрина к адренорецепторам следующее: а > Pi » > Р2 (= 0). Спазм периферических сосудов настолько сильный, что развивается рефлекторная (с
барорецепторов дуги аорты) брадикардия. Поэтому среднее артериальное давление повышается за счет диастолического («нижнего»). Это, в свою очередь,
приводит к резкому увеличению нагрузки на левый желудочек. Систолическое
АД лишь иногда может незначительно увеличиваться за счёт увеличения сердечного выброса (причина: стимуляция р г адренорецепторов сердца и увеличение сократимости сердечной мышцы). Норадреналин применяют при резком
падении АД у кардиологически здоровых пациентов (например, во время хирургических операций) и при шоке. Однако при шоке преимущество имеет
другое вещество - допамин, т. к. он улучшает кровоток во внутренних органах, а норэпинефрин его ухудшает, что усиливает гипоксию в периферических
тканях. Поэтому применения норэпинефрина при шоке следует избегать (!).
а-адреномиметики возбуждают а-адренорецепторы. Их можно подразделить на:
1) стимуляторы ai-адренорецепторов и 2) стимуляторы а 2 -адренорецепторов.
Основной эффект ai-адреномиметиков заключается в спазме периферических сосудов, что повышает АД за счёт диастолического («нижнего») давления, а а 2 адреномиметиков - в снижении симпатической импульсации из вазопрессорных
центров ствола мозга. Другими словами, из-за стимуляции пресинаптических а 2 адренорецепторов центра регуляции ВНС в продолговатом мозге расширяются
артериальные и венозные сосуды, что приводит к снижению АД.
Стимуляторы а;-адренорецепторов (а-адреномиметики) селективно возбуждают <Х|-адренорецепторы. Их основной эффект - спазм периферических сосудов
из-за стимуляции ai-адренорецепторов, что приводит к повышению среднего АД
за счёт диастолического («нижнего») давления.
• Фенилэфрин (мезатон) напоминает норэпинефрин повышением среднего АД
за счёт диастолического (спазм сосудов на периферии) и рефлекторной (через
барорецепторы) брадикардии. Однако он слабее норэпинефрина, действует
значительно продолжительнее и может применяться также и внутрь. Его
назначают: 1) для повышения АД, например, при гипотензии, вызванной сни-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
87
жением тонуса симпатической нервной системы (при повреждении спинного
м о з г а , из-за с п и н н о м о з г о в о й а н е с т е з и и и др.), 2) для
расширения
зрачка
(в г л а з н ы х к а п л я х ) и 3) при риште
непродолжительного
(в к а п л я х в нос). Фенил-
эфрин изредка используется также для купирования приступа суправентрикулярной тахикардии (т. к. из-за спазма сосудов после его
введения рефлекторно повышается
тонус
блуждающего нерва).
•
•
Метараминол - по принципу действия (непрямая и прямая стимуляция адренорецепторов) напоминает эфедрин, но значительно сильнее его и не обладает
психостимулирующим действием. Селективно стимулирует on- рецепторы.
Повышает среднее АД за счёт диастолического АД. Применяется при острой
гипотензии, особенно вызванной спинальной анестезией.
Метоксамин - это длительнодействующий аналог фенилэфрина, который изредка применяется для профилактики и устранения резкого снижения АД при анестезии.
•
Мидодрин применяется для профилактики ортостатической
гипотензии,
возникающей при нарушении функции ВНС, когда больной падает при быстром вставании на ноги из горизонтального положения.
• Нафазолин (нафтизин), ксилометазолин (галазолин), оксиметазолин (називин), тетризолин (тизин) применяются местно (капли в нос при рините или
в глаз при конъюнктивите) для сужения сосудов слизистой оболочки и уменьшения экссудативных проявлений воспаления. Наряду с преобладающей стимуляцией а i-адрснорецепторов они в той или иной степени также стимулируют оь-адренорецепторы. При длительном применении они могут приводить к
повреждению слизистых оболочек или действие их резко ослабевает из-за десентизации а-адренорецепторов сосудов. В больших дозах может проявиться
системный эффект - повышение АД, а у оксиметазолина - снижение АД из-за
клонидиноподобного действия на центральные а 2 д - адренорецепторы.
Стимуляторы а?-адренорецепторов (а?-адреномиметики) обладают гипотензивным действием. К этой группе принадлежат два основных представителя клонидин и метилдопа. Хотя их назначение приводит к возбуждению и а , - и а 2 адренорецепторов, но преобладает сродство к
агадренорецепторам.
Механизм действия связан с влиянием на рецепторы ЦНС, а именно: снижение
АД объясняется стимуляцией а) пресинаптических а 2 -рецепторов (и, следовательно, снижением количества норэпинефрина в синаптической щели) и б) постсинаптических а 2 -рецепторов ствола мозга (что обеспечивает включение интернейронов, тормозящих сосудодвигательный центр). Определённое (или главное?)
значение в гипотензивном действии клонидина имеет стимуляция имидазолиновых (Ii) рецепторов в ЦНС. Клонидин (клофелин) рецепторы возбуждает сам, а
метилдопа вначале превращается в метшдопамин и метилнорэпинефрин, которые и стимулируют а 2 -рецепторы ствола мозга.
Фармакокинетика:
при приёме внутрь биодоступность клонидина в 3 раза выше, чем метил-
дофы (75% и 25%, соответственно) и не подвержена индивидуальным колебаниям. У обоих веществ непродолжительный период полувыведения, требующий назначения их 2 р/д. Метаболиты и неизменённое вещество (у клонидина это примерно половина дозы) выделяются почками.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
88
При почечной недостаточности доза должна быть уменьшена соответственно степени недостаточности.
Применение. Важнейшим эффектом этих веществ является гипотензия. Клонидин
понижает АД из-за брадикардии и уменьшения сердечного выброса, а метилдопа более слабый аналог клонидина уменьшает АД вследствие снижения ОПС. Метилдопа - это препарат выбора при гипертензии у беременных (она одновременно, эффективна и безопасна). Гуанабенц и гуанфацин аналогичны клонидину, но применяются редко. Ранее оь-адреномиметики широко применялись для лечения АГ. Однако из-за риска побочных реакций (см. ниже) в настоящее время клонидин применяется, главным образом, при гипертонических кризах (для «срочной помощи»), Длительное применение клонидина (т. е. для лечения АГ) нерационально
из-за: а) непродолжительного действия (это создаёт неудобства в дозировании), б)
побочных реакций (см. ниже) и в) привыкания (гипотензивный эффект становится
недостаточно сильным при хроническом приёме). Барорецепторный контроль сосудистого тонуса вещества этой группы не нарушают, поэтому ортостатического
коллапса не бывает. Седативное действие, свойственное а 2 -адреномиметикам,
нашло применение при хирургических операциях (клонидиноподобное JIC дексмедетомидин). Клонидин используется также при опиоидном
абстинентном
синдроме для уменьшения вегетативных расстройств. Из-за снижения секреции
внутриглазной жидкости клонидин применяется также и местно (т. е. в глазных
каплях) при глаукоме (открытоугольной). Его производное апраклонидин предпочтительнее тем, что при закапывании в глаз не проникает через ГЭБ и не вызывает снижения АД. Бримонидин при глаукоме не уступает по эффективности (3адреноблокатору тимололу, т. к. наряду с угнетением синтеза внутриглазной
жидкости (как тимолол), усиливает также и её отток. Он отличается от апраклонидина меньшим риском аллергических реакций, однако, подобно клонидину
проникает через ГЭБ и вызывает гипотензию и сонливость.
Побочные реакции. Основные побочные реакции клонидина: выраженные сухость во рту и седативное действие, возможно развитие депрессии. При резкой
отмене после длительного лечения большими дозами (>1 мг/д) развивается тяжёлый (часто даже смертельный) гипертонический криз (!). Причина этого синдрома отмены - резкое повышение тонуса симпатической нервной системы. Лечить
такие кризы надо немедленным назначением а-или (5-адреноблокаторов. Отменяют клонидин постепенно в течение 7 дней. Метилдопа вызывает сильный седат и в н ы й эффект. Реже возникают нарушения сна, головокружение, эктрапирамидные нарушения. При длительном (более года) назначении метилдофы у 10-20% пациентов обнаруживается положительная проба Кумбса.
(3-адреномиметики занимают важное место в лечении бронхиальной астмы (стимулируют в бронхах (Зг-адренорецепторы), профилактике самопроизвольного выкидыша (также через стимуляцию р 2 -адренорецепторы) и устранении атриовентрикулярной блокады (через стимуляцию р г адренорецепторы). Они делятся на:
- неселективные /3-адреномиметики (возбуждают р г и р2- адренорецепторы);
- селективные /Згадреномиметики (возбуждают р г адренорецепторы);
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
•
89
селективные
адреномиметики (возбуждают р2- адренорецепторы).
Неселективный [3-адреномиметик изопреналин (изадрин) является катехоламином (синтетическим), поэтому он разрушается при приёме внутрь и назначается под язык или ингаляционно. Он возбуждает и Р г и р2- адренорецепторы. Из-за стимуляции pi-адренорецепторов повышается ЧСС и сократимость
миокарда (с повышением потребления кислорода миокардом), что приводит к
повышению систолического АД. Из-за возбуждения р 2 -адренорецепторов диастолическое (и среднее) АД понижается вследствие расширения периферических -сосудов, включая имеющие большую ёмкость сосуды скелетной мускулатуры. Из-за неселективного действия для купирования приступа бронхиальной астмы он применяется в настоящее время редко. Максимальный бронхорасширяющий эффект развивается через 5 мин и сохраняется в течение 1 часа.
Однако из-за тахикардии и повышения сократимости миокарда
возрастает
потребность в кислороде и при сопутствующей ИБС могут быть даже приступы стенокардии. Увеличение возбудимости, проводимости и автоматизма в
сердце могут привести также к тахиаритмиям, опасным для жизни пациента.
Поэтому основное применение изопреналина в настоящее время - лечение атриовентрикулярных блокад. При астме и для профилактики самопроизвольных
абортов предпочтение всегда отдаётся селективным р2- адреномиметикам (см.
ниже).
• Селективный р^адреномиметик добутамин за счёт стимуляции
р,адренорецепторов сердца вызывает тахикардию, повышение сократимости
миокарда, повышение сердечного выброса и, как следствие, повышение АД
(как систолического, так и среднего).
В отличие от изопреналина, он не
расширяет сосуды скелетных мышц (там находятся р 2 -адренорецепторы), поэтому диастолическое артериальное давление не снижается. Применяется добутамин при острой сердечной недостаточности.
• Селективные р^-адреномиметики возбуждают преимущественно р 2- адренорецепторы и применяются при бронхиальной астме (сальбутамол, салметерол и
др.) и профилактике выкидышей (фенотерол, тербуталин, ритодрин и др.).
См. гл. XVII, XXVI.
Дофаминомиметики. Наиболее известен допамин, который активирует дофаминовые (D-рецепторы). Стимуляция D| и D2-peuenTopoe приводит к расширению
сосудов внутренних органов. Кроме этого, допамин стимулирует Pi-рецепторы в
сердце, что способствуют увеличению сердечного выброса и учащению пульса.
В результате улучшается кровоснабжение внутренних органов, в частности, почек и повышается систолическое АД. Периферическое сопротивление (диастолическое, «нижнее» АД) при этом практически не изменяется. Лишь в больших
дозах допамин может вызывать увеличение периферического сопротивления изза стимуляции сосудистых а г рецепторов. Сродство допамина к рецепторам: D >
pi>a>p2(=0).
Допамин - это препарат выбора при острой сердечной недостаточности, возникающей при шоке (например, кардиогенном) для устранения гипотензии.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
90
А г о н и с т Di - р е ц е п т о р о в ф е н о л д о п а м , н а з н а ч а е м ы й в/в, п р и в о д и т к б ы с т р о м у
расширению периферических артерий и значительному снижению АД. Фенолдопам применяется для купирования тяжелых гипертонических кризов (неотложная
помощь) и пост - и пери-операционной гипертензии.
П р и этом не происходит
с н и ж е н и я п о ч е ч н о г о к р о в о т о к а ( п р е п а р а т в ы б о р а п р и г и п е р т о н и ч е с к и х к р и з а х на
ф о н е п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и ) . Он действует кратковременно (Т'А= 10 мин), метаболишруется в печени (конъюгация). Побочные
эффекты:
рефлекторная тахикардия, головная
боль, покраснение лица, повышение внутриглазного давления (поэтому, фенолдопам противопоказан при глаукоме).
Препараты.
1. Апраклонидин (Apraclonidine, Iopidine) $jc, • ?, ПЕДГлазные капли (0.5% или 1%) 5;10 мл. Периоперативное
через 1 ч после операции.
повышение В Г Д. по 1 капле за 1 ч до и
2. Бримонидин (Brimonidine, Alphagan Р) ?В, • ?
Глазные капли (0.15% или 0.2%) 5; 10; 15 мл. Глаукома: детям >2 лет и взрослым по 1 капле 3
р/д.
3. Гуанабенц (Guanabenz, Wytensin) 9С, • Табл. 4 мг; 8 мг. Внутрь, начиная с 4 мг 2 р/д, увеличивая дневную дозу на 8 мг в течение недели. Макс. - 32 мг 2 р/д. ПЕД: назначать можно, но точных данных по дозированию нет.
4. Гуанфацин (Guanfacine, Tenex, Estulic) ^jB, • ?
Табл. 1 мг; 2 мг. Внутрь, начиная с 1 мг перед сном, увеличивая дневную дозу до 2 мг перед
сном. Максимальная доза - 3 мг/д. ПЕД: с 12 лет (дозы как у взрослых).
5. Дипивефрин (Dipivefrin, Propine) ? ( , • ? , ПЕДГлазные капли (0.1%). Открытоугольная глаукома. По 1 капле в глаз через 12 ч.
6. Добутамин
(Dobutamin, Dobutrex) ЖНВЛП РФ, $ J, • (
Флак., содержащие 0.8; 1.6; 3.2; 40; 80 и 160 мг/мл. В/в капельно детям и взрослым 2.5 - 15
мкг/кг/мин, повышая до максимум 40 мкг/кг/мин (доза зависит от эффекта).
7. Допамин
(Dopamin, Dofaminum,
Intropin, Dopastat) ЖНВЛП РФ, $ jc,
Флак. 250 мг в 20 мл. В/в капельно детям и взрослым 5 мкг/кг/мин, повышая на 5 мкг/кг/мин до
максимум 50 мкг/кг/мин (доза зависит от эффекта).
8. Клонидин (Clonidine, Clophelinum,
olin, Iporel) ЖНВЛП РФ, У B » l
Haemiton, Catapres, Catapresan, Clophaz-
Табл. 0. 075 мг; 0.1 мг; 0.15 мг; 0.2 мг; 0.3 мг. Амп. 0.1 мг/1 мл. Лечение артериальной гипертензии. Начиная с 0.1 мг 2 р/д, увеличивая дневную дозу до 0.6 мг за 2 приёма. Макс. 2.4 мг/д.
Парентерально: п/к; в/м; в/в до 0.3 мг/д (в США клонидин парентерально не применяется).
ПЕД: начиная с 5-7 мкг/ кг /д внутрь за 2-3 приёма, постепенно (7-дневный интервал) увеличивая дозу до 5-25 мкг/ кг /д за 4 приёма, макс. - 0.9 мг/д.
Гипертонический криз (срочная помощь). Внутрь 0.2 мг, затем 0.1 мг каждый час до максимальной дозы 0.5-0.7 мг или до снижения диастолического АД не менее,чем на 20 мм. рт. ст.
• Catapres-TTS: приклеивать пластырь на кожу предплечья 1 р/неделю (из расчёта 0.1-0.3
мг/д). Для детей не рекомендуется.
• Isoglaucon: 0.25%; 0.5% глазные капли. По 1-2 капли 2-3 р/д.
9. Ксилометазолин
(Xylometazoline,
Decon) ЖНВЛП РФ, $+ • §
Halazolinum,
Otrivin,
Dliano S,
Snup,
Капли в нос во флак. по 10 мл (0.05% и 0.1%). Детям 2-6 лет: по 2 капли 0.05% р-ра в каждую
ноздрю 4 р/д; Взрослым и детям старше 6 лет: 2 капли 0.1% р-ра в каждую ноздрю 4 р/д.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
91
Ю.Метараминол (Metaraminol, Aramine) : D, • ?
Амп. 10 мг/мл. В/в 0.5-5 мг в качестве ударной дозы (или п/к; в/м 2-10 мг), затем в/в капельно
в изотоническом растворе для поддержания нужного давления. ПЕД: для профилактики | А Д 0.1 мг/кг мт в/м; для |АД: 0.01 мг/ кг в/в болюсно, затем в/в капельно 5 мг/ кг мт /мин до достижения эффекта.
11 .Метилдопа
(Methyldopa,
Dopegyt, A l d o m e t , D o p a n o l ) ЖНВЛП РФ, В,
Табл. 125 мг; 250 мг; 500 мг. Амп. 250 мг/5 мл. Начиная с 250 мг 2 - 3 р/д, увеличивая дневную дозу до 500-3000 мг за 2-4 приёма. Макс. 3000 мг/д. В/в 250-500 мг 4 р/д (макс. - по 1000
мг 4 р/д). ПЕД: 10 мг/кг/д за 2-4 приёма (максимум 65 мг/кг/д).
М.Нафазолин
(Naphazoline, Naphthyzinum,
Sanorin, Privine, Rhinazin) §Ц, • ?
Капли в нос во флак. по 10 мл (0.05%). Взрослым и детям старше 1 года [3, с. 1400]: 1-2 капли
в каждую ноздрю 4 р/д. Однако в США детям до 6 лет не назначается Г24. р. 2461!
При конъюнктивитах: по 2 капли 0.1% р-ра в конъюнктивальный мешок 4 р/д.
\Ъ.Норэпинефрин
(Norepinephrine,
Levonor,
Noradrenalinum,
Levarterenol)
ЖНВЛП РФ, $ I ,
Амп. 0.2% -1 мл (по 2 мг). Острая гипотензия: развести 2 амп. в 500 мл 5% глюкозы (8
мкг/мл); вводить в/в капельно, начиная с 8 - 1 2 мкг/мин, постепенно увеличивая дозу до достижения эффекта; поддерживающая доза 2-4 мкг/мин, т. е. 20 мл/ч (макс. 30 мкг/мин). ПЕД: /в
капельно, начиная с 0.05 -0.1 мкг/кг/мин, постепенно увеличивая дозу до достижения эффекта
(макс. 2 мкг/кг/мин).
14. Оксиметазолин
(Oxymetazoline,
Nasivin, Afrin, Nazol, Nosacare) $ С, •?
Капли в нос во флак. (0.025%; 0.05%). Взрослым и детям старше 6 лет: 2-3 капли 0.05% р-ра в
каждую ноздрю 2-3 р/д. ПЕД: Детям 2-6 лет: 2-3 капли 0.025% р-ра в каждую ноздрю 2 р/д;
• Visine LR, Ocuclear (при конъюнктивитах): 2 капли 0.025% р-ра в конъюнктивальный мешок 4 р/д.
15. Тетризолин
(Tetryzoline, Tyzine, Tetrahydrozoline) $+, • ?
Капли в нос во флак. по 10 мл (0.05% и 0.1%). Детям 3-6 лет: по 2 капли 0.05% р-ра в каждую
ноздрю 4 р/д; Взройшм и детям старше 6 лет: 2- 4 капли 0.1% р-ра в каждую ноздрю 4 р/д.
•
Visine, Visoptin, Murine: конъюнктивиты: 2 капли 0.05% р-ра в конъюнктивальный
мешок 4 р/д;
ХЬ.Фенилэфрин
(Phenylephrine,
Mesatonum,
Neo-Synephrine) ЖНВЛП РФ, ? |С,
Амп. 1%-1 мл (10 мг/мл). При острой гипотензии: п/к; в/м (2-5 мг. повторяя через 2 ч); в/в (0.10.5 мг, повторяя через 15 мин); ПЕД: 5-20 мкг/ кг в/в болюсно каждые 15 мин; 0.1-0.5
мкг/кг/мин в/в капельно до досижения эффекта. При шоке: начиная с ударной дозы 100-180
мкг/мин, затем 40-60 мкг/мин; Для купирования пароксизмалъной суправентрикулярной тахикардии: в/в 0.5 мг (за 30 сек), затем повторно, увеличивая каждую следующую дозу на 0.1 мг
(общая доза - не более 1 мг); Глазные капли (2.5% и 10%) - при увеитах, глаукоме, для расширения зрачка; Капли в нос (0.16%; 0.25%; 0.5%). ПЕД: > 6 месяцев: по 1 капле 0.16% р-ра в
каждую ноздрю до 8 р/д; Детям 6-12 лет: по 2 капли 0.25% р-ра в каждую ноздрю до 8 р/д;
Взрослым и детям > 12 лет: 2-4 капли 0.25% и 0.5% р-ра в каждую ноздрю до 8 р/д.
Фенилэфрин в составе препаратов сложного состава устраняет насморк на фоне аллергических
и инфекционных (грипп, ОРВИ) заболеваний: Adrianol
(3 капли в полость носа 3 р/д), R h i -
nopront, Coldact, Orinol (по 1 официн. капе. 2 р/д), Theraflu flu, Theraflu flu and cold
extra (по I пакетику 3 р/д).
17. Фенолдопам (Fenoldopam, Corlopam) $ В, • ? . ПЕДАмп. 10 мг/мл. 10 мг развести в 250 мл 5% глюкозы (40 мкг/мл). В/в капельно, начиная с 0.030.1 мкг/кг/мин, увеличивая дозу каждые 15 мин на 0.05-0.1 мкг/кг/мин до достижения эффекта.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
IS.Эпинефрин
(Epinephrine,
Adrenalini
hydrochloridum,
92
Sus-Phrine) ЖНВЛП РФ,
?ЁМ
Амп. 0.1% р-р -1мл (1 мг). Флак. 0.1% р-р -10 мл (10 мг).
Неотложная кардиологическая помощь: 0.5-1.0 мг (в 5-10 мл изотонического р-ра) через каждые 5 мин до получения эффекта. ПЕД: 0.1мл/кг (в изотоническом р-ре) через каждые 3-5 мин
до получения эффекта. Анафилактический шок 0.3-0.5 мл в/м или п/к, можно повторно через
15 мин (макс. 1 мг за приём и 5 мг/д). Бронхиальная астма: 0.3-0.5 мл п/к , можно повторно
через 20 мин (макс. 1 мг за приём и 5 мг/д). Открытоугольная глаукома: 1 капля в полость
конъюнктивы 2 р/д.
АДРЕНОБЛОКАТОРЫ.
Поскольку повышение тонуса СНС посредством а-, (5- и D-рецепторов влечёт за
собой клинически важные эффекты, то, очевидно, их блокада также должна иметь
важные для практической медицины эффекты. Наибольшее значение имеет блокада (3-адренорецепторов (см. ниже). Важны также блокаторы периферических аадренорецепторов и дофаминовых рецепторов ЦНС. Блокада же периферических
дофаминовых рецепторов, напротив, не имеет значения в клинике,
а-адреноблокаторы являются основой фармакотерапии аденомы
простаты
(альфузозин, тамсулозин, силодозин). Другие вещества применяются при артериальной гипертензии (празозин, теразозин и доксазозин),
феохромоцитоме
(фентоламин, феноксибензамин); нарушениях периферического
кровообращения
(фентоламин, толазолин).
Классификация.
- Неселективные а/, съ - адреноблокаторы (в равной степени блокируют а г и
а 2 -адренорецепторы): фентоламин, феноксибензамин;
- Селективные ai - адреноблокаторы (блокада а.1-адренорецепторов> (=0) блокады а 2 -адренорецепторов): празозин, теразозин, доксазозин, урапидил,
тамсулозин, альфузозин, силодозин;
- Селективные а 2 - адреноблокаторы (блокада а 2 -адренорецепторов> (=0) блокады а г адренорецепторов): йохимбин.
Механизм действия, а-адреноблокаторы расширяют периферические сосуды
(артериолы и венулы), что приводит к значительному снижению диастолического
(«нижнего») и среднего АД. При этом улучшается трофика периферических тканей. При использовании неселективных а ь а 2 - адреноблокаторов рефлекторно
повышается тонус симпатической нервной системы - возникает тахикардия и
увеличение сердечного выброса, что приводит к повышению систолического АД.
Причинами этого: 1) увеличение выделения норэпинефрина в синаптическую
щель из-за блокады пресинаптических а 2 -рецепторов, который стимулирует р г
адренорецепторы сердца и 2) рефлекторное повышение тонуса СНС из-за расширения сосудов и I диастолического АД. В результате гипотензивное действие неселективных а-адреноблокаторов сравнительно слабое. Поэтому при артериальной гипертензии назначаются исключительно селективные а г блокаторы (празозин, теразозин, доксазозин), которые обладают сильным гипотензивным действием. При их использовании рефлекторная тахикардия возникает относитель-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
93
но редко, что указывает на наличие также и центрального гипотензивного действия (блокада центрального симпатического тонуса). Однако эти JIC не предупреждают развитие хронической сердечной недостаточности и, поэтому, назначаются редко. При аденоме простаты а-адреноблокаторы облегчают отток мочи
из-за частичного устранения спазма гладкой мускулатуры в увеличенной простате
и простатной части уретры и шейки мочевого пузыря. Предпочтение отдают а1Л,адреноблокаторам (ац рецепторы преобладают в простате) с относительно
слабым гипотензивным действием. Это (альфузозин, и, особенно, тамсулозин
и силодозин). Альфузозин может вызвать удлинение интервала QT на ЭКГ пациентов с кардиологическими заболеваниями, поэтому применяется реже тамсулозина и силодозина. Тамсулозин наиболее селективен для а.]А рецепторов ткани
простаты. В последние годы используют также аналогичное ему JIC - силодозин,
обладающий таким побочным эффектом (до Уз пациентов), как ретроградная
эякуляция (выброс семенной жидкости в мочевой пузырь).
Доксазозин применяется для стимуляции спонтанного выхода камней из мочеточника!
Фармакокинетика:
У неселективных альфа- адреноблокаторов она недостаточно изучена.
Фентоламин плохо всасывается в ЖКТ, причём всасывание подвержено большим индивидуальным колебаниям, ti/2 короткое (примерно 5 ч), поэтому назначается до 5 раз в день. Для более предсказуемого эффекта его лучше вводить внутривенно. Феноксибензамин, как и фентоламин, плохо всасывается в ЖКТ и его терапевтическую дозу нужно подбирать индивидуально. Все селективные ai-адреноблокаторы: а) имеют достаточно высокую биодоступность при
приёме внутрь; б) интенсивно метаболизируются в печени и выделяются с мочой. Некоторые
вещества выводятся с мочой (тамсулозин) преимущественно в неизмененном виде. Основные
отличия заключаются в продолжительности ti/г и, соответственно, в длительности действия.
Самое длительное действие - у доксазозина (до 36 ч), затем (до 18 ч) - у теразозина, тамсулозина (до 15 ч), альфузозина и силодозина (10 и 11 ч). Поэтому эти ЛС назначаются только 1
раз в день. Празозин имеет короткое действие (4-6 ч), поэтому назначается 2-3 раза в день.
Побочные реакции. Альфа-адреноблокаторы вызывают ортостатическую гипотензию и даже коллапс (обморок). Причинами этого являются подавление барорецепторного контроля при изменении положения тела и депонирование крови в
венах. Ортостатический коллапс (т. н. «феномен первой дозы») обычно возникает
при первом применении наиболее сильных гипотензивных ai-адреноблокаторов
(т. е. селективных). Для профилактики коллапса первая доза должна быть очень
маленькая и назначаться перед сном или больной не должен вставать с кровати
1.5 ч (празозин) и более. У доксазозина риск коллапса после 1 -й дозы сохраняется
ДО 6 Ч. Другие побочные эффекты у селективных ai-адреноблокаторов встречаются редко и
обычно выражены не резко: головная боль, головокружение, тошнота. Фентоламин может вызвать сильную тахикардию, тахиаритмии, приступ стенокардии, а также симптомы со стороны
ЖКТ: боли в животе, обострение язвенной болезни, тошноту.
Особенности отдельных
веществ.
Неселективные aL. аг- адреноблокаторы
•
Фентоламин (как и феноксибензамин) применяют при феохромоцитоме
(опухоль мозгового слоя надпочечников, симптомом которой является периодический выброс большого количества адреналина в кровь с развитием гипер-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
94
тонического криза). Это быстро- и кратковременнодействующее средство используется, как для диагностики феохромоцитомы (фентоламиновый
тест),
так и для профилактики и купирования гипертонических кризов при оперативном удалении этой опухоли (гипертонический криз при этом развивается
из-за всасывания адреналина в кровь из рассеченной ткани феохромоцитомы).
Он эффективен при гипертонических кризах вызванных резкой отменой клонидина, когда происходит резкое возбуждение а - адренорецепторов. Фентоламин плохо всасывается в ЖКТ, причём всасывание подвержено большим
индивидуальным колебаниям. Поэтому его предпочтительно вводить внутривенно. Однако действие его при этом кратковременное, что тоже снижает его
терапевтическую ценность.
•
•
•
•
•
Близкий по свойствам и применению к фентоламину отечественный препарат троподифсн
(тропафен) в настоящее время применяется редко.
Феноксибензамин является веществом длительного действия (до 48 часов) из-за необратимой блокады альфа-рецепторов (ковалентная связь с альфа-рецепторами). Как и фентоламин, он плохо всасывается в ЖКТ и его терапевтическую дозу нужно подбирать индивидуально. Подобно фентоламину, он влияет и на другие рецепторы: гистаминовые, ацетилхолиновые и серотониновые, но клиническое значение такого влияния не ясно. Из-за выраженных побочных эффектов (тахикардия, ортостатическая гипотензия) используется редко
и исключительно при феохромоцитоме. Это вещество для усиления эффекта иногда комбинируют с метирозином (конкурентным ингибитором тирозин гидроксилазы), который тормозит синтез катехоламинов клетками феохромоцитомы.
Пророксан (пирроксан) отечественный неселективный альфа-адреноблокатор, который
может также применяться при диэнцефальных кризах, сопровождающихся симптоматикой
возбуждения СНС, болезни Меньера, морской /воздушной болезни, смягчении симптомов
опиодной и алкогольной зависимости, симптоматическое средство при аллергодерматозах и
зуде кожи. Это вещество проявляет а-адреноблокирующее действие как на периферические, так и центральные адренорецепторы, в том числе в структурах заднего гипоталамуса.
Снижает тонус гладкой мускулатуры артерий (ОПС и АД).Оба эти вещества употребляются
редко, поскольку их преимущества перед другими альфа-блокаторами не доказаны.
Толазолин похож по свойствам на фентоламин, но слабее и лучше всасывается в ЖКТ.
Обладает гистаминоподобным действием (т. е. стимулирующим моторику и секрецию) на
ЖКТ. Его применяли при нарушениях периферического кровообращения на фоне сосудистого спазма, но в настоящее время он применяется (тоже редко) исключительно для устранения легочной гипертензии у новорожденных с синдромом дыхательных расстройств
(респираторном дистресс-синдроме).
Дигидроэрготоксин (см. также гл. III) - изредка применяется при атеросклерозе мозговых
сосудов, но его клиническая ценность не доказана.
Селективные aL- адреноблокаторы
Селективные а|-адреноблокаторы (празозин, теразозин, доксазозин)
могут
применяться, но не рассматриваются как препараты выбора для лечения АГ из-за:
1) отсутствия доказанных преимуществ при длительном лечении АГ (например,
они не предупреждают развитие сердечной недостаточности); 2) многочисленных
побочных эффектов и трудностей подбора эффективной гипотензивной дозы и 3)
сравнительно высокой стоимости. Кроме гипотензивного действия, они благо-
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
95
приятно влияют на липидный профиль крови (снижают уровень триглицеридов и
повышают количество липопротеинов высокой плотности), но клиническое значение этих эффектов не ясно. В принципе все селективные ai-адреноблокаторы
можно применять также при аденоме простаты, поскольку снижают обструкцию
мочевыводящих путей и ночные позывы на мочеиспускание. Однако препаратами
выбора являются селективные блокаторы подтипа а и,- адренорецепторов, которые слабо влияют на сосуды и не вызывают угрозы снижения АД (альфузозин и
т а м с у л о з и н ) . При аденоме простаты применяются также растительные препараты (наиболее
известен Prostamol Uno (в капе, по 320 мг: по 1 капс./д ).
•
Урапидил по химической структуре и свойствам - селективный ai-антагонист,
снижающий АД, напоминает празозин. Кроме того, он обладает слабыми
свойствами а 2 -агониста (типа клонидина), агониста центральных серотониновых рецепторов (5-HTi A ) и (3- адреноблокатора. Он менее изучен, чем предыдущие вещества, поэтому применяется не во всех странах мира. Чаще всего он
назначается для купирования гипертонических кризов. Урапидил иногда используют также для лечения АГ и аденоме простаты.
•
Селективные а-адреноблокаторы. Йохимбин изредка применяется при эректильной дисфункции согласно следующей цепочке: блокада а2-пресинаптических рецепторов —> увеличение количества норэпинефрина в адренергических синапсах —• увеличение активности
симпатической нервной системы —»увеличение кровенаполнения пениса.
В настоящее время при эректильной дисфункции препаратами выбора являются ингибиторы
фосфодиэстеразы 5-го типа. Прототип группы - силденафил (виагра). Он предупреждает
распад (т. е способствует накоплению) ц-ГМФ и избирательно расслабляет сосуды кавернозных тел. Аналогичные ЛС - тадалафил и варденафил. Виагра, однако, не эффективна у
мужчин с нарушением иннервации половых органов (например, повреждении спинного
мозга) и при отсутствии полового влечения. Следует учитывать, что силденафил пригоден
только для кардиологически здоровых мужчин, т. к. повышает ЧСС и АД. Эти эффекты
противоположны эффекту „2 -адреномиметика клонидина, что при одновременном использовании обоих ЛС приводит к резкому исчезновению гипотензивного действия клонидина
(гипертоническому кризу).
•
Препараты.
1. Альфузозин (Alfuzosin, Dalfaz SR, Xatral) ЖНВЛП РФ, у женщин и детей не применяется
Табл. 5 мг и пролонгированного действия 10 мг. Аденома простаты: табл. 2 р/д или 10 мг 1 р/д
2. Варденафил
(Vardenafil,
Levitra) у женщин и детей не применяется
Табл. по 2.5; 5 мг; 10 мг; 20 мг. Обычно 10 мг перед половым актом (макс. - 1 р/д). При необходимости разовая доза может увеличиваться до 20 мг или уменьшаться до 2.5 мг.
3. Доксазозин
(Doxazosin, Cardura, Cardura XL, Carduton, Magurol, Tonocardin)
ЖНВЛП РФ, ? ! , • ! ПЕД I
Табл. по 1; 2; 4; 8 мг. Табл. пролонгированного действия (XL): 4 и 8 мг.Начиная с 1 мг перед
сном, каждые 2 недели увеличивая дозу до максимальной (16 мг/д при артериальной гипертенши или 8 мг - при аденоме простаты). Для стимуляции спонтанного выхода камней из мочеточника: ежедневно табл. 4 мг пролонгированного действия.
4. Йохимбин
(Yohimbine,
Yohimbex-Garmonia,
Y o h i m e x , Yovital) у женщин и детей не применяется
Табл. 5 мг. По 1 табл. 3 р/д в течение 1 месяца.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
5. Метирозин (Metyrosine, Demser)
96
•?
Капе. 250 мг. Феохромоцитома: взрослым и детям > 12 лет: начиная с 250 мг 4 р/д, макс. 4 г/д.
6. Празозин (Prazosin, Minipress) $С, • ?
Капе. 1 мг; 2 мг; 5 мг. АГ: по 1 мг внутрь 2- 3 р/д, постепенно повышая дозу до 40 мг/д. ПЕД: 5
мкг/кг на приём 4 р/д, постепенно повышая дозу до 25 мкг/кг на приём.
7. Пророксан (Proroxan, Pyrroxan)
Табл. 15 мг. По 15-30 мг 2 - 3 р/д. (макс. 180 мг/д). Зудящие дерматозы, бессонница: 15-30 мг
перед сном. Профилактика морской и воздушной болезни: 15-30 мг за 30 мин до поездки. Морфиновая абстиненция: 45 мг 3 р/д (5 дней). ПЕД: 6 мес. -5 лет: 7.5 мг 2-3 р/д; 5 - 1 6 лет: 15 мг
2 - 3 р/д.
8. Силденафил (Sildenafil, Viagra, V-Care, Arsenal, Viasil, Dynamico»)
у женщин
и детей не применяется
Табл. 25 мг; 50 мг; 100 мг. Перед половым актом 50 мг (макс.1 р/д). При необходимости доза
может увеличиваться до 100 мг или уменьшаться до 25 мг.
9. Силодозин
(Silodozin,
Urorec, R a p a f l o ) у женщин и детей не применяется.
Капе. 4 и 8 мг. Аденома простаты. 8 мг 1 р/д, во время еды в одно и то же время суток.
10. Тадалафи.1 (Tadatafil,
Cialis) у женщин и детей не применяется
Табл. по 5 мг; 10 мг; 20 мг. Обычно 10 мг перед половым актом (макс. - 1 р/д). При необходимости доза может увеличиваться до 20 мг или уменьшаться до 5 мг.
11.Тамсулозин (Tamsulosin, Omnic, Tamsol, Adenic, Tulosin, Flomax) ЖНВЛП РФ,
у женщин и детей не применяется.
Капе. 0.4 мг. Аденома простаты: начиная с 0.4 мг через 'Л ч после еды в одно и то же время 1
р/д, через 2-4 нед. повышая дозу до 0.8 мг/д 1 р/д. При перерыве в лечении начинать снова с
0.4 мг.
12.Теразозин (Terazosin, Setegis, Hytrin) ?Jg, • ? . ПЕДКапс. по 1 мг; 2 мг; 5 мг; 10 мг. Начиная с 1 мг перед сном, постепенно (каждые 2 недели) увеличивая дозу до максимальной (20 мг/д при артериальной гипертензии или при аденоме простаты).
13.Толазолин (Tolazoline, Priscoline, Pridazol)
•?
Амп. 10 мг/мл. Нарушения периферического кровотока: п/к, в/м, в/в 10-50 мг 4 р/д; ПЕД: Легочная гипертензия новорожденных: 1-2 мг/кг в вены скальпа в течение 15 мин, затем в/в капельно 1-2 мг/кг/ч.
\4.Урапидил (Urapidyl, Ebrantil) ЖНВЛП РФ,
ПЕД |
Капе. 30 мг. Амп. 25 мг/5 мл. Внутрь во время еды 60-90 мг в сутки или (при гипертоническом
кризе) в/в 25-50 мг.
15.Феноксибензамин (Phenoxybenzamine, Dibenzyline) $ £•
Капе. 10 мг. Феохромоцитома: начиная 1 капе. 2 р/д, постепенно увеличивая дозу до 2-4 капе. 2
р/д (макс. 120 мг/д). ПЕД: 0.2 мг/кг/д (макс. 10 мг) 1 р/д, каждый 2-й день f дозу до 0.4 -1.2
мг/кг/д.
16.Фентоламин (Phentolamine, Regitine)
•?
Амп. 5 мг/мл. В/м; в/в 5-10 мг. Диагностика феохромоцитомы: 5 мг в/в быстро. Должно быть
резкое, быстрое (в течение 2 мин) [ АД (систолического - примерно на 60 мм. рт. ст.; диастолического - на 25 мм. рт. ст.). Для контроля АД во время удаления феохромоцитомы. 5 мг в/в или
в/м за 1 ч до операции (при необходимости эта же доза вводится и во время операции). Гипертонический криз'. 5 -15 мг в/в. Для предотвращения некроза ткани, вызванной норэпинефрином:
инъекция в ткань 5 -10 мг в 10 мл 0.9% р-ра NaCl. ПЕД: Диагностика феохромоцитомы:
1 мг
в/в быстро. При её наличии должно быть резкое и быстрое (в течение 2 мин) J АД (систолического - примерно на 60 мм. рт. ст.; диастолического - на 25 мм. рт. ст.). Для контроля АД во
время удаления феохромоцитомы: 0.1 мг/кг в/в во время операции.
Средства, влияющие на холинергическую иннервацию
97
|3-адреноблокатор1Щ - занимают ключевое место (препараты выбора) в фармакотерапии основной сердечной патологии: 1) ИБС (включая профилактику
стенокардии и острый инфаркт миокарда), 2) артериальной гипертензии, 3) тахиаритмий и (у части пациентов) 4) хронической сердечной
недостаточности.
Они играют важную роль в лечении глаукомы и профилактике мигрени.
f j Механизм действия и показания. (З-адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами катехоламинов (норэпинефрина и эпинефрина) и иных веществ с (3 -адреномиметическими свойствами на Р-адренорецепторах. Чем выше
тонус симпатической нервной системы, тем эффективнее
применение fiадреноблокаторов. В частности, они наиболее эффективны при сердечной патологии, возникшей на фоне стресса, у сравнительно молодых пациентов, курильщиков (никотин повышает тонус СНС) и тиреотоксикозе.
Ы , Лечебное действие при ИБС связано с блокадой Pi-адренорецепторов сердца. Это приводит к снижению всех функций сердца, т. е. сократимости, проводимости, возбудимости и автоматизма. В результате уменьшается
работа
сердца - оно сокращается реже (J. ЧСС) и слабее (J. ударный объём и сердечный
выброс). Потребность миокарда в кислороде при этом снижается, что обеспечивает чрезвычайно эффективную профилактику приступов стенокардии (антиангинальное действие), ft- адреноблокаторы
удлиняют
продолжительность
жизни постинфарктных больных. снижая риск внезапной смерти. Этот эффект доказан у пропранолола, метопролола и тимолола [13, глава 10], что делает их препаратами выбора при ИБС (для профилактики стенокардии и у больных, перенёсших инфаркт миокарда). В настоящее время они рекомендуются
также при острой фазе инфаркта миокарда (уменьшают зону инфаркта). При этом
относительными противопоказаниями являются: шок, брадикардия и AVблокады, гипотензия, выраженное нарушение сократимости левого желудочка и
бронхиальная астма.
1.2. Лечебное действие при тахиаритмиях. Уменьшение ЧСС и замедление
AV-проводимости объясняет лечебный эффект при купировании и профилактике
тахиаритмий (противоаритмическое действие). Оно сравнительно небольшое
и выражено больше при предсердных тахиаритмиях.
U . Лечебное действие при ХТ(антигипертензивное действие), р- адреноблокаторы представляют собой один из пяти основных классов антигипертензивных
веществ. Они применяются для лечения любой стадии АГ и симптоматических
гипертензий (при тиреотоксикозе и др.). При нормальном АД гипотензивное действие терапевтических доз р - адреноблокаторов отсутствует. Механизм гипотензивного действия /З-адреноблокаторов включает 4 компонента:
1) снижение работы сердца. За счёт блокады Pi-адренорецепторов сердца уменьшается
ЧСС, снижаются сократимость сердца и сердечный выброс, что, как следствие, приводит к
\ меньшению систолического АД;
2) подавление
ренин-ангиотензиновой
системы.
В почках из-за блокады р,- адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата снижается секреция ренина (ренин приводит к
спазму артериол и повышению АД);
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
3) снижение
тонуса сосудодвигательного
центра
98
(гипотетический, чётко не
в ы я с н е н н ы й м е х а н и з м ) . Вероятно, что снижение тонуса сосудодвигательного центра происходит вследствие адаптации к J, ЧСС и | сердечному выбросу;
4) уменьшение
ОПС (только некоторые Р-адреноблокаторы: см. J. M.Cruickshank.
The modern role of beta-blockers in cardiovascular medicine, 2010). Периферические сосуды эти
вещества умеренно суживают (на 15% - неселективные Р-адреноблокаторы, на 10%- умеренно
селективные Pi-адреноблокаторы (атенолол, метопролол), т. к. преобладает сосудосуживающее действие катехоламинов с ai-адренорецепторов при заблокированном сосудорасширяющем
действии с Рг- адренорецепторов. Однако при хроническом назначении малых доз высокоселективных pi-адреноблокаторов (бисопролол) ОПС снижается. Кроме того, р-адреноблокаторы
могут расширять сосуды за счёт дополнительного: а) a-адреноблокирующего действия некоторых веществ (лабеталол, карведилол); б) частичной агонистической активности по отношению к Рг-адренорецепторам сосудов (целипролол, пиндолол и др.); в) прямого сосудорасширяющего действия (карведилол, целипролол, небиволол и др.).
1.4i Лечебное действие при хронической сердечной недостаточности. При
ХСН сердце не способно эффективно работать, несмотря на компенсаторное увеличение тонуса симпатической нервной системы, которая пытается компенсировать сниженную сократимость миокарда за счёт повышения ЧСС. Образно говоря, «загнанная лошадь» (сердце) постоянно подстёгивается «кнутом» (симпатической нервной системой) посредством стимуляции (3i-адренорецепторов катехоламинами. Р-адреноблокаторы убирают «кнут» (т. е. избыточное влияние
СНС). При этом снижаются', а) неблагоприятное влияние катехоламинов на
сердце (включая апоптоз), б) повышенная активность (up-regulatiori) р г адренорецепторов, в) ремоделирование миокарда (тормозится митогенное действие катехоламинов), г) ЧСС. После приёма малых (!) доз Р- адреноблокаторов в течение нескольких месяцев ЧСС замедляется, сердечный выброс увеличивается и
улучшается субъективное состояние больного. Однако избыточные дозы бетаадреноблокаторов резко снижают сократимость сердца и могут опасно утяжелить сердечную недостаточность! В контролируемых исследованиях при назначении карведилола, метопролола [в виде сукцината (не тартрата!) с замедленным высвобождением Lancet. 1999;353(9169):2001-2007], бисопролола больным с
ХСН доказано снижение риска внезапной смерти [13, глава 10]. Ещё один представитель группы, небиволол, уменьшает число госпитализаций.
1.5. Лечебное действие при глаукоме. Р-адреноблокаторы (тимолол, левобунолол, бетаксолол) высокоэффективны и популярны для лечения
открытоугольной глаукомы (снижают секрецию внутриглазной жидкости цилиарным телом,
которая в норме стимулируется ц-АМФ). При не меньшей эффективности, чем у
других противоглаукомных средств (в частности, они не уступают эпинефрину и
пилокарпину), они (как и препараты простагландина F2a) более удобны для пациента, т. к. назначаются лишь 1-2 раза в день. Тем не менее, из-за всасывания
глазных капель Р-адреноблокаторов в общий кровоток у пациентов с бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм, а у пациентов с нарушениями проводимости или с кардиостимулятором - возникнуть нарушения сердечного ритма.
Поэтому при сочетании глаукомы и вышеуказанных заболеваний наиболее безопасен селективный р ь адреноблокатор (бетаксолол). Для лечения глаукомы (глазные
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю
99
капли) пригодны лишь J1C, лишённые местноанестезирующей активности. При глаукоме можно
использовать также картеолол и метипранолол.
1.6, Лечебное действие при мигрени (для профилактики приступов). Наиболее часто применяется пропранолол, возможна его замена метопрололом, атенололом, тимололом и надололом. Лечебное действие объясняется спазмом церебральных сосудов и агонистической активностью (слабой) пропранолола к серотониновым рецепторам в ЦНС.
1.7. Прочие показания: пропранолол и надолол снижают давление в портальной вене у больных с циррозом печени. Это предупреждает кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и снижает смертность больных. Надолол в комбинации с изосорбид мононитратом по
эффективности превосходят склеротерапию. Пропранолол может применяться в лечении алкогольного абстинентного синдрома. У людей, испытывающих соматические нарушения накануне какого-либо важного события, пропранолол снижает чувство психического напряжения.
2, Фармакокинетика. Большинство 0- адреноблокаторов хорошо всасывается в ЖКТ и пиковая концентрация в плазме достигается через 1-3 ч. Период полувыведения у большинства
средств 3-4 ч, реже значительно короче (эсмолол
всего 10 мин) или значительно длиннее
(например, надолол - до 24 ч). Все Р-адреноблокаторы делятся (см. таб. 2-3) на липофильные
(например, пропранолол) и гидрофильные
(например, атенолол). Липофильные
Вадреноблокаторы: а) хорошо проникают в ЦНС (поэтому могут вызывать побочные эффекты
со стороны ЦНС) и б) подвергаются в печени интенсивному метаболизму первого прохождения. Метаболизм первого прохождения объясняет очень сильную индивидуальную изменчивость в биодоступности пропранолола, которая может отличаться у разных пациентов в 20 раз!
Поэтому для получения лечебного эффекта дозу пропранолола для каждого пациента необходимо подбирать индивидуально или назначать его внутривенно. Липофильные Радреноблокаторы имеют более короткий t'/г и действуют более кратковременно, чем гидрофильные. Гидрофильные fi-адреноблокаторы плохо проникают в ЦНС (поэтому, центральные
побочные эффекты у них редки) и не подвергаются в печени метаболизму первого прохождения. Соответственно их дозирование не имеет индивидуальных различий, что очень удобно для
врача и пациента. Р- адреноблокаторы отличаются по полноте метаболизма, например, метопролол и пропранолол выделяются с мочой в виде метаболитов, надолол - в неизменённом
виде, а атенолол, целипролол, пиндолол - частично в неизменённом виде, а частично - в виде
метаболитов. Скорость метаболизма метопролола (у отдельных индивидуумов может отличаться в 3-10 раз) генетически детерминирована активностью печёночного цитохрома Р450.
3. Побочные эффекты и противопоказания. Поскольку расширение бронхов
осуществляется через возбуждение (З2- адренорецепторов, то при их блокаде у
астматиков развивается бронхоспазм и удушье. Это является главным недостатком Р" адреноблокаторов, особенно неселективных. Поэтому при наличии бронхиальной астмы у пациента все Р-адреноблокаторы (включая Pi-селективные)
противопоказаны! При достаточных основаниях (т. е. для снижения риска внезапной смерти после инфаркта миокарда) возможно применение Р- адреноблокаторов с сосудорасширяющими свойствами на фоне имеющейся ХОБЛ, но не астмы [см. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of Arterial Hypertension]. К р о м е того,
практически важны следующие побочные эффекты: (если эти нарушения уже есть
у пациента, то Р-адреноблокаторы противопоказаны): а) А У-блокада\ б) брадикардия; в) риск гипогликемии у больных сахарным диабетом (т. к. при гипогликемии
блокируется компенсаторный распад гликогена через активацию р2- адренорецеп-
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю
100
торов). Риск гипогликемии минимален у пациентов с диабетом II типа, у которых не было в
анамнезе гипогликемических состояний; г) утяжеление сердечной
недостаточности
из-за ч р е з м е р н о г о с н и ж е н и я с о к р а т и м о с т и м и о к а р д а вследствие б л о к а д ы р г адр е н о р е ц е п т о р о в м и о к а р д а . Другие побочные эффекты: а) ухудшение симптомов тяжёлых
(не умеренных и лёгких!) форм периферических сосудистых нарушений (спазм артериальных
сосудов из-за блокады рг-адренорецепторов через которые осуществляется вазодилятация). Это
осложнение вызывают не все (3- адреноблокаторы (см. таб. 2-3); б) синдром отмены при длительном назначении p-адреноблокаторов (при этом происходит резкое обострение заболевания,
вплоть до аритмий, инфаркта миокарда или инсульта. Причиной является повышение чувствительности Р-адренорецепторов к эндогенным
катехоламинам. Поэтому отменять Радреноблокаторы надо постепенно, в течение 1 -2 нед.); в) неблагоприятные изменения липидного профиля плазмы крови при длительном приёме p-адреноблокаторов (в наименьшей степени их вызывают вещества с частичной агонистической активностью): повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности и снижение липопротеинов высокой плотности; г) побочные
симптомы со стороны ЦНС (депрессия, ночные кошмары, усталость, галлюцинации, заторможенность, сонливость); д) увеличение тонуса и моторики ЖКТ (тошнота, рвота, понос), из-за
преобладания тонуса парасимпатической нервной системы; е) f тонуса беременной матки и выкидыш (из-за блокады Р:-рецепторов матки, которые расслабляют миометрий); ж) обострение
псориаза; з) аллергические реакции (нечасто, но бывают перекрёстные - между всеми или
большинством представителей группы).
f t Лекарственные взаимодействия. Верапамил (антагонист кальция, вызывающий похожие
на (3-блокаторы эффекты: снижение сократимости миокарда, гипотензию, брадикардию и замедление AV-проводимости) может быть опасным при комбинации с Р-адреноблокаторам, особенно на фоне сердечной недостаточности. По той же причине опасны сочетания с амиодароном и дигоксином. Комбинация с клонидином резко усиливает риск избыточного снижения
АД и брадикардии. Лекарства, ускоряющие метаболизм пропранолола (барбитураты, рифампицин, фенитоин) ослабляют его действие, а тормозящие метаболизм пропранолола (циметидин, хлорпромазин, фуросемид) усиливают его эффекты.
5, Классификация. Р-адреноблокаторы подразделяются на три поколения (см.
таб. 2-3). Основное клиническое значение имеет разделение их на две основные
группы: неселективные ( р г и р2-) и селективные (Pi -) адреноблокаторы.
fkl. Неселективные В-адреноблокаторы - блокада, одновременно и р г и р2рецепторов (например, пропранолол, пиндолол, соталол, надолол, тимолол).
5.2. Селективные (ВЛ-адреноблокаторы (например, атенолол, метопролол,
ацебутолол). Считается, что их применение связано с меньшим риском спазма
бронхов, периферических сосудов и (при сахарном диабете) гипогликемии. Однако, эта селективность относительна, т. е. проявляется только при использовании
небольших доз этих веществ (например, у небиволола - до 10 мг/д). Уникальным
сочетанием: а) селективного р г адреноблокирующего, б) сосудорасширяющего
(за счёт освобождения в эндотелии сосудов NO), в) антиоксидантного (следовательно - ангипротекторного и антиатеросклеротического) и антитромботического
(из-за блокирования агрегации тромбоцитов) эффектов обладает небиволол.
5 3 . Р-адреноблокаторы с частичной агонистической (= внутренней симпатомиметической) активностью включают в себя неселективные (картеолол, пиндолол и др.) и Pi-селективные (ацебутолол, целипролол) Р-адреноблокаторы, не являющиеся чистыми антагонистами
Р-адренорецепторов, как прочие Р-адреноблокаторы. Наоборот, они являются слабыми агони-
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю
101
стами этих рецепторов, а именно, слегка стимулируют Pi- или Рг-адренорецепторы (см. таб. 23). Однако эта стимуляция настолько слаба, что проявляется только при отсутствии (или низких
концентрациях) эндогенных катехоламинов. При избытке сильных агонистов Радренорецепторов (катехоламинов - норэпинефрина или эпинефрина) такая слабая стимуляции
p-адренорецепторов в действительности равна блокаде этих рецепторов. Практическое значение частичной агонистической активности по отношению к pi-адренорецепторам сердца окончательно не выяснено. Тем не менее, доказано, что отсутствие снижения ЧСС этой разновидностью Р-адреноблокаторов делает их противопоказанными при остром инфаркте миокарда, т.
к. лечебный эффект при этом связан именно с Р-адреноблокирующим (!) действием [24, р. 93].
Напротив, при склонности пациента к брадикардии и (или) AV-блокаде, частичная агонистическая активность к Pi-адренорецепторам может быть благоприятной, поскольку при небольшой
стимуляции Pi-рецепторов риск развития брадикардии и AV-блокады, значительного угнетения
сократимость миокарда (и, соответственно, утяжеления сердечной недостаточности) значительно меньший, чем при полной блокаде Pi-адренорецепторов, Однозначно полезна стимуляция
Рг-адренорецепторов, т. к.она проявляется вазодилятацией, что снижает диастолическое АД и
улучшает периферическое кровообращение.
5.4. Смешанные
B.ai-адреноблокаторы;
лабеталол,
карведилол. [3адреноблокирующее действие у них значительно преобладает над альфаадреноблокирующим. ai-адреноблокирующее действие обусловливает быстрое
снижение АД, а одновременное (Зрадреноблокирующее действие предохраняет
от компенсаторной тахикардии. Лабеталол обладает быстрым действием, поэтому
его можно применять также и при гипертонических кризах. Карведилол обладает
также способностью тормозить перекисное окисление липидов и митогенез в
гладкой мускулатуре сосудов, что важно при хронической сердечной недостаточности.
6. Особенности представителей группы. Различия отдельных ЛС касаются: а) соотношения
сродства к Pi- и к'Рг-адренорецепторам; б) фармакокинетических особенностей (см. п. 2); в)
наличия местноанестезирующих (=мембраностабилизирующих) свойств (хотя практическое
значение этого эффекта неясно). Наиболее сильное сродство к Pi -адренорецепторам имеют
кардиоселективные ЛС небиволол - сродство к Pi -адренорецепторам в 300 раз выше, чем к р2
и бисопролол - в 150 раз. Тем не менее, при относительно высоких дозах селективность утрачивается и любой Р-адреноблокатор опасен у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой. Допускается, однако, назначение при сопутствующей ХОБЛ небольших доз небиволола и
бисопролола. Выбор конкретного p-адреноблокатора зависит от особенностей его фармакокинетики, наличия дополнительных фармакологических свойств, клинического опыта применения
p-адреноблокатора при данной патологии (!) и стоимости. Так, при наличии у пациента периферических сосудистых нарушений, бронхоспастических нарушений, сахарного диабета и сердечной недостаточности предпочтительны кардиоселективные Pi-адреноблокаторы, а при
склонности к брадикардии - с внутренней симпатомиметической активностью. При АГ (особенно, при кризах) из-за более сильного и быстрого снижения АД, вызванного одновременной
блокадой и а- и р- рецепторов, предпочтительны смешанные р,а-адреноблокаторы. После проведения контролируемых исследований некоторые р - адреноблокаторы утратили прежнее значение. Например, окспренолол, пиндолол, ЛС с частичной агонистической активностью к Pi и
Рг -адренорецепторам, не обладают кардиопротективным действием у постинфарктных больных. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании BEST показано, что смешанный p.ai-адреноблокатор буциндолол не улучшает показатель общей смертности при ХСН.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
102
Таблица 2-3
Свойства бета-адреноблокаторов
Вещество*
Частим
ный
агонизм
Влияние на
другие
рецепторы**
Особенности fi-адреноблокаторов
Первое поколение (неселективные В>- и В?-адреноблокаторы)
Пропранолол +
(Л)***
Надолол (В)
Пиндолол +
(В=Л)
-
Р.-И
Р2
Пенбуталол
(Л)
Тимолол (В=Л)
Окспренолол
(Л)
Рг
И
Р2
Соталол (В)
Отсутствие селективности (отношение сродства Pi / Р2 равно
1.8: 1). Индивидуально изменчивая и низкая биодоступность
(т. е. трудно подобрать эффективную дозу). Используется при
всех кардиологических показаниях p-блокаторов. Снижает
смертность у пациентов, перенёсших
инфаркт миокарда.
Препарат выбора для профилактики мигрени. Т'Л =3.5 -6 ч.
Самое длительное действие (около 24 ч). Т'Л= 14-24 ч.
См. ниже ацебутолол. Потенцирует действие антидепрессантов из-за влияния на серотонинергические структуры мозга.
Т!4=3-4 Ч. Противопоказан в комбинации с тиоридазином.
См. ниже ацебутолол. Т'А=5 ч.
Используется (глазные капли) при глаукоме - для снижения
секреции внутриглазной жидкости. В кардиологии применяется аналогично др. ЛС этой группы. Снижает смертность v
пациентов, перенёсших инфаркт миокарда. Т'/2=4-5 ч.
Более выраженная частичная агонистическая активность к Piадренорецепторам, чем у ацебуталола. Не обладает кардиопротективным действием у постинфарктных пациентов. Поэтому исчез с фармацевтического рынка США. Т'Л=1-2 ч.
Обладает также свойствами антиаритмика III класса (см. главу XX). Наиболее популярен из всех p-блокаторов при тахиаритмиях, в частности, в педиатрии. Т'А= 12 ч.
Второе поколение (селективные Pi-адреноблокаторы)
Атенолол
(В)
-
Метопролол +
(В=Л)
Ацебутолол +
(В)
Бисопролол
(В)
Р.
В клинических испытаниях атенолол уступал в отношении
исходов сердечно-сосудистых заболеваний более новым представителям группы [14, р. 24]. Т'Л=6-9 ч.
См. атенолол. Один из наиболее популярных в клинике радреноблокаторов. Доказано, что он снижает смертность упациентов, перенёсших инфаркт миокарда. При АГ или ИБС
опасна резкая отмена. T'/j= 3-4 ч.
Эффективен при ИБС и АГ. Малый риск брадикардии и
нарушений липидного профиля крови. Т'/2=3-4 ч.
Одно из наиболее Pi -селективных ЛС (уступает в этом отношении только небивололу).
Т'/2= 9-12 ч.
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю
Эсмолол
(В)
103
Селективный Pi-адреноблокатор ультракороткого действия
(t'/г =10 мин), что объясняется наличием эфирной связи в его
молекуле, которая быстро разрушается эстеразами плазмы.
Эффективен в/в капельно для купирования суправентрикулярных тахиаритмий (например, при тиреотоксикозе), при
острой ишемии миокарда у тяжелобольных пациентов, гипертонических кризов при оперативных вмешательствах. Т'Л=10
мин.
Третье поколение (сосудорасширяющие 3-адреноблокагоры с дополнительной
фармакологической активностью):
1) Неселективные
Лабеталол +
(В)
а-АБ
Р2
а-АБ
Карведилол
(В=Л)
Картеолол (В)
Р2
-
Один из препаратов выбора при гипертонических кризах изза быстрого эффекта, благодаря наличию также и aiадреноблокирующего действия. Т'/х=5 ч.
Антиоксидантная активность (блокирует образование свободных радикалов и митогенез в гладкой мускулатуре сосудов).
ЛС выбора среди P-адреноблокаторов при ХСН. Т!/2=7-10 ч.
Используется исключительно при глаукоме. Т'Л=6 ч.
2) селективные
Талинолол
<В=Л)
Бетаксолол
(В)
Р.-И
Целипролол
(В)
Р2
Талинолол
(В=Л)
Небиволол
(В)
Pi- и
См. ацебутолол. Т!/2=12-14 ч.
Р2
-
Р2
а-АБ;
Рг-АМ
Высокая селективность, уступает только небивололу (Pi / Рг =
1:75). Небольшая местноанестезирующая активность. При
сопутствующей бронхиальной астме, он лучше тимолола, т. к.
вследствие кардиоселективности риск бронхоспазма меньше.
Т'/2=14-22 Ч.
Теоретически это вещество наиболее безопасно при угрозе
бронхоспазма (из-за сильного Рг-АМ действия). Не оказывал
влияния на смертность больных с ХСН (исследование
CELICARD). Т'/2=4-5 Ч.
См. ацебутолол. Т'/2=12-14 ч.
Расширение сосудов вследствие стимуляции образования
оксида азота (NO), рекордная селективность (отношение Pi / р2
равно 1:300). Обладает антиоксидантным действие (т. е. препятствует атерогенезу сосудов) и антиагрегантным действием
(но клиническое значение этого эффекта неясно). Лучший радреноблокатор для лечения АГ, но относительно дорог.
ТУг=11-30 ч. Противопоказан при патологии печени.
Примечания: *- ЛС с длительным действием выделены полужирным шрифтом; курсивом выделены ЛС, обладающие дополнительными сосудорасширяющими механизмами. В скобках
указана растворимость веществ: В- водорастворимые; Л- липидорастворимые; В=Л- растворимые в равной степени, как в липидах, так и в воде.
** а-АБ (а-адреноблокирующее); Рг-АМ (Рг-адреномиметическое);
+ - наличие местноанестезирующих (=мембраностабилизирующих) свойств.
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю
104
Препараты.
1. Атенолол (Atenolol, Atenova, Tenormin, Normocard, Ormidol, Cardiopress,
Apo-Atenolol, Uniloc, Atenobene, Blocotenol) ЖНВЛП РФ, $§», • §
Табл. по 25 мг; 50 мг; 100 мг. Амп. 5 мг/10 мл.
• Артериальная гипертензия: по 25-50 мг 1 р/д. Суточную дозу можно повышать через неделю до максимальной - 100 мг/д. У пожилых людей лечение начинается с дозы 25 мг 1 р/д.
ПЕД: 1-1.2 мг/кг внутрь однократно, максим. 2 мг/кг.
• Профилактика стенокардии: по 50 мг однократно. Суточную дозу можно повышать каждые 3 дня (до 200 мг в сутки).
• Острый инфаркт миокарда: в/в медленно (не менее чем за 5 мин) 5 мг, потом через 10 мин
ещё 5 мг (не менее чем за 5 мин), через 10 мин 50 мг внутрь, затем 100 мг/д за 1-2 приёма.
2. Ацебутолол (Acebutolol, Sectral, Acecor) $|j, • §
Табл. по 200 или 400 мг. ПЕД: > 12 лет.
• Артериальная гипертензия: по 200 мг 2 р/д. Суточную дозу можно повышать до 1200 мг (за
2 приёма - он более эффективен, чем однократный приём!).
• Профилактика
стенокардии: 200 мг 2 р/д . Суточную дозу можно повышать до 400 мг 2
р/д •
3. Бетаксолол
(Betaxolol, Betac, Betoptic, Betuas, Lokren, Optibetol, Kerlone) $ J ,
• ?, ПЕД § (системное применение)
Табл. по 10 и 20 мг. Глазные капли (0.25%, 0.5%)- 1 мл.
• Артериальная гипертензия: по 10 мг (в пожилом возрасте 5 мг) 1 р/д (макс. 20 мг/д).
• Глаукома (открытоугольная): дети и взрослые - по 1-2 капле 2 р/д.
4. Бисопролол (Bisoprolol, Bisocard, Concor, Bicard-LF, Coronal, Rizoprol, Zebet a ) ЖНВЛП РФ, ? § , • ! ПЕД I
Табл. 2.5 мг, 5 мг и 10 мг.
• Артериальная гипертензия: по 2.5-5 мг 1 р/д., повышая до 20 мг/д однократно.
" Хроническая сердечная недостаточность (компенсированная): по 1.25 мг 1 р/д. Суточную
дозу при необходимости можно повышать каждые 2 недели до 10 мг/д однократно.
5. Карведилол (Carvedilol, Cardivas, Carveland, Dilatrend, Karvidil, Talliton,
Coreg) ЖНВЛП РФ,
• ( ПЕД I
Табл. немедленного действия (нд) 3.125 мг; 6.25 мг; 12.5 мг и 25 мг. Капе, пролонгированного
действия (пд); 10; 20; 40 и 80 мг.
• Артериальная гипертензия: по 6.25 мг (нд) 2 р/д. Суточную дозу можно повышать каждую
неделю до 12.5 мг 2 р/д. Максимальная доза - 25 мг 2 р/д. Капе, (пд): 20 мг/д, удваивая дозу
каждые 1-2 нед.(макс. 80 мг/д).
• Хроническая сердечная недостаточность (лёгкая или умеренная): по 3.125 мг (нд) 2 р/д в
течение 2-х недель. Суточную дозу можно повышать в 2 раза каждые 2 недели до 25 мг 2
р/д. (у пациентов с мт < 85 кг) или 50 мг 2 р/д (у пациентов с мт > 85 кг). Капе, (пд): начиная с 10 мг/д, повышая дозу каждые 2 нед. до макс. 80 мг/д.
• Для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у постинфарктных больных с дисфункцией левого желудочка: по 3.125-6.25 мг (нд) 2 р/д в течение 2-х недель. Суточную дозу можно повышать в 2 раза каждые 3-10 д, до макс. 25 мг 2 р/д. Капе, (пд): 10-20 мг/д, повышая каждые 3-10 д, до макс. 80 мг/д.
6. Картеолол (Carteolol, Cartrol, Ocupress) $j$, • ?, ПЕД |
Глазные капли (1%). Глаукома (открытоугольная): по 1 капле 2 р/д.
С р е д с т в а , в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю
7. Лабеталол (Labetalol, Normodyne, Lamitol, Trandate)
105
• §
Табл. 100 мг; 200 мг. Амп. 5 мг/мл.
• Артериальная гипертензия: по 100 мг 2 р/д. Суточную дозу можно постепенно (каждые 3
дня) повышать до 200-1200 мг за 2-3 приёма (макс. 2 400 мг/д). ПЕД: 4 мг/кг/д внутрь за 2
приёма, при необходимости - до 40 мг/кг/д. В/в (медленно за 2 мин) 0.3-1 мг/кг (макс. 20
мг/кг) через каждые 10 мин или в/в капельно 0.4-1мг/кг/ч (макс. - 3 мг/кг/ч).
• Гипертонический криз (неотложная помощь): в/в (медленно за 2 мин) 20 мг, через каждые
10 мин можно вводить дополнительно 40-80 мг (максимальная доза - 300 мг).
8. Левобунолол (Levobunolol, Betagan) $С, •
ПЕД {
Глазные капли 0.25% (5 и 10 мл), 0.5% (5, 10; 15 мл). Открытоугольная глаукома: 1-2 капли 2
р/Д.
9. Метипранолол (Metipranolol, Optipranolol) $|С, • § , ПЕД §
Глазные капли 0.3% (5, 10 мл). Открытоугольная глаукома: 1 каплг 2 р/д.
10. Метопролол (Metoprolol, Metocard, Corvitol, Egilok, Serdol, Lopressor,
Betaloc, Toprol -XL) ЖНВЛП РФ,
M
Табл. no 50 мг; 100 мг и 200 мг. Амп. 1 мг/мл.
• Артериальная гипертензия: по 50-100 мг однократно или (большие дозы) за несколько приёмов. Суточную дозу можно повышать еженедельно макс.до 450 мг (табл. пролонгированного действия - до 400 мг/д). ПЕД: > 6 лет: 1 мг/кг, маке. 50 мг/д.
• Острый инфаркт миокарда: в/в медленно (не быстрее, чем за 1 мг/мин) повышая дозу на 5
мг через каждые 5 - 1 5 мин до 15 мг на введение, затем, внутрь 50 мг через 6 ч в течение 48
ч, потом - по 100 мг внутрь 2 р/д. При непереносимости в/в введения, назначить 25-50 мг
внутрь 4 р/д. При противопоказании к раннему в/в лечению: внутрь 100 мг 2 р/д.
• После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х
месяцев): по 100 мг 2 р/д.
• Предсердные тахиаритмии (кроме синдрома WPW), суправентрикулярная пароксизмальная
тахикардия (пре неэффективности аденозина); в/в 2.5- 5 мг в течение 5 мин, макс. 15 мг за
10-15 мин.
• Профилактика внезапной смерти у пациентов группы риска при хирургических операциях:
100 мг (табл. пролонгированного действия) за 2 ч до наркоза, затем 50-100 мг /д в течение 7
дней.
• Профилактика стенокардии: по 50 мг 2 р/д или (табл.пролонгированного действия) однократно 100 мг/д. Суточную дозу можно повышать еженедельно максимум до 400 мг.
• Хроническая сердечная недостаточность (метопролола сукцинат с замедленным высвобождением): внутрь по 12.5 мг 1 р/д (макс. 200 мг 1 р/д).
П.Надолол
(Nadolol, Corgard)
•§, ПЕД|
Табл. по 20 мг; 40 мг; 80 мг; 120 мг; 160 мг.
• Артериальная гипертензия: внутрь по 40 мг однократно, обычно 40-80 мг 1 р/д. Суточную
дозу можно повышать еженедельно максимум до 320 мг.
" Стенокардия: внутрь по 40 мг однократно, обычно 40-80 мг 1р/д. Суточную дозу можно повышать еженедельно максимум до 240 мг.
• Профилактика кровотечения из вен пищевода: внутрь 40-160 мг 1 р/д (дозу можно увеличивать до I ЧСС на 25% от исходного).
• Желудочковая тахиаритмия: внутрь 10-640 мг 1р/д.
12. Небиволол (Nebivolol, Nebilet, Bystolic, Nebilenin)
• §, ПЕД |
Табл. 2.5;5; 10 мг. Артериальная гипертензия, профилактика стенокардии: 5 мг/д. (макс. 40
мг/д, однако селективность утрачивается при дозах > 10 мг д). ХСН: 1.25 мг/д. (макс. 10 мг/д).
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
13. Окспренолол (Oxprenolol, Trazicor)
106
ПЕД |
Табл. по 40 мг; 80 мг. Табл. пролонгированного действия: 80 и 160 мг.
Артериальная гипертензия (начальные формы): начиная с 20 мг 3 р/д, титруя дозу до 120- 320
мг за 2-3 приёма. Табл. пролонгированного действия: макс. 480 мг/д.
14. П е н б у т а л о л ( P e n b u t o l o l , L e v a t o l ) С, • ?, П Е Д «
Табл. по 20 мг. Артериальная гипертензия: по 20-40 мг 1 р/д (макс. 80 мг/д).
15. Пиндолол (Pindolol, Viscen) $в, • ? . П Е Д |
Табл. по 5 и 10 мг.
• Артериальная гипертензия: 5 мг 2 р/д. Дозу можно увеличивать до макс. 60 мг/д за 3 приёма.
" Профилактика стенокардии: 15-40 мг/д за 3-4 приёма.
Viscaldix (пиндолол 10 мг + клопамид 5 мг). Артериальная гипертензия: 1 -3 табл./д.
16. Пропраполол
•I
(Propranolol,
Anapriliitum,
Inderal, Obsidan) ЖНВЛП РФ, $|С,
Табл. 10 мг; 20 мг; 40 мг; 60 мг; 80 мг. Капе, пролонгированного действия: 60 мг; 80 мг; 120 мг;
160 мг. Амп. 0.1% р-р по 1 и 5 мл (1 мг и 5 мг, соответственно).
• Артериальная гипертензия: внутрь по 40 мг 2 р/д, обычно - 120-240 мг, макс. 640 мг/д.
ПЕД: начиная с 1 мг/кг/д за 2 приёма, затем 2-4 мг/кг/д (макс. 16 мг/кг/д).
• Гипертрофический субаортальный стеноз: по 20-40 мг 3 р/д.
• После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х
месяцев): внутрь по 180-240 мг/д за 2-4 приёма.
• Профилактика кровотечения из вен пищевода: внутрь 20-180 мг 2 р/д (дозу можно увеличивать до снижения ЧСС на 25% от исходного).
• Профилактика мигрени: внутрь начиная с 80 мг/д, f дозу еженедельно до 160-240 мг/д.
• Профилактика стенокардии: внутрь по 10-20 мг 3-4 р/д, повышая постепенно дозу до 160240 мг/д, макс. 320 мг/д.
• Тахиаритмии: внутрь 10-30 мг 2-3 р/д. При аритмиях, угрожающих жизни: в/в 1-3 мг, повторно через 2 мин, затее через 4 ч и более. ПЕД: медленно в/в 0.01-0.1 мг/кг (макс. 1 мг).
• Феохромоцитома: внутрь по 60 мг 2 р/д в течение 3-х дней перед операцией по её удалению
в комбинации с а-адреноблокаторами. При неоперабельных случаях: 30 мг/д.
• Эссенциальный тремор: внутрь, начиная с 40 мг 2 р/д (макс. 320 мг/д).
17. Соталол
(Sotalol, Sotalex, Biosotal, Soritmik,
Gilucor, Betapace, Sotahexal)
Ж Н В Л П РФ, s p , • +
Табл. по 40; 80; 160; 200 и 240 мг. Амп. 1%- 4 мл (40 мг).
Тахиаритмии: внутрь 80-160 мг 2 р/д (макс. 640 мг/д). каждые 3 дня повышая на 20-40 мг до
240 - 320 мг/д за 2 приёма при желудочковых тахиаритмиях и 80-160 мг - при трепетании или
мерцании предсердий. В/в медленно (за 5 мин) 40 мг в 10 мл изотонического р-ра. Предупреждение: дозы >320 мг часто вызывают желудочковую экстрасистолию, лечение начинают в
стационаре. ПЕД: внутрь 1 -2 мг/кг/д за 2 приёма.
18. Талинолол
(Talinolol, Cordanum)
:
С, • ? , ПЕД-
Драже по 50 мг и 100 мг. Амп. 10 мг/5 мл.
• Артериальная гипертензия: по 50-75 мг 2 р/д, максимум 300 мг/д.
• В остром периоде инфаркта миокарда: в 1-е сутки в/в 1-20 мг/ч (до 50 мг/д); во 2-е сутки
вводят наполовину меньшую дозу, позднее переходят на приём препарата внутрь.
• Для профилактики нарушений ритма сердца: внутрь по 150-300 мг/д за 2 приёма.
• После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти (в течение не менее 3-х
месяцев): по 100-200 мг/д за 1-2 приёма.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
•
•
107
При тахиаритмиях: в/в медленно (2 мл/мин) в дозе 10 мг, через 10 мин эту же дозу можно
ввести повторно (макс, суточная доза - 60 мг).
Профилактика стенокардии: по 100-200 мг за 2 приёма, макс. 300 мг/д.
19. Тимолол
(Timolol,
Timoptic,
Timixol, Oftensin,
Ocupres-E, Arutimol,
Bloca-
d r e n ) ЖНВЛП РФ,
• { , ПЕД §
Табл. 5 мг; 10 мг; 20 мг. Глазные капли 0.25% и 0.5%. (1 мл).
• Артериальная гипертензия: по 10 мг 2 р/д., повышая дозу до 20-60 мг/д за 2 приёма.
• Глаукома (открытоугольная): закапывать в глаз по 1 капле 2 р/д. Желательно при возможности назначать наименьшую дозу (1 каплю 0.25% р-ра).
• После инфаркта миокарда для снижения риска внезапной смерти: начиная через 1 -4 недели
после инфаркта 10 мг 2 р/д.
• Профилактика мигрени: по 10 мг 2 р/д, повышая дозу до 60 мг/д за 2 приёма. Эффект должен проявляться не позже 2 месяцев при макс. дозе.
• Профилактика стенокардии: внутрь 15-45 мг/д за 3-4 приёма.
Fotil, Fotil Forte (тимолол+ пилокарпин): по 1 капле 2 р/д.
Duotrav
( т и м о л о л + т р а в о п р о с т ) : по 1 капле 1 р/д (утром).
20. Целипролол
(Celiprolol, Celiprol, Selectol) $ f , • ? , ПЕД -
Табл. по 100 и 200 мг. А Г, профилактика стенокардии: по 200-400 мг (макс. 600 мг) за 1-2 приёма.
21. Эсмолол (Esmolol, Brevibloc)
•?
Амп. 10 мг/мл для в/в инъекций и флак. 250 мг/мл для в/в капельного введения. Суправентрикулярные тахиаритмии и гипертонические кризы (неотложная помощь): в/в 500 мкг/кг болюсно в течение 1 мин (например, больному 70 кг вводят 35 мг или 3.5 мл р-ра), затем в/в капельно 50 мкг/кг/мин в течение 4 мин. При недостаточном результате повторно 500 мкг/кг в течение 1 мин и 100 мкг/кг/мин (больному 70 кг ввести 40 мл/ч) в течение 4 мин. Болюсное введение 500 мкг/кг можно повторить, а в/в капельное введение увеличить до 200 мкг/кг/мин.
ПЕД: та же схема, но дозы меньше: болюсное введение 100-500 мкг/кг, а капельное введение 25-100 мкг/кг/мин.
С и м п а т о л и т и к | | или пресинаптические блокаторы симпатической нервной системы. Их действие направлено не на адренорецепторы, а на медиатор (его депонирование, выделение, обратный нейрональный захват). Действие симпатолитиков развивается медленно (дни) и продолжается длительно (недели). Эти JIC
изредка (есть более эффективные и безопасные альтернативные ЛС) применяются
для лечения артериальной гипертензии (резерпин - АГ I степени, гуанетидин АГIII).
Механизм действия и эффекты.
Резерпин блокирует
способность
адренергических
везикул
захватывать
и хра-
нить биогенные амины (дофамин, норэпинефрин и серотонин). В результате эти
амины постепенно (за 7-10 дней) исчезают из пресинаптических нервных окончаний СНС на периферии (J, сердечный выброс, J. ОПС и, как следствие, |АД) и в
ЦНС; сонливость, чувство усталости, возможны депрессия (!) и симптомы паркинсонизма. Гипотензивное действие резерпина слабое, поэтому обычно он применяется вместе с миотропными вызодилятаторами и диуретиками в комбинированных препаратах (например, адельфан). Снижение АД развивается медленно,
сопровождается частыми побочными эффектами (см. выше) со стороны ЦНС и
периферических органов, поскольку при торможении СНС преобладают эффек-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
108
ты парасимпатической НС: 1 секреции соляной кислоты (может быть обострение
ЯБЖ), понос, боли в животе (из-за спазма гладкой мускулатуры кишечника).
Гуанетидин (октадин) тормозит выделение норэпинефрина из
симпатических
нервных окончаний (пресинаптических нервных волокон). Механизм действия гуанетидина включает в себя: а) захват везикулами симпатических пресинаптических нервных
окончаний и вытеснение из них норэпинефрина, который затем разрушается МАО; 2) торможение освобождения норэпинефрина из пресинаптических окончаний (местноанестезируюшее
действие на пресинаптическую мембрану, т. е. её стабилизация); 3) блокаду обратного нейронального захвата медиатора из синаптической шели (при этом норэпинефрин разрушается
КОМТ). Гуанетидин исключительно сильное гипотензивное ЛС (применяется при
АГ II и III степени) и, одновременно, имеет высокий риск тяжёлых побочных реакцийг: ортостатическая гипотензия (около 40% пациентов!), ортостатический
коллапс (риск его возрастает при приёме алкоголя), избыточная гипотензия, что
нарушает мозговое кровообращение, диарея (из-за преобладания эффектов ПНС).
Фармакокинетика. Резерпин хорошо всасывается в ЖКТ и прекрасно проникает в ЦНС. Напротив, гуанетидин не проникает в ЦНС из-за сильной полярности. Он имеет очень большой объём
распределения и длительный период полувыведения (около 100 ч), что также способствует медленному наступлению эффекта даже при регулярном приёме. Максимальный эффект развивается
только через 2 недели. Биодоступность гуанетидина крайне изменчива (может отличаться у разных
пациентов почти в 20 раз!), что создаёт трудность в подборе эффективной дозы.
Лекарственные взаимодействия: Следует избегать сочетания гуанетидина с а) трициклическими антидепрессантами - его гипотензивное действие почти исчезает и может развиться гипертонический криз; б) с адреномиметиками (последние входят в состав многих комбинированных средств от простуды) - они вызывают резкий подъём АД.
Препараты.
1. Гуанетидин (Guanethidine, Octadinum, Ismelin)
• -
Табл. по 10 мг и 25 мг. Начиная с 10 мг 1 р/д, постепенно увеличивая дозу до 20 - 5 0 мг/д.
ПЕД: 0.2 мг/кг мт 1р/д, постепенно (раз в неделю) увеличивая дозу на 0.2 мг/кг/д до 3 мг/кг/д.
2. Резерпин (Reserpine, Rausedyl, Serpasil) у С, • - , ПЕДТабл. по 0.1 мг; 0.25 мг и 1 мг. По 0.5 мг/д в течение 2 недель, затем дозу можно снизить до
поддерживающей: 0.1-0.25 мг/д.
• Adelphane (резерпин+дигидралазин): по 1 табл. 2-3 р/д (максимум - 2 табл. 3 р/д);
• Adelphane-Esidrex
(резерпин+дигидрапазин+гидрохлортиазид): по 1 табл. 2-3 р/д (макс.
5 табл./д);
• Triresid К (резерпин+дигидралазин+гидрохлортиазид+KCl): по 1 -3 драже/д;
• Sinepres (резерпин+дигидроэрготоксин+ гидрохлортиазид): по 1-3 драже/д;
• Brinerdin; Crystepin; Normatens
(резерпин+дигидроэрготоксин+клопамид): по 1-3 драже/д.
РЕЗЮМЕ
1. Медиатор СНС, синтез и распад медиатора. Вещества, влияющие на симпатическую нервную систему (СНС) действуют через активацию или блокаду адренорецепторов Медиатор СНС - норэпинефрин синтезируется из тирозина в цитоплазме
и в везикулах адренергических (=симпатических) нейронов. В их цитоплазме из тирозина образуется диоксифенилаланин, затем, дофамин. Последний поступает в ве-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
109
зикулы пресинаптических нервных окончаний и в них синтезируется норэпинефрин
(норадреналин). В цитоплазме адренергического волокна норэпинефрин разрушается моноаминоксидазой (МАО), а на постсинаптической мембране - катехол-ортометилтрансферазой (КОМТ) и МАО. Небольшая часть медиатора диффундирует из
синапсов и также разрушается МАО и КОМТ. При этом, разрушается только небольшая часть выделившегося в синаптическую щель норэпинефрина (для сравнения - медиатор парасимпатической нервной системы ацетилхолин разрушается
весь), остальной медиатор подвергается обратному нейрональному захвату и депонированию в везикулах пресинаптических нервных окончаний.
2. Рецепторы СНС (адренорецепторы). Основные рецепторы симпатической
нервной системы делятся на a i , а 2 , Pi, Рг и D - рецепторы. Кроме того, существуют
и Рз-рецепторы. Последние находятся в клетках жировой ткани, возбуждение которых приводит
к повышению липолиза, что повышает уровень свободных жирных кислот и глицерина в кровь
(в настоящее время практическое значение этого эффекта неясно).
Все рецепторы, кроме аг расположены постсинаптически и именно от них зависят
клинически важные эффекты. Пресинаптические (Х2-рецепторы регулируют уровень
норэпинефрина в синаптической щели. Их возбуждение блокирует выделение
норэпинфрина в синаптическую щель и, наоборот, их блокада стимулирует выделение.
• Возбуждение ai-рецепторов вызывает: спазм сосудов на периферии (повышение диастолического, «нижнего» АД), сокращение сфинктеров ЖКТ; сокращение радиальной мышцы радужки (мидриаз), спазм сфинктера мочевого пузыря (задержка мочи), снижение выделения инсулина.
• Возбуждение Р-рецепторов вызывает повышение всех функций сердца (сократимости, проводимости, автоматизма и возбудимости (возникает тахикардия, повышение потребления кислорода миокардом и повышение систолического, т.е. «верхнего» АД); повышение секреции ренина, уменьшение моторики ЖКТ.
• Возбуждение Р;-рецепторов приводит к: расширению сосудов скелетных
мышц (снижение диастолического, «нижнего» АД), расширению бронхов, повышению гликогенолиза в печени и мышцах, повышению освобождения глюкагона, расслаблению миометрия.
3| Классификация и свойства.
1. АДРЕНОМИМЕТИКИ:
1) a, Р -адреномиметики: эпинефрин (адреналин), эфедрин, норэпинефрин (норадреналин);
2) a-адреномиметики: фенилэфрин (мезатон), мидодрин, нафазолин и др. аг
адреномиметики; клонидин (клофелин), метилдопа и др. а2-адреномиметики;
3) p-адреномиметики: изопреналин (Р^^.адреномиметик),
добутамин (Pi.
адреномиметик), сальбутамол, фенотерол (/.32.адреномиметики)
4) Дофаминомиметики: допамин.
2. АДРЕНОБЛОКАТОРЫ:
1) a-адреноблокаторы: фентоламин, празозин, тамсулозин;
2) p-адреноблокаторы: пропранолол, метопролол, атенолол, бисопролол, тимолол;
-Р,а-адреноблокаторы: лабеталол, карведилол;
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
110
3) симпатолитики (=вещества пресинаптического действия): резерпин, гуанетидин.
АДРЕНОМИМЕТИКИ
1) а,р -АДРЕНОМИМЕТИКИ возбуждают и Р" и а- рецепторы (эффекты - см.
выше п. I). Различные J1C больше возбуждают одни рецепторы, меньше - другие.
• Эпинефрин (адреналин) значительно увеличивает систолическое АД (т. к.
стимуляция Pi -рецепторов сердца приводит к тахикардии и повышению сократимости миокарда). Диастолическое (нижнее АД) зависит от дозировок
эпинефрина: в малых дозировках преобладает расширение периферических сосудов (стимуляция р2) над их сужением (стимуляция ai -рецепторов), в средних дозах эти эффекты равны и периферическое АД не изменяется, а в больших дозах сужение сосудов (стимуляция ai -рецепторов) преобладает над их
расширением. Тем не менее, среднее АД эпинефрин повышает всегда. Иные
эффекты эпинефрина: расширение бронхов (Рг), стимулируются липолиз (Pi) и
гликогенолиз (Рг). Он назначается при анафилактическом шоке (является физиологическим антагонистом медиаторов аллергии, в частности, гистамина),
остановке сердца (внутрисердечно), тяжёлых приступах бронхиальной астмы,
гипогликемической коме (для повышения гликогенолиза и увеличения уровня
глюкозы в крови) и добавляется к растворам местных анестетиков для уменьшения их всасывания в общий кровоток (сужение сосудов уменьшает этот
процесс).
•
Эфедрин, по сравнению с эпинефрином, действует значительно слабее, дольше и медленнее. В основном, он оказывает непрямое адреномиметическое действие (т. е. стимулирует выделение норэпинефрина из везикул пресинаптических окончаний в синаптическую щель). В то же время, его прямое адреномиметическое действие (т. е. непосредственная стимуляция адренорецепторов)
относительно слабое. В отличие от катехоламинов (эпинефрин, дофамин,
норэпинефрин) химически эфедрин представляет собой фенилалкиламин и,
поэтому, не разрушается в ЖКТ при приёме внутрь. Кроме того, эфедрин
проникает в ЦНС и вызывает сильный психостимулирующий эффект. вызывая развитие психической лекарственной зависимости, аналогичной амфетаминовой. Вследствие этого эфедрин применяется нечасто и, в основном, при
бронхиальной астме (преимущественно, в виде комбинаций с теофиллином,
например теофедрин).
• Норэпинефрин (исключительно в/в) применяют только при резком падении
АД у во время хирургических операций. Если норэпинефрин, как медиатор, в
равной степени стимулирует все виды адренорецепторов, то норэпинефрин в
качестве JIC, стимулирует, главным образом, только ai -адренорецепторы сосудов. При этом спазм сосудов настолько велик, что вызывает компенсаторную реакцию организма (рефлекс с барорецепторов дуги аорты), с целью
предотвратить избыточную гипертензию (рефлекторная брадикардия). Поэтому АД повышается за счет «нижнего», «сосудистого», диастолического.
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
•
111
2) а-АДРЕНОМИМЕТИКИ возбуждают а-адренорецепторы. Основной эффект ai-адреномиметиков - спазм периферических сосудов и повышение ОПС,
оь.адреномиметиков - снижение тонуса сосудодвигательного центра (|АД).
• Фенилэфрин - селективный а.] -адреномиметик. Он значительно слабее
норэпинефрина суживает периферические сосуды, но действует более длительно. Фенилэфрин применяется при: а) коллапсе, острой гипотензии, вызванной снижением тонуса СНС (повреждение спинного мозга, спинномозговая анестезия), б) рините (спазм сосудов слизистой оболочки носа уменьшает
насморк) и в) для кратковременного (диагностического) мидриаза (сокращение
радиальной мышцы радужки).
• Мидодрин - это селективный ai -адреномиметик. Применяется для профилактики ортостатической гипотензии при нарушении функции ВНС, когда
больной падает при быстром подъёме на ноги из лежачего положения.
• Нафазолин, ксилометазолищ оксиметазолин, как и фенилэфрин, при местном применении (капли) суживают сосуды слизистых оболочек и применяются
при ринитах и конъюнктивитах.
• Вещества, используемые при АГ клонидин (клофелин), метилдона стимулируют: а) пресинаптические аг-рецепторы (что снижает количество симпатического медиатора в синаптической щели) и б) постсинаптические а 2 -рецепторы
ствола мозга (что обеспечивает включение интернейронов, тормозящих активность сосудодвигательного центра). Клонидин снижает АД за счёт брадикардии иуменьшснияс^дечного выброса, а метилдопа - снижения ОПС.
3) Р-АДРЕНОМИМЕТИКИ применяются для лечения: а) бронхиальной
астмы
(стимуляция р2 -адренорецепторов бронхов), б) атриовентрикулярной
(AV)
блокады (стимуляция Pi-адренорецепторов сердца), в) при угрозе самопроизвольного выкидыша (стимуляция Р:-адренорецепторов матки).
• Изопреналин (изадрин, изопротеренол) возбуждает все Р-адренорецепторы
(неселективный в, /3: -адреномиметик). Применяется сублингвально (т. к. в
желудке разрушается) при AV-блокаде и брадикардии.
• Селективные fk-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол) преимущественно возбуждают Рг-адренорсцепторы. Назначаются ингаляционно для расширения бронхов для купирования приступа астмы, внутрь - для профилактики самопроизвольного аборта (расслабляют миометрий).
• Селективный /3i-адреномиметик добутамин применяется при острой сердечной недостаточности, т. к. он стимулирует сократимость миокарда и увеличивает ЧСС и сердечный выброс, что в итоге, значительно повышает АД.
4) ДОФАМИНОМИМЕТИКИ. Допамин - это препарат выбора для устранения
гипотензии при острой сердечной недостаточности, возникающей при кардиогенном шоке. Стимуляция дофаминовых (D, и Di-рецепторов) приводит к расширению сосудов внутренних органов, в частности, почек. Одновременно с дофаминовыми рецепторами, допамин также стимулирует Pi-рецепторы в сердце, увеличивая сердечный выброс, ЧСС и, как следствие, повышая систолическое АД. Пе-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
112
р и ф е р и ч е с к о е с о п р о т и в л е н и е ( д и а с т о л и ч е с к о е , « н и ж н е е » А Д ) при этом з а м е т н о
не меняется. Т о л ь к о в б о л ь ш и х дозах д о п а м и н из-за с т и м у л я ц и и с о с у д и с т ы х ci|р е ц е п т о р о в м о ж е т п о в ы ш а т ь с я О П С ( д и а с т о л и ч е с к о е А Д ) . Т а к и м образом, влияние д о п а м и н а на г е м о д и н а м и к у б л а г о п р и я т н о е - у в е л и ч е н и е с и с т о л и ч е с к о г о А Д
сочетается с у л у ч ш е н и е м к р о в о с н а б ж е н и я в н у т р е н н и х органов, в частности, почек при с л а б о м в л и я н и и на О П С . Агонист D| -рецепторов фенолдопам (в/в) приводит к
быстрому расширению периферических сосудов и резкому снижению АД. Он применяется для
купирования тяжелых гипертонических кризов (неотложная помощь) и гипертензии после операции.
И № ю ш к ж а т о р |
1) а-АДРЕНОБЛОКАТОРЬ| блокируют ai -адренорецепторы, что приводит к
расширению периферических сосудов, с улучшением трофики периферических
тканей и снижением диастолического АД. Классификация, а-адреноблокаторы
бывают неселективные (фентоламин, феноксибензамин), т. е. блокирующие и
постсинаптические (ai) и пресинаптические (аг) рецепторы и селективные блокируют только постсинаптические ai-адренорецепторы (празозин, доксазозин, тамсулозин и др.). Блокада пресинаптических рецепторов увеличивает количество норадреналина в синапсах, что возбуждает pi-рецепторы сердца и вызывает тахикардию, что нежелательно при АГ (т. к. препятствует желаемому
эффекту - снижению АД). Поэтому АГ лечат исключительно селективными
постсинаптическими ai-блокаторами, которые редко вызывают тахикардии
(празозин, теразозин, доксазозин). Однако, и они применяются редко из-за
частых побочных реакций (ортостатический коллапс, и др.).
• Фентоламин применяют при феохромоцитоме
(опухоль мозгового слоя
надпочечников с периодическим выбросом адреналина в кровь) и нарушениях
периферического кровообращения (болезнь Рейно и т.д.). Феноксибензамин
- ЛС очень длительного действия (до 48 ч), которое из-за побочных эффектов
(тахикардия, ортостатическая гипотензия) используется только при феохромоцитоме.
•
При аденоме простаты a-адреноблокаторы облегчают отток мочи из-за частичного устранения спазма гладкой мускулатуры в увеличенной простате и
простатной части уретры и шейки мочевого пузыря. Препараты выбора - aiA,адреноблокаторы, слабо влияющие на сосуды, т. е АД (тамсулозин и силодозин).
2) Р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ - это вещества, клиническое значение которых
трудно переоценить. Так, все основные кардиологические заболевания можно лечить p-адреноблокаторами (АГ, ИБС, ХСН, тахиаритмии). Их основной лечебный
эффект связан с блокадой /31-адренорецепторов сердца, что приводит к снижению всех функций сердца: сократимости, проводимости, возбудимости и автоматизма. Сердце сокращается слабее, снижается сердечный выброс и реже, т. е. работает меньше. При этом снижается потребность сердца в кислороде (профилак-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
113
тика приступов стенокардии). Уменьшение сердечного выброса, снижение
секреции ренина (блокада Pi-рецепторов юкстагломерулярного аппарата почек) и
центральное гипотензивное действие p-адреноблокаторов являются тремя механизмами снижения АД при лечении артериальной гипертетии.
Снижение
проводимости, возбудимости и автоматизма являются основой их противоаритмического действия (тахиаритми (чаще всего применяют соталол, т. к. он обладает также свойствами блокировать К+-каналы и, тем самым, увеличивать длительность рефрактерного периода клеток сердца и эсмолол - селективный р г
адреноблокатор ультракороткого действия). «Нейтрализация» избыточного действия СНС на сердце (карведилол, метопролол, бисопролол) обеспечивает лечебный эффект при ХСН. Кроме того, Р-адреноблокаторы в глазных каплях (тимолол, бетаксолол) применяют при глаукоме (снижают секрецию внутриглазной
жидкости) и для профилактики
мигрени
(пропранолол
и др.).
Классификация.
Р-адреноблокаторы
подразделяются
на
1)
неселективные
Bi- В?адреноблокаторы (блокада Pi- и Рз-рецепторов): пропранолол, соталол, надолол, тимолол и др.; 2) селективные Д -адреноблокаторы (с преимущественной
блокадой р г рецепторов сердца): например, атенолол, метопролол, бисопролол
и др. У последних значительно меньший риск блокады Р'-рецепторов, а значит,
бронхоспазма у астматиков или гипогликемии у больных сахарным диабетом.
Некоторые Р-адреноблокаторы (ацебутолол, пиндолол и др.) слегка стимулируют p-рецепторы, но значительно слабее, чем эндогенные катехоламины (частичные агонисты). Побочные эффекты Р-адреноблокаторов вызваны блокадой соответствующих рецепторов (см. в скобках): бронхоспазм у астматиков (Р2), AV блокады сердца (Pi), опасная гипогликемия из-за блокады компенсаторного распада
гликогена (Р2), избыточное угнетение сократимости миокарда (Pi), что опасно при
ХСН.
3) Р,а-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ являются разновидностью ji-адреноблокаторов и
в большинстве учебников не выделяются в самостоятельную группу (т. к. из общего эффекта Р" адреноблокирующее преобладает и составляет примерно Ул). Основной представитель - лабеталол. Он может быстро понижать АД (расширение сосудов вследствие а-адреноблокирующего действия), поэтому применяется при гипертонических кризах. Одновременное p-адреноблокирующее действие (неселективное) предохраняет от компенсаторной тахикардии. Карведилол - препарат выбора из (З-адреноблокаторов при хронической сердечной недостаточности.
4) СИМПАТОЛИТИКИ или АДРЕНОБЛОКАТОРЫ ПРЕСИНАПТИЧЕСКОГО
ТИПА ДЕЙСТВИЯ, т. к. их механизм действия связан не блокадой адренорецепторов, а с истощением запасов симпатического медиатора (влияние на депонирование, выделение,обратный нейрональный захват медиатора). Резерпин тормошт депонирование
в везикулах
пресинаптических
нервных
окончаний
норэпинефрина, дофамина, серотонина и они постепенно разрушаются МАО.
Гуанетидин имеет более сложный механизм действия: блокада проведения импульсов через мембрану симпатических нервных волокон, торможение обратного
нейронального захвата медиатора из синаптической щели, нарушение депониро-
Средства, влияющие на адренергическую иннервацию
114
вания медиатора в везикулах пресинаптических нервных окончаний (при этом
медиатор разрушается МАО и КОМТ). Действие обоих симпатолитиков развивается медленно (дни), но сохраняется длительно (примерно, неделя), пока не восстановится запас медиатора в везикулах пресинаптических окончаний. При блокаде СНС, начинают преобладать эффекты ПНС (бронхоспазм, повышение секреторной способности желудка, диарея). Резерпин (проникает в ЦНС) вызывает депрессию, а октадин (не проникает в ЦНС) - ортостатический коллапс. Из-за
наличия более безопасных и быстродействующих препаратов для лечения АГ,
симпатолитики в настоящее время применяются очень редко.
Таблица 2-4
Основные эффекты вегетативной нервной системы.
Эффекторный орган
Парасимпатическая
нервная система
»>
Глаз
• радиальная мышца
радужки
• круговая мышца
радужки
сокращение (ш) - мидриаз
сокращение (Мз) - миоз
незначительное
ш
• цилиарная мышца
Сердце
• синоатриальный
узел
Симпатическая
нервная система
(SA)
• сократимость
расслабление
Мт -холинорецепторы
> » Pi-адренорецепторы
повышение автоматизма (та- снижение автоматизма (брахикардия)
дикардия)
повышение сократимости
снижение
миокарда, т. е. положительное
предсердий
инотропное действие (некоторое
| сократимости обеспечивают
также а О
стимуляция
(положительное
батмотропное действие)
• эктопические водители
ритма
Легкие
•гладкая мускулатура брон- расслабление ((Ь)
хов
• бронхиальная секреция
Сосуды
• гладкие мышцы сосудов
кожи, слизистых оболочек, внутренних органов
• гладкие мышцы сосудов
скелетных мышц
сокращение (Мз) - спазм аккомодации (близорукость)
» >
сокращение (преобладание a i )
сократимости
сокращение (Мз)
увеличение (Мз)
расслабление (Мз)**
расслабление
(преобладание
возбуждения fb) и М*, в боль- расслабление (Мз)**
ших дозах - сокращение (возбуждение ой)
Средства, в л и я ю щ и е на а д р е н е р г и ч е с к у ю и н н е р в а ц и ю
• сосуды почек
расслабление (Di)
Желудочно-кишечный
тракт
•гладкая мускулатура сте- расслабление (а 2 , р 2 )
нок желудка и кишечника
—
» > Мз -холинорецепторы
сокращение
• сфинктеры
сокращение (ои)
расслабление
• двигательная активность
уменьшение fРз)
увеличение
•секреция
—
увеличение
Мочеполовая система
Гладкая мускулатура:
• простата
• мочевой пузырь
- детрузор
- сфинктер
• матка небеременная
• матка беременная
115
»>
сокращение (он)
расслабление (Pi)
сокращение (oti)
расслабление (р2)
сокращение (си)
»>
Кожа
• пиломоторные гладкие
мышцы
сокращение (а)
• потовые железы'
- терморегуляция
(жидкий секрет)
увеличение (М)
-реакция на стресс (густой
секрет апокриновых желез)
сокращение (Мз)
расслабление (Мз)
сокращение (Мз)
—
увеличение (а)
Метаболические эффекты
»>
• глюконеогенез
•гликогенолиз(печень)
• липолиз (жировая ткань)
• секреция ренина
• секреция инсулина
t(P2)
t(P2)
i (а 2 ), t (Рз)
t(Pi)
4-(a2),t(p2>PO
—
Примечания: »> - преобладающая система (СНС или ПНС);
* симпатическая холинергическая иннервация; **эти мускариновые рецепторы не имеют иннервации и возбуждаются только М-холиномиметиками;
Аутакоиды
116
Глава III
АУТАКОИДЫ
Аутакоиды (в переводе с греч. языка - «собственные лекарства») - это эндогенные вещества разнообразного химического строения, которые широко распространены в организме человека и действуют через различные типы рецепторов.
Многостороннее, но локальное действие в организме этих веществ нашло своё
отражение в определении их как «локальные гормоны». К аутакоидам относятся: 1) гистамин; 2) серотонин\ 3) эйкосаноиды (простагландины,
лейкотриены,
тромбоксан и др. окисленные продукты полиненасыщенных жирных кислот с
длинной цепью); 4) оксид азота', 5) вазоактивные пептиды (а) сосудосуживающие:
ангиотензин Д вазопрессин, эндотелины, нейропептид Y; б) сосудорасширяющие: брадикинин,
натрийуретические пептиды, вазоактивиый пептид тонкого кишечника (VIP), вещество П
(субстанция Р), нейротензин, пептид, связанный с геном кальцитонина и др.).
1. Гистамин.
1. Гистамин играет важную роль в аллергических реакциях немедленного типа,
воспалении, секреции желудочного сока и действует как нейромедиатор и нейромодулятор. Он образуется из аминокислоты гистидина за счёт декарбоксилирования и депонируется в тучных клетках (мастоцитах), базофилах, нервных окончаниях.
2. Накопление и освобождение гистамина.
В тучных клетках и базофилах гистамин депонируется вместе с гепарином, хондроитинсульфатом, полисахаридами и кислыми протеинами. Наибольшее число тучных клеток содержится в
местах потенциального повреждения (ротовая полость, слизистая носа, ступни, кровеносные
сосуды и др.). Он освобождается в ходе иммунных реакций, когда к мембранам гистаминсодержащих клеток присоединяются антитела Ig Е. Гистамин играет важную роль в острой воспалительной реакции. После повреждения ткани он вызывает локальную вазодилятацию с экссудацией через сосудистую стенку плазмы, содержащей медиаторы и клетки воспалительной реакции (комплемент, С-реактивный белок, антитела, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, моноциты и лимфоциты). Гистамин ингибирует выход лизосомальных ферментов и некоторые
функции Т - и В-лимфоцитов. Эти эффекты осуществляются через гистаминовые (Hi) рецепторы и повышение внутриклеточного ц-АМФ. При воспалительной реакции гистамин через пресинаптические Hi-рецепторы модулирует освобождение пептидов из нервных окончаний. Помимо этого гистамин содержится в ЦНС, где он в качестве медиатора участвует в регуляции
нейроэндокринной функции, температуры тела и деятельности сердечно-сосудистой системы.
Гистамин также накапливается в энтерохромаффинных клетках желудка. Выделение гистамина
из них активирует париетальные клетки, которые секретируют соляную кислоту.
3. Механизм действия. Гистамин стимулирует специфические мембранные клеточные рецепторы четырёх видов, которые связаны с G-белком (см. таб. 3-1).
4. Влияние гистамина на органы и ткани.
Гистамин оказывает мощное воздействие на гладкую мускулатуру сосудов и
внутренних органов, миокард, секреторные клетки желудка, сенсорные нервные
окончания, регулирует функции ЦНС. Он снижает АД, повышает ЧСС, вызывает
расширение артериол, повышает сосудистую проницаемость, вызывает покрасне-
Аутедяды
117
ние кожи, кожный зуд и крапивницу. В желудке гистамин стимулирует желудочную секрецию, в ЦНС - выполняет функции медиатора и нейромодулятора (см.
таб. 3-1).
Таблица 3-1
Гистаминовые рецепторы и их эффекты.*
Тип гистаминового
рецептора
н,
Локализация
Механизм
Эффекты
Постсинаптическая: гладкая
мускулатура,
головной мозг,
эндотелий.
| уровня в
клетке инозитолтрифосфата, диацилглицерола
Н2
Постсинаптическая: париетальные клетки желудка, сердечная
мышца, тучные
клетки, головной
мозг
Пресинаптическая: нервные
окончания.
Эозинофилы,
ней-трофилы,
CD4Tлимфоциты.
| уровня в
клетке
ц-АМФ
Расширение артериол, расслабление прекапиллярных сфинктеров, | сосудистой
проницаемости, особенно посткапиллярных венул. Сужение бронхов, особенно у
астматиков. Возбуждение чувствительных
нервных окончаний (чувство боли и зуда).
ЦНС: 1 процессов обучения, поддержание
состояния бодрствования.
Стимуляция секреции желудка.
Нз
1 Н4
•
•
•
1 уровня в
клетке
ц-АМФ
1 уровня в
клетке
ц-АМФ
Модулирование освобождения медиаторов
ЦНС (гистамина, ацетилхолина,
норэпинефрина, дофамина).
Хемотаксическое действие на эозинофилы
и тучные клетки, что связано с процессами
аллергии (в частности, в генезе кожного
зуда) и воспаления, модуляция действия
гистамина на продукцию цитокинов.
Введение гистамина вызывает снижение АД (систолического и диастолического) и тахикардию. Увеличение ЧСС происходит как рефлекторно (из-за вазодилятации), так и за счёт
прямой стимуляции работы сердца. Прямое стимулирующее действие на сердце осуществляется через Нг-рецепторы и проявляется увеличением автоматизма и сократимости миокарда. АД снижается вследствие освобождения оксида азота (N0). Этот эффект осуществляется преимущественно через Hi-рецепторы за счёт расширения артериол и расслабления
прекапиллярных сфинктеров. Вазодилятация создаёт ощущение тепла, вызывает покраснение кожи и головную боль.
Повышение сосудистой проницаемости, вызываемое гистамином, объясняется его воздействием на Hi-рецепторы микроциркуляторного русла и, прежде всего, посткапиллярных сосудов. При этом в клетку поступают ионы кальция, усиливается сокращение актина и миозина. В результате эндотелиальные клетки стенки сосудов раздвигаются. Жидкость и белки
выходят в околососудистую тканъ и развивается отёчность. Освобождение гистамина в коже проявляется крапивницей. Этот эффект (в частности, заложенность носа) частично связан и с Нз.рецепторами.
Стимуляция гистамином Н г рецепторов гладкой мускулатуры повышает тонус и моторику
ЖКТ, что может вызвать диарею.
Аутакоиды
•
•
•
•
118
Гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов (Hi-рецепторы), что ведёт к
бронхоспазму. Этот эффект выражен только у астматиков.
Гистамин незначительно влияет на гладкие мышцы глаза и мочеполового тракта. Однако
при массивном освобождении гистамина, например при анафилактическом шоке, может
быть даже аборт из-за вызванного гистамином сокращения маточной мускулатуры.
Гистамин стимулирует чувствительные нервные окончания (Hi-рецепторы), что вызывает
чувство боли и зуда при укусах насекомых. Зуд частично опосредуется и через Н4рецепторы.
Гистамин является мощным стимулятором секреции желудочного сока и, отчасти, пепсина.
Секреция желез кишечника также стимулируется. Этот эффект объясняется стимуляцией
Hi-рецепторов париетальных клеток желудка, что приводит к повышению активности аденилатциклазы, увеличению количества ц-АМФ и внутриклеточного кальция.
Использование гистамина и его агонистов.
1. Гистамин в аэрозоли используется в специальных лабораториях для диагностики бронхиальной астмы (для выявления гиперреактивности бронхов).
2. Бетагистин является аналогом гистамина, стимулирующим Н г рецепторы, как
непосредственно (агонист Н|-рецепторов), так и косвенно, за счёт повышения
освобождение гистамина из пресинаптических нервных окончаний вследствие
блокады Н3-рецепторов. Стимуляция Н г рецепторов кровеносных сосудов
внутреннего уха приводит к вазодилятации с повышением проницаемости сосудистой стенки, что способствует оттоку жидкости и, следовательно, устранению избытка жидкости во внутреннем ухе (лабиринтной водянки). Следовательно, устраняются симптомы вестибулярных расстройств (болезни Меньера
и др.), сопровождающихся головокружением, Т О Ш Н О Т О Й , рвотой. Эффективность
бетагистина при вестибулярных расстройствах доказана в контролируемых исследованиях
(см. Nauta. J.J. Meta-analysis of clinical studies with betahistine in Meniere's disease and vestibular vertigo. Eur Arch Otorhinolaryngol., 2013). Побочные реакции при приёме бетагистина нечасты: дискомфорт в эпигастрии, тошнота, головная боль. Бетагистин противопоказан при
ЯБЖ, феохромоцитоме и не рекомендуется при бронхиальной астме. Его нельзя сочетать с
p-адреноблокаторами из-за противоположного действия этих J1C на тонус сосудов внутреннего уха (бетагистин расширяет, Р-адреноблокаторы - суживают).
£ Антагонисты гистамина.
• Неконкурентным
функциональным
антагонистом
гистамина
является
эпинефрин (адреналин), который действует на гладкую мускулатуру противоположно гистамину (суживает сосуды и повышает АД, расширяет бронхи,
уменьшает сосудистую проницаемость). Поэтому эпинефрин является основным веществом для лечения анафилактического шока.
• Стабилизаторы мембран Macmoifumoe, которые блокируют освобождения гистамина и других медиаторов из гранул тучных клеток (кромолин-натрий и
недокромил) из-за плохого всасывания их при назначении внутрь назначаются
ингаляционно. В небольшой степени способностью снижать выделение гистамина из мастоцитов обладают и р2-адреномиметики. Главное показание для
кромолина и близких к нему веществ - это профилактика приступов нетяжёлой бронхиальной астмы (особенно у детей) и аллергических сезонных заболеваний.
• Большое клиническое значение имеют Н,- и Н2-блокаторы (см. ниже). Н3блокаторы (тиоперамил и клобенпропит) всё ещё находятся на стадии изучения.
Аутакоиды
119
7. Hi-блокаторы (= антигистаминные средства).
Механизм действия: они избирательно и обратимо блокируют Н г рецепторы. На
другие Н-рецепторы они действуют очень слабо.
Классификация и эффекты: Препараты первого поколения Нрблокаторов отличаются сильным седативным действием (т. к. хорошо проникает в ЦНС) и выраженным блокирующим (прежде всего, на мускариновые рецепторы) воздействием
на рецепторы вегетативной нервной системы. Это объясняется сходством их химической структуры с веществами, обладающими М-холиноблокирующим (препараты I поколения), а-адреноблокирующим (прометазин), местноанестезирующим (дифенгидрамин, прометазин) и антисеротониновым действием (ципрогептадин). У детей токсические дозы этих веществ вместо седативного действия вызывают возбуждение и судороги. Второе поколение Н г блокаторов полностью или почти полностью лишено обоих этих эффектов. В эквивалентных дозах все Н|- блокаторы обладают примерно одинаковой эффективностью [13, гл.
16]. Выбор конкретного антигистаминного вещества зависит от способности
пациента переносить седативное и антихолинергическое действие этих веществ, удобства дозирования и стоимости препарата. Кроме веществ, приведенных
в таб. 3-2, в СНГ известны также и другие представители I поколения: 1) производное этилендиамина мебгидролин (диазолин). Он малоэффективен, индуцирует микросомальные ферменты, раздражает слизистую оболочку желудка, но обладает низкой стоимостью, что объясняет
его популярность среди малообеспеченных категорий населения; 2) диметинден (фенистил)
имеет удобную для маленьких детей форму выпуска - капли для приёма внутрь. По антигистаминному действию аналогичен прометазину, но действует менее продолжительно. Подобно
дифенгидрамину вызывает выраженную сонливость. Обладает противозудньш действием.
Однако он сравнительно токсичен, поэтому применение ограничено 25 днями [20, L249].
Фармакокинетика. Все И]-блокаторы хорошо всасываются в ЖКТ, проникая в различные ткани организма. В ЦНС вследствие липофильности хорошо проникают лишь представители 1-го
поколения. Пик концентрации антигистаминных средств в плазме достигается через 1-2 часа.
Эффект у большинства веществ наблюдается в течение 4-6 часов, а у Hi-блокаторов длительного действия (меклизина и производных пиперидина II поколения) и более - 12-24 ч. Метаболизируются они в печени под действием микросомальных ферментов. Лоратадин, гидроксизин,
герфенадин имеют активные метаболиты, которые используются в качестве лекарств (дезлоратадин, цетиризин и фексофенадин, соответственно). Метаболизм лоратадина осуществляется с
помощью системы цитохрома Р450. Н]-блокаторы являются индукторами микросомальных
ферментов, т. е. они ускоряют, в том числе, и свой собственный метаболизм.
Клиническое
применение.
I) Аллергические реакции, где основную роль играет гистамин (аллергический
ринит, крапивница и др., осуществляемые через иммуноглобулин Е реакции) являются
основным
показанием
к назначению
для Нгблокаторов.
Эффектив-
ность антигистаминных веществ в лечении зудящих дерматозов связан с а) сильным седативным (например, дифенгидрамин), б) антисеротониновым действием
I ципрогептадин, хифенадин, сехифенадин, диметинден), в) с активацией разрушения гистамина в тканях ферментом диаминоксидазой (хифенадин, сехифенадин). Левокабастин - длительнодействующий представитель II поколения
применяется местно при аллергических конъюнктивитах и ринитах. Следует учитывать, что противоаллергическое действие каждого отдельного вещества при хроническом применении снижается (толерантность), поэтому следует, время от времени, заменять их Н|блокаторами иного химического строения [13, гл. 16].
Аутакоиды
120
2) Кинетозы. По эффективности все Н,-блокаторы уступают М-холиноблокатору
скополамину, поэтому применяются для профилактики только лёгких форм кинетозов. Из-за сильного седативного действия дифенгидрамина и прометазина, чаще использую пиперазины (меклизин, цеклизин) или дименгидринат.
Надо учитывать, что при кинетозах Н г блокаторы и скополамин более эффективны в сочетании их с эфедрином.
3) Меклизин и дименгидринат применяются в странах Запада при болезни Меньера и других болезнях с симптомом головокружения (vertigo).
Таблица 3-2
Фармакологические свойства основных H t - блокаторов.
Вещество
Действие
сеМда- холитив нобло
ное
кирующее
Дифенгидрамин
(димедрол)
+++
+++
Карбиноксамин
+++
+++
Дименгидринат
(авиомарин)
Клемастин
(тавегил)
+++
+++
++
++
Пириламин
++
+
Трипеленнамин
Хлорпирамин
(супрастин)
++
+
+
++
Прометазин (ди- +++
празин, пипольфен)
Ципрогептадин
(перитол)*
Гидроксизин
(атаракс)
Меклизин
Циклизин
+++
++
+
+++
+++
+
+
-
Примечания
ПЕРВОЕ ПОКОЛЕНИЕ.
Этаноламины
Традиционное средство при бессоннице. Наряду с прометазином, наиболее эффективен из всех антигистаминных
при кинетозах. Также применяется при лекарственном
паркинсонизме.
Применяется как компонент средств при простуде и аллергическом насморке
Используется исключительно при кинетозах и головокружении (vertigo).
Популярен вследствие оптимального сочетания сильного и
длительного противоаллергического и сравнительно умеренного седативного действия.
Этилендиамины
Применяется как компонент средств при простуде и аллергическом насморке.
При аллергических реакциях превосходит дифенгидрамин.
Один из наиболее популярных в клинике стран СНГ
(наряду с клемастином) средств 1-го поколения.
Фенотиазины
Обладает сильным противорвотным действием при кинетозах. Сильное седативное действие и усиление действия
анальгетиков объясняет его полезность до и после хирургических операций.
Обладает антисеротониновым (противозудным) действием, повышает аппетит.
Пиперазины
Обладает небольшим противорвотным и анксиолитическим действие (полезен до и после операций).
Применяется только при кинетозах.
Применяется только при кинетозах.
Аутакоиды
Хлорфенирамин
Бромфенирамин
+
+
+
+
Сехифенадин
(бикарфен,
гистафен)
+
+
-
-
-
-
+
+
Хифенадин
(фенкарол)
±
±
Цетиризин
(зиртек)***
+
Акривастин****
±
Фексофенадин
(телфаст)
Лоратадин
(кларитин)
Дезлоратадин
(кларинекс)
Эбастин
(кестин)
Азеластин *****
+
121
Алкиламины
Компоненты комбинированных средств, используемых
при простуде и аллергическом насморке. Наиболее популярны из I поколения в США.
Хинуклидины
Сильное противозудное действием, обусловленное сочетанием Hi-блокирующего и антисеротонинового эффектов, инактивацией гистамина в тканях (из-за повышения
активности диаминоксидазы).
ВТОРОЕ ПОКОЛЕНИЕ**.
Пиперидины
Активный метаболит терфенадина, не повышающий риска
появления тахиаритмий.
Быстрый, сильный и длительный противоаллергический
эффект. В настоящее время - «золотой стандарт» II поколения и одно из самых популярных противогистаминных
средств.
Активный метаболит лоратадина и очень близок к нему по
свойствам.
Близок по свойствам к лоратадину, но менее изучен, поэтому во многих странах не применяется (например, в
США). В больших дозах (> 20 мг) кардиотоксичен.
Непродолжительное действие, препарат выбора у детей
старше 1 месяца, уменьшает содержание гистамина в тканях (из-за активация диаминоксидазы), поэтому нередко
применяется при зудящих дерматозах. Согласно данным
М.Д. Машковского, относится к неседативным Н,- блокаторам, не имеющим М-холиблокирующего действия (т. е.
полностью соответствует свойствам JIC II поколения).
Активный метаболит гидроксизина, обладающий длительным действием. Наиболее часто из JIC II поколения вызывает сонливость. Способен тормозить выделение медиаторов аллергии из мастоцитов (полезен как дополнение к лечению бронхиальной астмы).
Сильное противоаллергическое действие, но действует непродолжительно. Применяется не во всех странах мира.
Используется в назальном спрее и глазных каплях для лечения сезонного аллергического ринита и конъюнктивита.
Начало действия быстрое - в течение 15 мин и 3 мин, соответственно. Обладает также свойствами стабилизатора
мембран тучных клеток. Не уступает (или даже превосходит) по эффекту интраназальные глюкокортикоиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, ингибиторы лейкотриенов и таблетированные антигистаминные средства
II поколения.
Примечания-. * близок по строению к фенотиазинам; ** представители II поколения астемизол и терфенадин уже не применяются из-за высокого риска потенциально смертельных желудочковых аритмий; *** производное пиперазина. Иногда считается представителем I поколения [24]; **** производное алкиламинов; ****•- производное фталазинонов.
Аутакоиды
122
Побочное действие. Седативный (сонливость) и М-холиноблокирующий
эффекты являются основными побочными реакциями Н/-блокаторов I поколения, что
ограничивает их амбулаторное применение у водителей автотранспорта и при
иных видах деятельности, требующим точной реакции. Однако это же седативное
действие делает дифенгидрамин популярным снотворным. Выраженность седативного действия одного и того же JIC отличается у разных пациентов. У детей
обычно проявляется парадоксальное действие - вместо сонливости возникает бессонница. ЛСII поколения, напротив, не обладают этими побочными эффектами,
за исключением особо чувствительных пациентов. Поскольку Н г блокаторы I
поколения по строению напоминают вещества, блокирующие мускариновые, серотониновые, а-адренорецепторы или обладающие местноанестезирующим действием, то у них тоже наблюдаются данные эффекты, которые иногда можно использовать как лечебные.
•
М-холиноблокирующее (атропиноподобное) действие типично для представителей I поколения, особенно для производных этаноламина, этилендиамина и проявляется нарушениями
зрения, сухостью во рту и (изредка) задержкой мочеиспускания.
• Антисеротониновое (блокада серотониновых рецепторов) ципрогептадином используется
для уменьшения тонуса гладкой мускулатуры при карциноидном синдроме и демпингсиндроме после резекции желудка.
• Альфа- адреноблокирующее побочное действие характерно, прежде всего, для производных
фенотиазина. Оно выражается в снижении АД (изредка - в ортостатической гипотензии).
• Местноанестезирующее действие (т. е. блокада мембранных Na+ каналов) присуще многим JIC 1-го поколения, но наиболее выражено у дифеш идрамина (димедрола) и прометазина, которые сильнее прокаина и могут использоваться для местной анестезии при аллергии на обычные местные анестетики.
• Обычными побочными реакциями являются нарушения со стороны ЖКТ, которые включают в себя потерю аппетита, тошноту, рвоту, запор или понос. Их выраженность и частоту
можно уменьшить приёмом ЛС во время еды. Ципрогептадин повышает аппетит и увеличивает вес. Это может быть полезно у детей с гипотрофией.
• Редкие побочные реакции противогистаминных средств - это возбуждение и судороги у детей, ортостатическая гипотензия (прометазин) и аллергические реакции (аллергический
дерматит, фотосенсибилизация, лекарственная лихорадка). Последние чаше всего случаются
после местного применения этих веществ.
Отравление Нгблокаторами.
Hi-блокаторы малотоксичны и вызывают отравления лишь в
очень больших дозах. Симптомы отравления: возбуждение ЦНС (галлюцинации, атаксия, дискоординация движений, судороги). Расширенные зрачки, не реагирующие на свет, покраснение
лица,
тахикардия,
повышенная
температура
тела
напоминают
отравление
Мхолиноблокаторами (атропином). В тяжёлых случаях наблюдается кома, угнетение дыхания,
кровообращения и (через 2-18 ч) смерть. Лечение отравления поддерживающее и симптоматическое. При отравлении таблетированными формами проводят промывание желудка, вводят
кофеин или эфедрин. Судороги купируют диазепамом или тиопенталом.
Лекарственные взаимодействия. Седативное действие Hi-блокаторов усиливается веществами, угнетающими ЦНС (например, алкоголем)..
Препараты.
1. Азеластин
(Azelastine, Allergodil) $ С, • ?
Назальный спрей (\%^\1П)'.Аллергический ринит: взрослым и детям > 12 лет по 2 дозы в каждую ноздрю 2 р/д. ПЕД: 4-11 лет: 1 доза в каждую ноздрю 2 р/д. Глазные капли 0.05%- 6 мл
(Optivar): Аллергический конъюнктивит: с 3-х лет: по 1 капле 2 р/д.
Аутакоиды
123
2. Акривастин (Acrivastine, Semprex)
Капсулы по 8 мг. Взрослым и детям старше 12 лет внутрь по 8 мг 3 р/д.
3. Бетагистин (Betahistine, Alfinor, Betaserc, Vestibo, Polvertic, Betastin, Betaver,
Verisl, Microser) ЖНВЛП РФ,
ПЕД |
Табл. 4 мг, 8 мг и 16 мг. По 4 или 8 мг 3 р/д (максимально 32 мг/д).
4. Бромфенирамин (Brompheniramine, Bromphen, Dimetaii)C. • §
Табл. по 4; 8 и 12 мг. Сироп 2 мг/5 мл. Амп. 10 мг/1 мл. Взрослые и дети > 12 лет: внутрь по 4
мг 4 -6 р/д. ПЕД: 6-11 лет: внутрь 2 мг 4 -6 р/д (макс. 12 мг/д).
5. Дезлоратадин
(Desloratadine, Aerius, Lordes, Clarinex)9 С, • +
Табл. 5 мг. Внутрь взрослым и детям > 12 лет по 5 мг 1 р/д.
6.Диметинден
(Dimetindene, Vibrocil, Fenistil) 2§-, •J
Раствор-капли 0.1%- 20 мл (1 мл/1 мг; 20 капель = 1 мл). Гель 0.1%. -30 г. Капе, пролонгированного действия 4 мг. Взрослым и детям >12 лет: 3-6 мг за 3 приёма (или капе, пролонгированного действия за 1 приём). Гель наносить на кожу 2-4 р/д. ПЕД: внутрь за 3 приёма: 1 месяц 1
год жизни: 10 - 30 капель/д; 1 год - 3 года: 30 - 45 капель/д; 3 года -12 лет: 60 - 120 капель/д.
7. Дифенгидрамин
(Diphenhydramine,
Dimedrolum, Allergin, Benadryl, Benzhy-
dramin » ) ЖНВЛП РФ, ?|l,
Табл. 50 мг; сироп 10 мг/5мл; ампулы 1%-1 мл. Внутрь 25-75 мг через 8 ч; в/м или в/в по 1 мл
1-2 р/д. Макс, внутрь 250 м/д; парентерально - 150 мг/д. ПЕД: 1-5 лет 12.5-25 мг 3-4 р/д; 6-12
лет - 25-50 мг 3 р/д.
8. Дчменгидринат
(Dimenhydrinate, Aviomarin, Dramamine) В • ?
Табл.50 мг; амп. 50 мг/1 мл. Внутрь 50 мг за 30 мин до поездки, далее по необходимости каждые 4-6 ч. Профилактика тошноты: в/м 50 мг до и после хирургической операции или через
12-24 ч. ПЕД: > 2 лет: 5 мг/кг/д внутрь или в/в 300 мг/д за 4 приёма.
• «Синкаптон (Syncapton)» - официн. драже (дименгидринат, эрготамин и кофеина): доступное по цене средство при приступах мигрени: по 1-2 драже (до 6 табл./д).
9. Карбиноксамин (Carbinoxamine)VC, • |
Табл. 2 и 4 мг. Внутрь по 4-8 мг 3-4 р/д. ПЕД: < 6 лет: 2-4 мг 3-4 р/д, > 6 лет - 4 мг 3-4 р/д.
Ю.Клемастин (Clemastine, Tavegyf) , В,
Табл. 1 и 2 мг; сироп 1 мг/10 мл; амп. 2 мг/2 мл. Внутрь 1 мг через каждые 12 ч (макс. 6 мг/д).
В/м (или в/в) по 2 мг через каждые 12 ч. ПЕД: <12 лет: 0.5-1 мг 2 р/д; > 12 лет: 1 мг 2 р/д
11.Левокабастин (Levocabastine, Histimet, Livostin) § J , • ?
Суспензия (глазные капли) 0.05 % р-р по 5 мл и 10 мл. Взрослым и детям > 12 лет при аллергическом конъюнктивите закапывать в глаз по 1 капле 2-4 раза в день. Аллергический ринит:
взрослым и детям > 6 лет: по 2 дозы в каждую ноздрю 2 р/д.
12. Лоратадин (Loratadine, Claritin, Claristine, Alerpriv) ЖНВЛП РФ,г, В. • +
Табл. 10 мг. Сироп 1 мг/мл во флаконах по 120 мл. Внутрь взрослым и детям >12 лет по 10 мг 1
р/д. ПЕД: 2-12 лет - внутрь 5 мг или (при мт >30 кг) 10 мг 1 р/д.
13. Мебгидролин (Mebhydroline, Diazolinum) $ §, •?
Драже 50 и 100 мг. Взрослым и детям > 10 лет: 100 - 300 мг/д. ПЕД: 5-10 лет: 100-200 мг/д; 2-5
лет: 50-150 мг/д; до 2 лет: 50-100 мг.
14. Меклизин (Meclizine, Trevistat, Meclozine, Bonine, Postafen, Antivert, Dizmiss,
Motion Cure)
•!
Табл. 25 мг. Свечи 50 мг. Взрослым и детям >12 лет: внутрь 25-100 мг/д. за 3-4 приёма (1-я доза - за 1 ч до путешествия). В прямую кишку 50 мг/д. ПЕД: детям 6-12 лет по 12.5 мг через 6 ч.
15. Пириламин (Pyrilamine, Mepyramine, Anthisan)
•?
Драже 50 мг. Внутрь по 100-200 мг 3-4 раза в день. ПЕД: детям до 3 лет - до 25 мг 3 р/д.
Аутакоиды
16. Прометазин
(Promethazine,
Pipolphen,
124
Diprazinum, Diphergan, Phenergan
Драже 10 и 25 мг; сироп 100 мг/100 мл; амп. 50 мг/2 мл. Взрослым и детям > 10 лет по 25-50 мг
1-3 р/д. ПЕД: 2 -5 лет - 25 мг 1 -2 р/д; дети 5 -10 лет: 25 мг 1-3 р/д. В/м или в/в медленно 50 мг.
17. Сехифенадин
(Sequifenadinum,
Histafenum,
Bicarphenum)} §, • J, ПЕД-
Табл. 50 мг. По 5 0 - 100 мг 2-3 р/д.
18. Трипеленнамин (Tripelennamine, Ahistamin, Dehistin, Pyrizil) ? I, • ?
Табл. 50 мг и удлинённого действия по 100 мг. Мазь 2%-10 г. Внутрь 25-50 мг 3-4 р/д. ПЕД:
детям до 2 лет 10-20 мг, после 2 лет - доза взрослого.
19. Фексофенадин
(Fexofenadine,
Profast, Telfast, Fexomax-180,
Allegra) $ С, •$(
Табл. 30; 60; 120 и 180 мг. Внутрь взрослым и детям старше 12 лет по 120-180 мг 1 р/д. ПЕД: 611 лет: внутрь по 30 мг 1-2 р/д.
20. Хифенадин
(Quifenadine,
Phencarolum)
$(,> +
Табл. 10 и 25 мг. Взрослым и детям старше 12 лет: по 25-50 мг 3-4 р/д. ПЕД: детям до 3 лет: 5
мг 2-3 р/д; 3-7 лет: 10 мг 2 р/д; 7-12 лет: 10-15 мг 2-3 р/д.
21. Хлорпирамин
(Chloropyramine,
ribenzamin) ЖНВЛП РФ,
•!
Suprastin,
Allergosan, Synopen, Chloropy-
Драже и табл. по 25 мг; амп. 20 мг/1 мл и 20 мг/2 мл. Взрослым и детям >14 лет: 75-100 мг/д. за
3 приёма. В/м или в/в медленно 20-40 мг/д. ПЕД: 1 мес. - 1 год: 'А табл. 2-3 р/д; 2-6 лет - 'А
табл. 2-3 р/д; 7-14 лет - 'А 3 р/д. В/м или в/в медленно детям до 1 года: 5 мг; 2-6 лет - 10 мг;
10-20 мг.
22. Хлорфенирамин (Chlorpheniramine, Teldrin, Alermine » ) $ В , • §
Табл. по 4; 8 и 12 мг. Сироп 50 мг/100 мл и 75 мг/250 мл. Амп. 10 мг/1 мл. Взрослым и детям
старше 12 лет: внутрь по 2-4 мг 3-4 р/д., таблетки удлинённого действия назначаются 2 р/д,
В/м, п/к по 10-20 мг в сутки (макс, суточная доза 40 мг). ПЕД: детям старше 6 лет: внутрь 0.35
мг/кг /д за 4-6 приёмов или 0.2 мг/кг /д табл. удлинённого действия.
23. Цетиризин
(Cetirizine, Zyrtec, Parlazin, Zodac, Amertil, Rolinoz, Cetrine, Al-
lercaps) Ж Н В Л П РФ, $Ц, • §
Табл. по 5 и 10 мг. Капли 10 мг/1 мл. По 10 мг/д 1 р/д. Взрослые и дети старше 6 лет: 5-10 мг/д
за 2 приёма. ПЕД: 6-11 месяцев: 2.5 мг/д; 2-6 лет: 2.5-5 мг/д за 1-2 приёма.
24. Циклизин (Cyclizine, Marezine)
Табл. 50 мг. Свечи 100 мг. Амп. 50 мг/1 мл.
Взрослым внутрь по 50 мг или 100 мг в прямую кишку за 30 мин до путешествия на самолёте
или корабле. При головокружении у взрослых внутрь 50 мг или ректально 100 мг 3 р/д. или в/м
25-50 мг. ПЕД: дети > 5 лет: внутрь 25 мг или ректально 50 мг.
• Мигрил (циклизин, кофеин и эрготамин) аналогичен по показаниям препарату «синкаптон»
и применяется при приступах мигрени (до 6 табл./д).
25. Ципрогептадин
(Cyproheptadine,
Peritol, Periactin) $jl, • §
Табл. по 4 мг; сироп 2 мг/5 мл. Взрослым внутрь по 4 мг 3-4 р/д. при аллергических заболеваниях (максимальная дневная доза 32 мг). ПЕД: 6 мес. - 2 г - макс. 400 мкг/кг/д; детям 2-6 лет по 2
мг 3 раза в день (максимальная дневная доза 8 мг); 6-12 лет 4 мг 3 раза в день (максимальная
дневная доза 16 мг). Для повышения аппетита: детям 2-6 лет 2 мг 3-4 р/д; > 6 лет - 4 мг 3 р/д.
26. Эбастин (Ebastine,
Kestine)
Табл. по 10 мг. Внутрь взрослым и детям старше 15 лет по 10 - 20 мг 1 р/д. ПЕД: 6-11 лет: 5 мг
1 р/д; 12-12 лет внутрь 10 мг 1 р/д.
8. ЬЬ-блокаторы (циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин) избирательно блокируют Н2-рецепторы желудка.
Применение: Н2-блокаторы применяются при гиперсекреторных состояниях желудка (ЯБЖ и т. д.), но в настоящее время они постепенно вытесняются из клини-
Аутакоиды
125
ческого у п о т р е б л е н и я более э ф ф е к т и в н ы м и и м е н е е т о к с и ч н ы м и и н г и б и т о р а м и
п р о т о н н о г о насоса ( о м е п р а з о л и др.). Все четыре Н2- блокатора сходны по химическому
строению и являются производными имидазола. Низатидин слегка ингибирует ацетилхолинэстеразу, что приводит к повышению количества ацетилхолина и стимуляции сокращения
желудка, то есть к ускорению его опорожнения.
Фармакокинетика:
Биодоступность при всасывании из ЖКТ наименьшая у фамотидина и
составляет примерно 40% , средняя - у циметидина и ранитидина (55%), высокая - у низатидина (90%). Наибольшие индивидуальные колебания в биодоступности (30-80%) у циметидина
и ранитидина, что объясняет индивидуальные отличия в их клинической эффективности.
Побочное• действие: Н2-блокаторы малотоксичны - побочное действие наблюдается редко - примерно у 1% пациентов (чаще всего при применении циметидина)
и оно слабо выражено. Это понос, сонливость, головная боль и кожная сыпь, изредка - рвота, запор, боли в суставах. Циметидин ингибирует систему цитохрома
Р450, что замедляет метаболизм различных ЛС в печени и повышает их токсичность (повышенный риск лекарственных взаимодействий). Он также обладает антиандрогенным действием, что проявляется гинекомастией и импотенцией.
Препараты.
1. Циметидин (Cimetidine, Histodyl, Tagamet, Apo-Cimetidine, Neutronorm) ?|в,
• i
Табл. по 200; 300; 400 и 800 мг. Амп. 200 мг/2мл.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки по 800 мг перед сном в течение 4-8 нед. Поддерживающая доза: 400 мг на ночь. При активной язве желудка: 800 мг на ночь или по 300 мг 4
р/д во время еды и перед сном в течение 6 нед. Гиперсекреторные состояния: 300 мг 4 р/д. во
время еды и перед сном; макс. 2.4 г/д. Гастро-эзофагальный рефлюкс: 800 мг 2 р/д или 400 мг 4
р/д в течение 2-3 мес. Парентерально (в/м, в/в) в тех же дозах. ПЕД: дети до 1 года: внутрь или
в/в 10-20 мг/кг/д за 2-4 приёма; > 1 года: внутрь или в/в 20-40 мг/кг/д за 4 приёма.
2. Ранитидин (Ranitidine, Acidex, Histac, Zantac, Ranigast, Rantac,
Raniberl, Ulcosan » ) ЖНВЛП РФ, ?
•!
Ranisan,
Табл. по 75; 150 и 300 мг и сироп 15 мг/1 мл. Ампулы 50 мг/2 мл.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки 300 мг перед сном или 150 мг 2 р/д в течение 4-8
нед. Поддерживающая доза: 150 мг на ночь. При активной язве желудка, гиперсекреторных
состояниях и гастро-эзофагальном рефлюксе: 150 мг 2 р/д. При гиперсекреторных состояниях
и язве желудка курс лечения до 6 нед. Поддерживающая доза при язве желудка: 150 мг на ночь.
Эзофагит: 150 мг 4 р/д, поддерживающая доза: 150 мг 2 р/д. Парентерально (в/в) 50 мг 3-4 р/д.
ПЕД: в/в 0.75 -1.5 мг/кг 3-4 р/д или внутрь 1.25-2.5 мг/кг мт 2 р/д.
3. Фамотидин (Famotidine, Famocid, Quamatel, Ulfamid, Ulceran, Famotec, Pepcid, Famogast, F a m o » ) ЖНВЛП РФ, $ | .
Табл. 10; 20 и 40 мг. Суспензия 40 мг/5 мл. Амп. 10 мг/мл.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки по 40 мг перед сном или по 20 мг 2 р/д в течение
4-8 нед. Поддерживающая доза: 20 мг на ночь. Парентерально (в/в) 20 мг 2 р/д. При язве желудка применяется по 40 мг перед сном в течение 6-8 нед. Гиперсекреторные состояния: от 20
до 160 мг 4 р/д. Гастро-эзофагальный рефлюкс: 20 мг 2 р/д в течение 6 нед. Эзофагит: 20-40 мг
2 р/д в течение 10-12 нед. Изжога: 10 мг по необходимости. ПЕД: 1-2 мг/кг/д.
4. Низатидин (Nizatidine, Axid) $j§, • + . ПЕД в
Капе. 75; 150 и 300 мг.
Внутрь при активной язве 12-перстной кишки или язве желудка по 300 мг перед сном или 150
мг 2 р/д в течение 6-8 нед. Поддерживающая доза: 150 мг на ночь. Гастро-эзофагальный рефлюкс: 150 мг 2 р/д. в течение 10-12 нед.
Аутакоиды
126
2. Серотонин (5-гндрокситриптамин).
Ш Синтез и разрушение серотонина. Серотонин (5-гидрокситриптамин или 5НТ) образуется из аминокислоты триптофана, Серотонин депонируется в энтерохромаффинных клетках ЖКТ, где он регулирует моторику ЖКТ. Кроме ЖКТ,
серотонин содержится в тромбоцитах и ЦНС. Он метаболизируется двухэтапно
(сначала МАО, затем - альдегид дегидрогеназой) до
5-гидроксииндолуксусной
кислоты, которая является показателем количества образующегося серотонина.
Например, её уровень резко повышается при опухоли энтерохромафинных клеток
ЖКТ - карциноидном синдроме.
Щ Биологическая роль. В ЦНС он является нейромедиатором - серотонинергические нейроны регулируют настроение, сон (серотонин является предшественником «гормона сна» - мелатонина), аппетит, температуру, болевое ощущение,
АД и рвотный рефлекс. Патология серотонинергической регуляции имеет большое значение в патогенезе депрессии, невроза с тревожностью и мигрени.
Ц Механизм действия и эффекты. Эффекты серотонина осуществляются через
мембранные (5-НТ) рецепторы (см. таб. 3-3).
•
•
•
•
•
5-НТ] - рецепторы регулируют настроение, сон, аппетит, чувство боли, температуру тела (т.
е. серотонин является нейромедиатором) и суживают церебральные и менингиальные сосуды (см. ниже «триптаны»).
5-НТг-рецепторы участвуют в сужении сосудов (за исключением сосудов сердца и скелетных мышц, которые расширяются). Сосуды лёгких и почек суживаются наиболее сильно.
Серотонин вызывает спазм не только артерий, но и вен, что увеличивает наполнение капилляров и проявляется покраснением кожи. Серотонин способствует агрегации тромбоцитов, но физиологическое значение этого феномена не ясно. Он вызывает сокращение мышц
ЖКТ, повышая его тонус и перистальтику. Этот эффект осуществляется тоже через 5-НТ 2 рецепторы и стимуляцию ганглионарных клеток кишечной нервной системы. Поэтому избыток серотонина (карциноидный синдром) всегда сопровождается диареей. При карциноидном синдроме избыточное количество синтезируемого серотонина может вызывать
бронхоспазм (приступы удушья).
Стимуляция 5-НТэ -рецепторов вызывает рвоту и рефлекторную брадикардию (из-за спазма
сосудов). Наряду с гистамином, серотонин - мощный стимулятор боли и зуда из-за раздражения чувствительных нервных окончаний. Стимуляция серотонином 5-НТз-рецепторов
хемосенсорных нервных окончаний блуждающего нерва, расположенных в коронарных сосудах, вызывает выраженную брадикардию (рефлекс Безольд-Жариша). Брадикардия приводит к снижению минутного объёма и, как следствие, к гипотензии. Эта брадикардия блокируется атропином. Серотониновые (5-НТз.рецепторы) рвотного центра и ЖКТ участвуют
в рвотном рефлексе, особенно при рвоте вызванной химической стимуляцией (в частности,
цитостатиками).
Стимуляция 5-НТ4 -рецепторов способствует выделению ацетилхолина из окончаний
нейронов парасимпатической нервной системы, что повышает моторику ЖКТ.
Функция других 5-НТ- рецепторов плохо изучена.
Ц Агонисты серотонина.
Сам серотонин не применяется в качестве лекарственного вещества, однако его
агонисты имеют важное значение в клинике.
• Буспирон (частичный агонист 5-НТ 1А . рецепторов) - один из немногочисленных анксиолитиков, не относящихся к производным бензодиазепина. У него
также есть слабое сродство к D2 - рецепторам. Фармакокинетика: буспирон хоро-
Аутакоиды
127
шо всасывается при приёме внутрь, но подвергается интенсивному метаболизму первого
прохождения в печени (гидроксилирование, деалкилирование) с образованием активных метаболитов. Индукторы и блокаторы цитохрома Р450, соответственно, ускоряют или замедляют его клиренс. Эффекты
и применение:
В о т л и ч и е от п р о и з в о д н ы х б е н з о д и азепина, он д е й с т в у е т м е д л е н н о (через н е д е л ю и б о л е е р е г у л я р н о г о приёма), не
в ы з ы в а е т с о н л и в о с т и ( м о ж н о п р и н и м а т ь в о д и т е л я м и т. д.), л е к а р с т в е н н о й зав и с и м о с т и , с и н д р о м а о т м е н ы (возврата тревоги) и не о б л а д а е т п р о т и в о с у д о р о ж н ы м д е й с т в и е м . Н е т т а к ж е а б с т и н е н т н о г о с и н д р о м а при резкой о т м е н е после д л и т е л ь н о г о п р и м е н е н и я этого вещества. Из-за м е д л е н н о г о д е й с т в и я
буспирон применяется, в основном, для лечения хронических
тревожнофобических состояний. Побочные реакции - нарушения со стороны ЖКТ
( н а и б о л е е часто), т а х и к а р д и я , с у ж е н и е зрачка.
Таблица 3-3
Серотониновые (5-НТ) рецепторы*.
Тип ре- Локализация
цептора
Мозг
5-НТ
Пострецепторный
механизм
| цАМФ
Лекарствоагонист
Суматриптан
Лекарствоантагонист
—
lDa,b
Кетансерин
Тромбоциты,
Т инозитолтрифосгладкая муску- фата
латура, кора
5-НТз
Сенсорные
и Рецептором являетТрописетрон, онданкишечные не- ся Na+ /К - ионсетрон, гранисетрон.
—
рвы,
area ный канал.
postrema
Нейроры ЦНС
Метоклопра5-НТ4
и
мышечно1 ц АМФ
мид, цизаприд.
кишечного
сплетения,
гладкие мышцы
Головной мозг
Клозапин
f ц АМФ
5-НТ7
Примечание: * приведены подтипы рецепторов, представляющие практическую важность
5-НТ2А
Для
л е ч е н и я д е п р е с с и й ш и р о к о п р и м е н я ю т с я антидепрессанты
лективных
ингибиторов
обратного нейроначьного
г р у п п ы се-
захвата серотонина.
Эти
в е щ е с т в а ( ф л у о к с е т и н и др.) о т л и ч а ю т с я н а и б о л е е п р и е м л е м ы м с р е д и а н т и д е п р е с с а н т о в с о о т н о ш е н и е м т о к с и ч н о с т и (низкая) и э ф ф е к т и в н о с т и (высокая).
Суматриптан - это прототип группы «триптанов» ( 5 - Н Т | 0 - и 5-НТ| В агонистов), ч р е з в ы ч а й н о э ф ф е к т и в н ы х в купировании
приступов мигрени.
Недостаток « т р и п т а н о в » - в ы с о к а я с т о и м о с т ь препаратов. Аналогичны суматриптану алмотриптан, элетриптан, фроватриптан, золмитриптан, ризатриптан и маратриптан.
Отсутствие терапевтического эффекта от одного «триптана» не исключает этот эффект от
назначения другого. Фармакокинетика. Эти вещества интенсивно метаболизируются в печени и имеют невысокую биодоступность (15-40%) при приёме внутрь. Парентерально может назначаться только суматриптан. Т 'Л примерно 2.5 ч, его эффект наиболее быстрый
(купирует приступ мигрени в течение 1 ч). Т Уг значительно длиннее у наратриптана (6 ч) и
Аутакоиды
•
•
128
фроватриптана (>25 ч). Эффект у наратриптана наиболее медленный из всех триптанов.
Пропранолол повышает биодоступность ризатриптана и золмитриптана (т. е. необходимо
уменьшать дозы этих «триптанов» при назначении на фоне пропранолола). Побочные эффекты обычно выражены нерезко (головокружение, слабость в мышцах, боль в шее и в месте введения, нарушения ощущений (тепло, покалывание и т. д.)). Чаще других побочные
эффекты вызывает суматриптан, наиболее редко - наратриптан. «Триптаны» противопоказаны при ИБС и периферических сосудистых нарушениях из-за возможного спазма этих сосудов. Золмитриптан противопоказан также при синдроме WPW, наратриптан и элетриптан - при нарушениях функции печени и почек. «Триптаны» не применяются вместе с ингибиторами МАО из-за риска высокой токсичности.
При запорах, вызванных синдромом раздражённой кишки (он чаще встречается у женщин),
применяется тегасерод. Он стимулирует серотониновые рецепторы в кишечнике (частичный агонист 5-НТ4-рецепторов) и вызывает усиление перистальтики ЖКТ, ускорение опорожнения желудка.
Цизаприд - агонист 5-НТ4 -рецепторов, который эффективен при гастроэзофагальном рефлюксе. Однако в настоящее время в развитых странах он фактически не применятся вследствие повышения риска внезапной смерти из-за развития желудочковых тахиаритмий.
в Антагонисты серотонина: алкалоиды спорыньи, ципрогептадин и группа
«сетронов» (антагонисты 5-НТ3-рецепторов).
5.1. Алкалоиды спорыньи - группа веществ, родственных по строению, но чрезвычайно разнообразных по свойствам. Влияние на серотониновые рецепторы только часть их фармакологического эффекта (см. табл. 9) и они рассматриваются в этом разделе исключительно для удобства изучения их студентами. Алкалоиды спорыньи влияют на различные рецепторы, как пресинаптические и постсинаптические (серотониновые, альфа-адренорецепторы и дофаминовые). Уникальность алкалоидов спорыньи заключается в следующем: 1) одно и тоже вещество
для разных рецепторов (или для одних рецепторов, но расположенных в разных
органах) может являться агонистом, частичным агонистом или антагонистом. Поэтому они имеют множество центральных и периферических эффектов,
причём алкалоиды спорыньи отличаются друг от друга (см. таб. 3-4).
Химическое строение и фармакокинетика: Алкалоиды спорыньи подразделяются на аминные (ЛСД, эргометрин, метисергид) и пептидные (эрготамин, эргокриптин, бромокриптин). Всасывание из ЖКТ колеблется от хорошего (бромокриптин) до плохого (эрготамин). Поэтому в препаратах эрготамин комбинируют с кофеином для повышения всасывания в
ЖКТ. Аминные алкалоиды всасываются из полости рта (могут назначаться в аэрозоли), прямой
кишки. Метаболизм алкалоидов спорыньи происходит в печени (гидроксилирование, метилирование и др.). Метаболиты выделяются с мочой и калом.
Таблица 3-4
Влияние алкалоидов спорыньи на рецепторы.
Алкалоид
Бромокриптин
Эргометрин
Эрготамин
ЛСД
Метисергид
Примечания:
аадренорецепторы
1
Т
II
0
Т(0)
Дофаминовые
рецепторы
ттт
1
ттт
Т(0)
]- стимуляция, | - блокада, 0 - нет эффекта.
Серотониновые рецепторы
1
1
т
11/т
III
Гладкая мускулатура матки
0
ТТТ
ттт
т
Т(0)
Аутакоиды
129
Эффекты и применение алкалоидов спорыньи.
1) Влияние на ЦНС.
У ЛСД" есть как агонистическое, так и антагонистическое действие на серотониновые рецепторы в ЦНС. Агонистическое влияние ЛСД (диэтиламида лизергиновой кислоты) на 5-НТ| А и 5-НТ1С рецепторы приводит к возникновению галлюцинаций, что делает ЛСД опасным наркотиком. В тоже время антагонистическое
влияние на 5-НТ2 рецепторы в ЦНС не связано с галлюциногенным эффектом.
Стимуляция бромокриптином и перголидом дофаминовых рецепторов гипофиза
- это их преобладающее действие. Оно приводит к торможению освобождения
пролактина. Эти вещества снижают также распад дофамина в гипоталамусе. Эти
эффекты используются для лечения болезни Паркинсона и при эндокринных нарушениях. связанных с избытком пролактина, т. е. гиперпролактинемии (см. главы
IX и XXIV). Гиперпролактинемия бывает при опухолях передней доли гипофиза
и при лечении нейролептиками. Обычно она сопровождается аменореей, галактореей и бесплодием (из-за угнетения выработки гонадотропинов вследствие обратной связи). Лучшее средство для снижения уровня пролактина при этих состояниях - это бромокриптин (2.5 мг 2-3 р/д). Бромокриптин и близкий к нему по свойствам перголид могут применяться для подавления лактации. Однако в настоящее время они не рекомендуются для этого показания из-за серьёзных послеродовых сердечно-сосудистых осложнений [13, р. 673]
2) Влияние па сосуды.
Для устранения симптомов церебрального старческого атеросклероза и болезни
Альигеймера изредка используется смесь алкалоидов спорыньи (эрготоксин) с
сосудорасширяющим действием, но, доказательства эффективности такого лечения отсутствуют (!).
Эргутамин (частичный агонист серотониновых рецепторов), а также эргоновин
(частичный антагонист серотониновых рецепторов) и метисергид (частичный
а н т а г о н и с т с е р о т о н и н о в ы х р е ц е п т о р о в ) в той или и н о й степени с т и м у л и р у ю т сер о т о н и н о в ы е р е ц е п т о р ы ц е р е б р а л ь н ы х сосудов, ч т о д е л а е т их п р и г о д н ы м в лечении мигрени.
Обнаружено, что серотониновые
р е ц е п т о р ы м о з г о в ы х артериовенозных а н а с т о м о з о в в ы с о к о ч у в с т в и т е л ь н ы к э р г о т а м и н у , д и г и д р о э р г о т а м и н у
и « т р и п т а н а м » ( с у м а т р и п т а н у и др.). Эрготамин сильно и очень длительно суживает
большинство сосудов. Этот эффект обусловлен частичным агонизмом к а-адренорецепторам:
т. е. он стимулирует сосудистые а-адренорецепторы, но делает это так слабо, что по сравнению
с классическими а-адреномиметиками он фактически является адреноблокатором. Такое действие равносильно блокаде этих рецепторов, когда эрготамин назначается вместе с аадреномиметиками. Однако, по сравнению с классическими а-адреноблокаторами, эрготамин
действует как адреномиметик, т. к. его сосудосуживающее действие частично устраняется а адреноблокаторами.
Для купирования приступов мигрени алкалоиды спорыньи - это классические,
в ы с о к о с п е ц и ф и ч е с к и е (не э ф ф е к т и в н ы при д р у г и х видах г о л о в н о й б о л и ) и наиболее д о с т у п н ы е по ц е н е ЛС. Мигрень - это хроническое заболевание чаще наблюдаемое у
женщин, имеющее связь с наследственностью (семейным анамнезом) и менструальным циклом
и др. Оно характеризуется сильной пульсирующей или сверлящей односторонней болью, сопровождающейся фотофонофобией, тошнотой или рвотой и длящейся от 4 часов до 3 суток.
Приступы сопровождаются начальным кратковременным сосудистым спазмом и последующим
Аутакоиды
130
длительным расширением мозговых сосудов. Эрготамин наиболее эффективен в начале
приступа (продроме) мигрени и комбинируется с кофеином, который повышает
всасывание эрготамина в ЖКТ (например, кофетамин). Запрещается назначение эрготамина в больших дозах (> 6 мг за один приступ или > 10 мг за неделю),
т. к. он накапливается в организме и вызывает длительный и сильный сосудистый
спазм, который может не устраняться никакими веществами. Дигидроэрготамин
отличается выраженным а- адреноблокирующим действием и, одновременно, более слабым сосудосуживающим и серотонинмиметическим действием. Превосходят (или равны) по эффективности алкалоидам спорыньи для купирования приступов мигрени агонисты 5-НТ ш - и 5-НТш - рецепторов (см. выше «триптаны»), Недостаток последних - сравнительно высокая стоимость.
Для профилактики мигрени алкалоиды спорыньи в настоящее время применяются редко, поскольку есть иные JIC с меньшим риском побочных реакций. По соотношению эффективность - безопасность - стоимость наиболее предпочтительны в этом плане Р-адреноблокаторы (пропранолол, надолол и др.). Могут
назначаться также антагонисты кальция (флунаризин) и трициклические антидепрессанты (амитриптилин). Эффективность этих веществ варьирует у разных
пациентов и определяется правильно подобранной дозой и переносимостью их
побочных эффектов. Из алкалоидов спорыньи применяются эргоновин (0.2-0.4 мг
3 р/д) и метисергид (4-8 мг/д). При длительном применении метисергид может
вызвать забрюшинную фиброплазию и субэндокардиальный фиброз. Поэтому рекомендуется каждые полгода лечения делать перерыв 3-4 недели в его назначении.
Диагностика вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметапа). При
ангиографии для провокации спазма коронарных сосудов и, тем самым, обнаружения вазоспастической стенокардии может применяться эргоновин.
3) Влияние на матку. Повышение всеми естественными алкалоидами спорыньи
тонуса матки объясняется стимуляцией а-адренорецепторов и блокадой части серотониновых (5-НТ2) рецепторов. Исключительно сильно и селективно действует эргоновин (эргометрин), поэтому он применяется в акушерстве при атонических послеродовых маточных кровотечениях при неэффективности окситоцина.
4) Влияние на желудочно-кишечный
тракт. При назначении даже малых доз
алкалоидов спорыньи у чувствительных пациентов могут наблюдаться тошнота,
рвота, понос (из-за влияния на рвотный центр и серотониновые рецепторы ЖКТ).
Побочные эффекты и противопоказания.
Наиболее типичные побочные эффекты препаратов спорыньи - это нарушения
ЖКТ (тошнота, рвота, понос), переносимость которых и ограничивает применение этих веществ. Наиболее опасен длительный спазм сосудов при использовании
эрготамина и эргоновина, который может привести к гангрене конечностей. Это
резкое и опасное сужение сосудов можно в некоторой степени уменьшить инъекционным введением нитропруссида или нитроглицерина. Специфические побочные эффекты метисергида - забрюшинный фиброз, фибропластические изменения в плевральной полости, эндокарде, что приводит к гидронефрозу и деформации клапанов сердца. Поэтому, необходимо делать перерывы в лечении метисергидом и тщательно следить за функцией
сердца, почек. Метисергид в больших дозах вызывает галлюцинации (наркоманы заменяют им
ЛСД). Др. препараты спорыньи при передозировке обычно вызывают сонливость. Препараты
спорыньи противопоказаны при обструктивных заболеваниях сосудов и коллагенозах.
Аутакоиды
131
5.2. Ципрогептадин - это антигистаминный препарат (Нрблокатор) I поколения
(см. выше), который также обладает выраженным блокирующим действием на 5HT^-peifenmopbi и стимулирует аппетит. Он предупреждает действие серотонина и
гистамина на гладкую мускулатуру ЖКТ, но не влияет на желудочную секрецию,
стимулируемую гистамином. У ципрогептадина, как у представителя
Нг
блокаторов I поколения, есть заметное М-холиноблокирующее и седативное действие. Он применяется для лечения: а) карциноидного синдрома, б) демпингсиндрома, в) холодовой крапивницы, г) для повышения аппетита и массы тела у
истощённых пациентов.
5.3. Ондансетрон - прототип группы «сетронов», которые являются антагонистами 5-НТз-рецепторов. Представители «сетронов» (также - гранисетрон, трописетрон и доласетрон) - это препараты выбора в профилактике тошноты и рвоты. вызванной химиотерапией рака. Они становятся также всё более популярными для предупреждения и лечения рвоты: а) в послеоперационном периоде и б)
вызванной лучевой терапией. Действие этих ЛС усиливается дексаме газоном (2 4 введения по 6-10 мг с интервалом 6 ч.). Их противорвотный эффект обусловлен: 1)блокадой 5-НТз-рецепторов, расположенных в тонком кишечнике (в окончаниях афферентных волокон блуждающего нерва), 2) блокадой 5-НТзрецепторов рвотного центра и пусковой зоны рвотного центра в ЦНС.
5.4. Кетансерин блокирует 5-НТц, 5-НТ: -рецепторы и си -адренорецепторы сосудов. Он I агрегацию тромбоцитов (блокада 5-НТз-рецепторов тромбоцитов) и J, АД (главным образом, из-за
блокады си -адренорецепторов). Кетансерин изредка применяется кое-где в Европе как вспомогательное средство при АГ и вазоспастических нарушений периферического кровообращения.
5.5. Ритансерин - это 5-НТг-блокатор, нарушающий агрегацию тромбоцитов, что удлиняет
время кровотечения. Практическое применение этого вещества неясно. По некоторым данным,
он может применяться для снижения влечения к алкоголю, как и буспирон, ондансетрон и
флуоксетин. Эффективность этих J1C при алкоголизме косвенно подтверждает участие в алкогольной зависимости серотонинергических процессов.
Препараты.
1. Буспирон (Buspirone, Buspar) $|в. • ? , ПЕДТабл. по 5 мг. Сначала по 5-10 мг 3 р/д, затем дозу можно увеличивать на 5 мг в день каждые 3
лня. Обычная дневная доза составляет 20-30 мг/д., максимальная - 6 0 мг/д.
2. Кетансерин (Ketanserin, Sufrexal) $+, • § , ПЕД?
Амп., содержащие 5 мг/1 мл. В/в капельно или в/м 10 мг (повторно с интервалом 30 мин).
«ТРИПТАНЫ»
3. Алмотриптан (Almotriptan, Axert) С
• ? , 11ЕД-
Табл. по 6.25 и 12.5 мг. Внутрь 6.25- 12.5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу можно
повторить. Макс. 25 мг/д.
4. Золмитриптан
(Zolmitriptan, Rapimig, Zomig)
• ?, ПЕД-т
Табл. по 2.5 и 5 мг. Внутрь 2.5 или 5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу можно повторить. Макс. 10 мг/д. Не применять это вещество для купирования более 3 приступов в месяц.
5. Наратриптан (Naratriptan, Amerge)
• +, ПЕД-
Табл. по 1 и 2.5 мг. Внутрь 1 или 2.5 мг. При отсутствии эффекта дозу можно повторить ещё раз
через 4 ч. Макс. 5 мг/д. Не применять это вещество для купирования более 4 приступов в месяц.
Аутакоиды
6. Ризатриптан (Rizatriptan, Maxalt)
132
• + , ПЕД§
Табл. по 5 и 10 мг. Внутрь 5 или 10 мг. При отсутствии эффекта дозу можно повторить через 2
ч. Макс. 30 мг/д. На фоне профилактического приёма пропранолола макс. 15 мг/д, а разовая
доза - 5 мг. Не применять это вещество для купирования > 4 приступов в месяц.
7. Суматриптан
(Sumatriptan,
Sumamigren,
Amigrenin,
Imigran, Imitrex) $|C,
• 1, П Е Д Табл. no 25 и 50 мг. Аутоинъектор с амп. по 6 мг/0.5мл. Внутрь 25-100 мг, через 2 ч эту дозу
можно принять повторно. Подкожно 6 мг, если нет эффекта, то через 1 час эту же дозу можно
ввести снова. Макс, внутрь - 200 мг/д, если же препарат вводился сначала подкожно, то макс,
доза внутрь снижается до 100 мг. При заболеваниях печени нельзя превышать суточную дозу в
50 мг. Не применять для купирования более 4 приступов в месяц.
8. Фроватриптан
(Frovatriptan, Frovamigran, Frova) $С, • ? , ПЕД§
Табл. по 2.5 мг. Внутрь 2.5 мг. При отсутствии эффекта в течение 2 ч дозу можно повторить.
Макс. 7.5 мг/д.
9.Элетриптан (Eletriptan, Relpax)
• ? , ПЕД§
Табл. по 20 и 40 мг. Внутрь 20-40 мг. При отсутствии эффекта спустя 2 ч дозу можно повторить. Макс. 80 мг/д.
«СЕТРОНЫ»
10. Гранисетрон (Granisetron, Kytril) : В, • +
Табл. по 1 мг. Амп. 1 мг/мл (1 мл или 4 мл). Назначаются таблетки только в течение периода
химиотерапии: 2 мг за 1ч до химиотерапии или 1 мг до химиотерапии, а затем 1 мг через 12 ч.
В/в медленно (не менее, чем за 30 сек) или в/в капельно (не менее, чем за 5 мин). ПЕД: детям
свыше 2 лет назначают в/в в дозе 10 мкг/кг; первое введение - за 30 мин до начала химиотерапии и, затем, в течение всего её курса.
11. Доласетрон (Dolasetron, Anzemet) vB.
Табл. по 50 мг и 100 мг. Внутрь взрослым 100 мг за 1 ч до начала химиотерапии или за 2 ч до
операции. ПЕД: детям старше 2-х лет: 1.8 мг/кг массы тела.
12. Ондансетрон
(Ondansetron,
Zofran,
Emeset,
Emetron,
Latran,
Zemitron)
ЖНВЛП РФ,
• +
Табл. по 4 и 8 мг. Амп. по 2 мг/мл (2 мл) для в/м или в/в введения.
Принимать 8 мг через каждые 8 ч (2 раза), начиная за 30 мин до начала химиотерапии, затем
по 8 мг через каждые 12 ч в течение ешё 2 дней после окончания химиотерапии. При облучении
всего организма: 8 мг за 1ч до ежедневного сеанса радиотерапии. Однократная радиотерапия на
область живота: по 8 мг за 1 ч до облучения, затем по 8 мг через каждые 8 ч после первой дозы
в течение ещё 2 дней после окончания химиотерапии. Ежедневная фракционная радиотерапия:
по 8 мг за 1ч до облучения, затем по 8 мг через каждые 8 ч после первой дозы в течение каждого дня облучения. Предоперационная профилактика: 16 мг за 1 ч до введения в наркоз. В/в
(медленно, минимум -за 15 мин) 32 мг за 30 мин до начала химиотерапии. Послеоперационная
профилактика: 4 мг в/в (медленно - в течение 5 мин) или в/м непосредственно перед введением в наркоз, или сразу же после появления послеоперационной тошноты и рвоты. ПЕД: до 4
лет - 0.15 мг/кг мт в/в за 30 мин до химиотерапии, повторить через 4 и 8 ч; 4-11 лет: по 4 мг
через каждые 4 ч 3 раза, начиная за '/2 ч. до начала химиотерапии, затем по 4 мг каждые 8 ч в
течение 2 дней после завершения химиотерапии или 0.15 мг/кг в/в 3 раза, 1 -й раз - за 14 ч до
химиотерапии. Макс, дозы для детей >2 лет: при весе менее 40 кг - 0.1 мг/кг; больше 40 кг - 4
мг. При радиотерапии не рекомендуется.
13. Трописетрон (Tropisetron, Navoban) $|r, •
ПЕД§
Капе. 5 мг. Амп. 5 мг/5 мл. Применяется курсами по 6 дней: в 1-й день перед началом химиотерапии 5 мг в/в, в последующие дни - 5 мг ежедневно внутрь перед едой.
Аутакоиды
133
лшшшвйшшшш
14. Эрготамин (в чистом виде (тартрат) или в комбинации с кофеином - Ergotamine, Syncapton * Ergomar, Ergostat, Cafergot, Wigraine) $
ПЕД§
Табл. по 1 мг. Сублингвальные табл. по 2 мг. Аэрозоль 9 мг/мл, содержащий 0.36 мг в дозе.
Комбинированные драже, табл., содержащие 1 мг эрготамина и 100 мг кофеина. Ректальные
свечи, содержащие 2 мг эрготамина и 100мг кофеина. Эрготамин применяется в табл. по 1 мг
или в сублингвальных таблетках при начале приступа мигрени. При необходимости принимается ещё 1 табл. через 1 ч. Максимальная доза - 6 мг за 1 приступ мигрени и 10 мг в неделю.
Ректально 1 свеча назначается в начале приступа, ещё 1 через 1ч (максимально 2 свечи за приступ и 5 свечей в неделю). Комбинации с кофеином (синкаптон, кафергот и др.) применяются
по 2 табл. при начале приступа, затем 1 табл. каждые 0.5 ч до прекращения приступа мигрени.
Максимальная доза - 6 табл. за 1 приступ и 10 таблеток в неделю.
15.Эргоновин (Ergonovine, Ergometrine) 2 k,
ПЕД |
Табл. 0.2 мг. Амп. 0.2 мг/мл (1 мл). Внутрь 0.25-0.5мг 2 р/д в течение 3-4 дней. В/м 0.25-0.5 мг
или в/в 0.05-0.25 мг.
16. Дигидроэрготамин (Dihydroergotamine, D.H.E. 45, Dihydergot) ? |Х, • § , ПЕД
I
Табл. по 1 мг. Флаконы по 15; 50 и 100 мл (20 капель = 2мг). Амп. 1 мг/мл.
Внутрь 2.5мг утром и 5 мг вечером в течение 2 недель. Поддерживающая доза - 5 мг вечером в
течение 6 недель. При приступах мигрени в/м, п/к 1-2 мг или в/в 0.5 мг.
17.Дигидроэрготоксин (Dihydroergotoxine,
Hydergin, Redergin)
• |,ПЕД f
Табл. 1 и 1.5 мг. Флаконы по 15 и 50 мл (20 капель = 1 мг). Внутрь по 1.5 мг 3 р/д.
18. Метилэргоновин (Methylergonovine, Methylergometrine,
Methergine) ЖНВЛП РФ, $ fc, ПЕД i
Methylergobrevin,
Табл. 0.2 мг. Амп. 0.2 мг/мл (1 мл).
Внутрь 0.2 мг 4 р/д после родов в течение 1 недели или в такой же дозе в/м через 4 ч до полной
остановки кровотечения.
19. Метисергид (Methysergide, Sansert)
• i , ПЕД*-
Табл. по 2 мг. Внутрь 4-8 мг/д за 3 приёма. Применение свыше 6 месяцев требует обязательного 4-недельного перерыва.
20. Бромокриптин
ПЕД I
(Bromocriptine,
Bromergon, Parlodel) ЖНВЛП РФ,?|В,
Табл. по 2.5 мг.
• При болезни Паркинсона: по 1.25 мг 2 р/д, затем повышать дозу каждые 2-4 недели до
1 ООмг/д.
• При гиперпролактинемии: по 1.25-2.5 мг /д, повышать дозу каждую неделю на 2.5 мг/д. Лечебная доза: 2.5-15 мг/д.
• При акромегалии: по 1.25-2.5 мг на ночь, повышать дозу каждую неделю на 1.25 - 2.5 мг/д.
Лечебная доза: 20-30 мг/д, максимум 100 мг/д.
21. Перголид (Pergolide, Permax) £§,
ПЕД |
Табл. по 0.05; 0.25 и 1 мг. При болезни Паркинсона : внутрь 0.05 мг первые 2 дня, затем повышать дозу каждый 3-й день на 0.15 мг в течение последующих 12 дней, потом повышать дозу
каждый 3-й день на 0.25 мг в течение последующих дней приёма. Максимальная доза - 5 мг/д.
З.Эйкосаноиды.
1. Биологическая роль. Эйкосаноиды участвуют в регуляции функций гладкой
мускулатуры ЖКТ, дыхательной и мочеполовой систем, глаза, сосудов, сердца,
ЦНС, чувствительных нервных окончаний, пресинаптических нервных окончаний
Аутакоиды
134
ВНС, клеток крови (тромбоциты, моноциты и др.), почек, эндокринных и репродуктивных функций. К эйкосаноидам относятся продукты арахидоновой кислоты, которая освобождается из фосфолипидов клеточных мембран под действием
фосфолипазы А2. Существует 4 пути метаболизма арахидоновой кислоты: циклооксигеназный, липооксигеназный, эпоксигеназный и свободнорадикальный.
Циклооксигеназный путь (ключевой фермент - циклооксигеназа) приводит к
синтезу простаноидов: простациклина (PGI 2 ), тромбоксана А (ТХА 2 ) и простагландинов (PG). Циклооксигеназа (СОХ) имеет две формы; COX-I (этот фермент
обеспечивает физиологические эффекты простаноидов - защиту слизистой оболочки желудка от переваривающего действия желудочного сока, регуляцию агрегации тромбоцитов, почечный гомеостаз и др.) и COX-II (индуцируется различными патологическими стимулами). Она участвует в патогенезе воспаления, боли,
канцерогенеза и лихорадки. Повышение температуры тела (лихорадка) объясняется цепочкой реакций: пирогены —» интерлейкин-1 —> повышение синтеза и
освобождения PGE2 в ЦНС. Агрегацию тромбоцитов регулируют эндотелиальный простациклин (уменьшает) и тромбоцитарный тромбоксан А (повышает).
Кроме того, простациклин расширяет сосуды, препятствует развитию атеросклероза, а тромбоксан - суживает сосуды. При заболеваниях почек (гломерулонефрит
и др.) воспалительные клетки (макрофаги) выделяют большое количество ТХА 2 ,
что вызывает спазм сосудов в почках и ухудшение почечной функции. PGE, усиливают эрекцию за счёт расслабления гладкой мускулатуры кавернозных тел.
PGE 2 и PGF 2a повышают сократимость матки, содержатся в сперме и способствуют мужской плодовитости. PGE 2 и PGF 2a понижают внутриглазное давление из-за увеличения оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза.
PGE 2 также повышает устойчивость слизистой оболочки желудка к переваривающему действию желудочного сока (f секреции защитной слизи и улучшение в
ней микроциркуляции), участвует в патогенезе воспаления, болевого ощущения и
регуляции температуры, a PGF 2a - обладает сосудосуживающим действием.
PGD 2 расширяет сосуды и препятствует агрегации тромбоцитов.
Ц Липооксигеназный путь (ключевой фермент - липооксигеназа) приводит к
образованию лейкотриенов и НЕТЕ (гидроксиэйкозатетраноевая кислота).
Лейкотриены играют важную роль в патогенезе бронхоспазма и воспаления ( |
хемотаксис нейтрофилов и эозинофилов). Синтез лейкотриенов из арахидоновой
кислоты происходит, в частности, под влиянием фермента 5-липоксигеназы, которая присутствует в тучных клетках, базофилах, эозинофилах и макрофагах (т. е.
клетках воспалительной реакции). В результате образуются различные лейкотриены (LT), два из которых (LTC 4 и LTD4) являются компонентами медленно реагирующей субстанции анафилаксии (SRS-A). Именно эти лейкотриены играют
важную роль в патогенезе бронхиальной астмы и анафилактической реакции. Они
также увеличивают проницаемость капилляров и повышают секрецию слизи в
t
oHxax. НЕТЕ и её производные способствуют сужению сосудов.
Эпоксигеназный путь (ключевой фермент - эпоксигеназа) приводит к образованию ЕЕТ (эпоксиэйкозатриеновой кислоты) и её производных, обладающих
сосудорасширяющим действием, что может при патологических состояниях частично компенсировать недостаток оксида азота.
Аутакоиды
135
5. Свободнорадикальный путь осуществляется под действием свободных радикалов кислорода и приводит к образованию изопростанов. Изопростаны обладают сосудосуживающими свойствами (особенно почечных сосудов) и занимают
важное место в гепаторенальном синдроме.
6. Механизм действия эйкосаноидов. Эйкосаноиды присоединяются к мембранн ы м р е ц е п т о р а м клеток, к о т о р ы е с в я з а н ы с G - п р о т е и н а м и и д е й с т в у ю т через втор и ч н ы е к л е т о ч н ы е м е д и а т о р ы . Например, присоединение PGI 2 , PGEi, PGD 2 через активацию аденилатциклазы и повышение в клетке содержания ц-АМФ к рецепторам тромбоцитов
тормозит их агрегацию. Повышение в клетке содержания ц-АМФ, в свою очередь, активирует
специфические протеинкиназы, которые фосфорилируют белки кальциевого насоса, что приводит к снижению содержания свободного кальция в клетке. Действие ТХА 2 осуществляется не
через ц-АМФ, а через увеличение образования инозитолтрифосфата, который вызывает освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо и увеличение в клетке уровня свободного
кальция. Через три подтипа рецепторов осуществляется эффект PGE 2 - соответственно, 1) через активацию фосфолипазы С, 2) стимуляцию, 3) торможение активности аденилатциклазы.
Спазм гладкой мускулатуры, вызываемый эйкосаноидами, связан с увеличением содержания
кальция в мышечной клетке, а расслабление её - с накоплением там ц-АМФ.
7. Препараты эйкосаноидов. Препараты простаноидов (см. п. 2) PGE2 и PGF2a
обладают мощным родоускоряющим действием (не уступают по эффективности
окситоцину) и применяются для прерывания беременности любого срока или
(при неэффективности окситоцина) - для ускорения родов. Чем больше срок беременности, тем более матка чувствительна к динопростону.
• Препаратом выбора служит динопростон (PGE2). Динопрост (PGF2a) слабее
и токсичнее динопростона, поэтому в настоящее время в странах Запада он
уже не применяется. Динопростон (PGE2) применяется для прерывания беременности во II триместре беременности, при аборте в ходу и для стимуляции
созревания шейки матки при нормальных родах (усиливается деятельность
коллагеназы и гиалоуронидазы, что ведёт к раскрытию шейки матки). Фармакокинетика: метаболизируется динопростон в лёгких (95%) и выделяется с мочой. Период
полувыведения из плазмы крови около 5 мин. Побочные эффекты чаще наблюдаются при использовании динопроста. Это рвота, понос, лихорадка и бронхоспазм, которые дозозависимы (т. е. риск и тяжесть их растёт по мере увеличения
дозы), часто тяжёлые и требуют отмены препаратов.
•
Карбопрост (метилированное производное динопроста) применяется не только для родоускорения, но для остановки послеродовых маточных кровотечений, когда окситоцин или
метилэргометрин не эффективны. Карбопрост, однако, опасен частым развитием анафилактоидных реакций и риском легочной гипертензии.
• Синтетический аналог PGE, - мизопростол применяется для снижения риска
желудочно-кишечных кровотечений при длительном назначении пациентам
НПВС или глюкокортикоидов (например, при лечении ревматоидного артрита
и т. д.). Он защищает слизистую желудка от язвообразования вследствие переваривания желудочным соком (цитопротективное действие). Кроме того,
большие дозы мизопростола подавляют секрецию соляной кислоты в желудке. Подобно динопростону, он используется в акушерстве. Побочные эффекты
мизопростола встречаются при большой дозе (дискомфорт в животе и диарея)
или при длительном назначении (боль в костях и гиперостоз, вызванные усилением активности как остеокластов, так и остеобластов). Редкий побочный
Аутакоиды
136
эффект - гиперкальциурия и нефролитиаз. Комбинация PGEi (мизопростол) и мифеиристоиа (антагониста рецепторов гестагенов) применяется в некоторых странах Западной Европы с целью прерывания беременности в первом триместре беременности.
• Препарат простагландина PGEi - алпростадил расширяет сосуды полового члена и до открытия виагры лидировал в лечении импотенции. Он применяется самостоятельно или вместе с другими сосудорасширяющими препаратами (папаверином и фентоламином).
Назначается инъекционно в пещеристые тела, которые болезненны (простагландин Е является медиатором боли). Более удобна применяемая в настоящее время форма алпростадила в
мини суппозиториях, назначаемая в уретру. У небольшого числа пациентов может развиться приапизм (постоянная эрекция). Незаращение артериального (боталлова) протока зависит от синтеза PGE 2 и PG12. При некоторых врождённых заболеваниях сердца надо сохранить до хирургической операции незаращённый артериальный проток. Это достигается введением, алпростадила.
7.11 Простациклин (PG1?) в/в виде постоянного капельного введения (эпопростенол) применяется для лечения первичной легочной артериальной гипертензии,
т. к. он расширяет легочные, коронарные и периферические сосуды. Сосудорасширяющий эффект прекращается сразу же после прекращения его введения, что
делает это ЛС неудобным для лечения хронических облитерирующих заболеваний артерий, когда необходимо длительное назначение ЛС. Аналогичные ЛС с
более продолжительным действием - трепростинил натрий или в виде ингаляций - трепростинил, илопрост. Синтетический аналог PGI 2 илопрост также
назначается при болезни Рейно и склеродермии. Побочные эффекты этих ЛС
связаны с расширением сосудов: гипотензия, покраснение кожи и головная боль.
Часто наблюдаются также тошнота и рвота.
7.2 j Синтетический аналог PGFt,, латанопрост в глазных каплях занимает важное место в лечении хронической открытоугольной глаукомы (действуя на FPрецепторы, он увеличивает отток внутриглазной жидкости из передней камеры
глаза). Аналогичные ЛС - травопрост, биматопрост. Последний применяется
также для наращивания ресниц. Побочные эффекты, коричневая пигментация
радужки и век, конъюнктивит, сухость глаз.
8. Антагонисты эйкосаноидов. Применяются:
1) препараты глюкокортикоидов
(преднизолон, дексаметазон и др.) стимулируют синтез тормозных белков (липокортинов), которые блокируют присоединение фосфолипазы А2 к фосфолипидам. Это приводит к уменьшению освобождения арахидоновой кислоты и, тем самым, к торможению всех четырёх путей синтеза эйкосаноидов. Т. к. их применение связано с развитием многочисленных тяжёлых побочных реакций, то, как противовоспалительные средства, они используются исключительно при неэффективности (или невозможности применения)
НПВС (см. гл-XXIV).
2) препараты НПВС, которые блокируют циклооксигеназу, что снижает синтез
простагландинов и тромбоксана А 2 (ТХА2). Эти вещества подразделяются на неселективные ингибиторы циклооксигеназ (соотношение сродства СОХ 2 /СОХ! =
0.1-3.0) и селективные ингибиторы СОХ? (соотношение сродства СОХ 2 /СОХ! =
10 и более). У группы «коксибов» - максимум (>150). Иногда селективные ингибиторы подразделяют по степени селективности на селективные ингибиторы СОХ2 («коксибы») и
преимущественные ингибиторы СОХ 2 (нимесулид, набуметон, мелоксикам).
К неселек-
Аутакоиды
137
тивным НПВС относится подавляющее большинство веществ, к селективным нимесулид, набуметон, мелоксикам и группа «коксибов» (целекоксиб).
НПВС - одни из самых популярных в мире JIC обладают тремя основными эффектами - жаропонижающим,
анальгетическим
и
противовоспалительным.
Кроме того, большинство НПВС (кроме селективных ингибиторов СОХ 2 ) обладает свойством снижать агрегацию тромбоцитов. Рекордно сильное и длительное
антиагрегантное действие аспирина, вызванное необратимым ингибированием
СОХ 2 тромбоцитов и эндотелия сосудов, что подавляет образование тромбоксана
А2, мощного индуктора агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции, широко используется для снижения риска инфаркта миокарда. Дисменорея может быть при
избыточном синтезе эндометрием PGE 2 и PGF 2a , которые вызывают болезненный
спазм матки при менструации. НПВС блокируют синтез простагландинов и вызывают облегчение болей (примерно - в 80% случаев). Применять аспирин при
этом нежелательно, т. к. антиагрегантное действие приводит к усилению менструального кровотечения. PGE 2 и PGI2 поддерживают артериапьный
(боталлов)
проток в открытом состоянии. Для ускорения закрытия артериального протока у
новорожденных назначают мощные ингибиторы синтеза простагландинов группы
НПВС (например, индометацин). Нередко его применение делает ненужной проведение хирургической операции (см. также гл. VIII).
3) Стабилизаторы
мембран тучных клеток: кромолин и недокромил занимают важное место в профилактике приступов бронхиальной астмы (противовоспалительное лечение астмы) в педиатрии и для лечения атопической астмы. Они
блокируют выделение эйкосаноидов и других медиаторов бронхоспазма (гистамин, фактор активации тромбоцитов) из тучных клеток (см. гл. XVII).
4) Антагонисты лейкотриенов оказывают противовоспалительное действие на
слизистую оболочку бронхов и применяются для профилактики приступов бронх и а л ь н о й а с т м ы (особенно, т. н. «аспириновой», когда блокада синтеза простагландинов
приводит к переориентации всей арахидоновой кислоты на усиленный синтез лейкотриенов). К
ним относятся зафирлукаст, монтелукаст (антагонисты лейкотриеновых рецепторов) и зилеутон (ингибитор 5-липооксигеназы, ключевого фермента синтеза
лейкотриенов).
Препараты.
1. Алпростадил
•
•
•
•
(Alprostadil) ЖНВЛП РФ, $§, • §
Caverject,
E d e x — флак. по 10 или 20 мкг. Назначается инъекционно в кавернозные тела
начиная с малых доз (0.2 мкг) титрованием до высоких доз (макс. - 60 - 140 мкг);
M u s e — мини суппозитории в уретру (125, 250, 500, 1000 мкг). Аналог каверджекта.
Alprostan,
Vasaprostan,
P r o s t a v a s i n — амп. 20 мкг. В/артериально капельно 20 мкг/д
или в/в 40 мкг/д (макс. 60 мкг/д) при атеросклерозе периферических сосудов.
Prostin VR Pediatric - амп. 500 мкг/мл. В/в или в/артериально 0.1 мкг/ кг/мин новорожденным, выживание которых зависит от проходимости артериального протока.
Аутакоиды
138
2. Биматопрост (Bimatoprost. Lumigan, Careprost, Latisse) у С, • ? , ПЕДГлазные капли 0.03% - 2.5; 5 и 7.5 мл. Открытоугольная глаукома: по 1 капле в полость конъюнктивы перед сном. Наращивание ресниц: Careprost, Latisse наносить на веки перед сном.
3. Динопрост
(Dinoprost, Enzaprost F, Prostin F 2a ) 5 jc, • ?
Амп. no 5 мг/1мл. Применяется в/в со скоростью 20-25 мкг/мин.
4. Динопростон
(Dinoprostone,
Prostin Е2, Prostenon, Prepidil Gel, Cervidil, Cer-
viprost) ЖНВЛП РФ, ? I ,
Амп. 0.1% и 1% p-p в 1 мл (1 и 10 мг). Вагинальные суппозитории по 20 мг. Вагинальный гель
в шприце по 0.5 мг или вагинальный вкладыш по 10 мг. По 1 шприцу геля через катетер в канал
шейки матки однократно (препидил гель) или повторно до 3-х доз. Вкладыш (10 мг) в задний
свод влагалища (простин Ег). В/в (300 мкг/мин) или в/м введение дробных доз до макс. 2.6 мг.
4. Илопрост (Iloprost, Ventavis) $ jo.
ПЕД s-
Р-р для ингаляций через небулайзер. Легочная артериальная гипертензия: 2.5-5 мкг 6-9 р/д.
5. Зафирлукаст
(Zafirlukast, Accolate) ЖНВЛП РФ, £ В, ПЕД f
Табл. по 10 и 20 мг. Для профилактики бронхиальной астмы: взрослым и.детям > 11 лет по 20
мг 2 р/д через 2 ч после еды. ПЕД: детям 7-11 лет - 10 мг 2 р/д через 2 ч после еды.
6. Зилеутон (Zileuton, Zyflo)? С, • ?
Табл. по 600 мг. Для профилактики бронхиальной астмы: внутрь детям старше 12 лет и взрослым по 1 табл. 4 р/д.
7. Карбопрост (Carboprost, Hemabate) $ С, • ? , ПЕДАмп. по 250 мкг/мл. При послеродовом маточном кровотечении глубоко в/м по 0.25 мг (250
мкг). При необходимости вводить повторно через 15-90 мин до обшей дозы 2 мг (8 введений).
8. Латанопрост
(Latanoprost, Xalatan, Glaumax) $ € , • ? . ПЕД-
Глазные капли 50 мкг/мл. Открытоугольная глаукома: по 1 капле в полость конъюнктивы 1 р/д
(перед сном).
9. Мизопростол
(Misoprostol, Mirolut, Cytotec) ЖНВЛП РФ, $ X, • § , ПЕД -
Табл. по 100 и 200 мкг.
• Для гастроцитопротекции при назначении НПВС: внутрь по 200 мкг 4 раза в день во время еды.
• Для раскрытия шейки матки и стимуляции родов: 25-100 мкг внутривагинально ('Л -1 табл.
по 100 мг вводится во влагалище) каждые 3-4 ч до макс, дозы 500 мкг/24 ч или внутрь 50
мкг через каждые 4 ч до 6 раз или 200 мкг внутрь дважды через 6-8 ч.
10. Монтелукаст
(Montelukast,
Singulair,
SinglonВ.
Табл. 4; 5 и 10 мг. Для профилактики бронхиальной астмы: взрослым и подросткам старше 15
лет внутрь по 10 мг 1р/д вечером. ПЕД: детям 2-5 лет: вечером 4 мг 1 р/д; 6-14 лет: 5 мг 1 р/д.
Для профилактики сезонного а перги ческого ринита: взрослым и подросткам старше 15 лет
внутрь по 10 мг 1 р/д. ПЕД: детям 2-5 лет: 4 мг 1 р/д; 6-14 лет: 5 мг 1 р/д.
11. Простациклин
(Prostacyclin, Epoprostenol
sodium, Flolan, Cvclo-prostin)? в,
• I ПЕДАмп. по 3;5;10;15 мкг/мл. При легочной артериальной гипертензии длительное лечение в специализированных стационарах. В/в через центральный венозный катетер (4-8 нг/кг мт/мин),
начиная с малых доз, чтобы минимизировать побочные эффекты.
12. Трепростинил (Treprostinil, Tyvaso) $ § , • ? , ПЕДР-р для ингаляций 1.74 нг / 2.9 мл. Легочная артериальная гипертензия.Ъ вдоха (18 мкг) 4 р/д
(макс. 9 вдохов (54 мкг) 4 р/д)
13. Трепростинил натрий (Treprostinil sodium, Remodulin) у В, • ? , ПЕД??
Амп. 20 мл (1 мг/мл, 2.5 мг/мл, 5 мг/мл, 10 мг/мл. Легочная артериальная гипертензия: непрерывная п/к или в/в инфузия, начиная с 1.25 нг/кг/мин, повышая каждую неделю на 1.25
нг/кг/мин, через 1 мес. можно повышать дозу каждую нед. на 2.5 нг/кг/мин (макс. 40 нг/кг/мин).
Аутакоиды
139
4,Оксид азота.
1. Оксид азота (NO) образуется из аминокислоты L-аргинина под действием семейства ферментов с общим названием - NO синтаза (NOS). Выделяют три изоформы NOS: 1) нейрональная (NOS-1), обнаруженная в ЦНС и периферической
нервной системе; 2) индуцибельная (NOS-2), которая образуется во время воспаления; 3) эндотелиальная (NOS-3), обнаруженная в эндотелии сосудов. Механизм
действия NO связан с активацией фермента гуанилатциклазы и синтезом ц-ГМФ.
2. Эффекты оксида азота. Основное действие N0 связано с кровеносными сосудами (вазодилятация, торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов
к сосудистому эндотелию). Эти эффекты препятствуют развитию и прогрессированию атеросклероза. При воспалении оксид азота способствует вазодилятации с
повышением проницаемости сосудистой стенки и синтезу воспалительных простагландинов. В ЦНС NO является нейромодулятором, участвующим в процессах обучения, запоминания и развития мозга. NO способствует эрекции (выделяется особыми нейронами неадренергическими-нехолинергическими).
3. Дисфункция эндотелия - основной патологический процесс, при котором
нарушается синтез и ускоряется распад NO. Она играет важную роль в патогенезе
атеросклероза, ИБС, АГ, диабетической ангиопатии. Уменьшение количества NO
происходит под действием свободных радикалов кислорода. Супероксид-анион
(0 2 ) при взаимодействии с NO образует пероксинитрат, который повреждает
эндотелий и нарушает функцию сосудов.
4. Классификация вешеств, влияющих на систему NO в организме: 1) повышающие эффекты эндогенного оксида азота и 2) доноры оксида азота.
4.1. Повышают эффекты эндогенного оксида азота: а) ингибиторы АПФ (каптоприл и др), б) <!статины» (ловастатин и др.), в) Р-адреноблокатор небиволол
и г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил и др.). Все эти вещества (кроме силденафила) широко применяются при АГ и ИБС. Кроме основного
механизма действия (см. гл. XVIII) ингибиторы АПФ уменьшают разрушение и
повышают синтез NO. Небиволол, кроме (3-адреноблокирующего действия (см.
гл. II), стимулирует синтез NO в эндотелии сосудов и расширяет их. Вследствие
этого комбинированного p-адреноблокирующего и сосудорасширяющего действия небиволол является лучшим представителем группы при АГ. «Статины»
применяются для снижения синтеза холестерина, т. е. торможения атеросклеротических процессов. Кроме того, они повышают активность эндотелиальной синтазы. Силденафил (виагра) тормозит разрушение ц-ГМФ, что усиливает действие эндогенного оксида азота. Виагра применяется для усиления эрекции.
4.2. Донорами оксида азота являются вещества, освобождающие NO. Сам источник оксида азота - L-аргинин не имеет терапевтической ценности при кардиологических заболеваниях. Важное практическое значение при ИБС имеют органические нитраты (например, нитроглицерин) и молсидомин Для купирования
гипертонического криза (экстренная помощь) применяется артериолярновенозный вазодилятатор - нитропруссид натрия. Сам оксид азота изредка применяется ингаляционно в некоторых странах (например, в США) при нарушениях
дыхания у новорожденных и первичной легочной гипертензии.
Аутакоиды
140
5.Вазоактивные пептиды.
1. Пептиды выполняют роль передатчиков сигналов между клетками в большинстве тканей и оказывают выраженное действие на гладкую мускулатуру сосудов (отсюда термин «вазоактивиые пептиды»). Они: а) суживают сосуды (ангиотензин II, вазопрессин, эндотелии, нейропептид У, уротензин II) или б) расширяют их (брадикинин, натрийуретические пептиды, вазоактивный кишечный
пептид, нейротензин, субстанция П, пептид, связанный с геном калъцитонина и
адреномедуллин).
2. Ангиотензин II образуется из ангиотензиногена по следующей схеме (в скобках указаны ферменты): ангиотензиноген (ренин) —* ангиотензин I (АПФ) —» ангиотензин II. Ангиотензин превращающий фермент (АПФ) представляет собой
пептидилдипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и кининазу II, которая катализирует распад брадикинина. АПФ присутствует на поверхности эндотелия сосудов и находится в тесной связи с кровотоком. Ангиотензин II быстро (в течение 1 мин) исчезает из кровотока, т. к. разрушается пептидазами сосудов (ангиотензиназами).
2.1. А н г и о т е н з и н II р е г у л и р у е т в о д н о - с о л е в о й о б м е н , А Д и о к а з ы в а е т м о щ н о е
влияние на гладкую мускулатуру сосудов, кору надпочечников, почки, головной
м о з г . О н в ы з ы в а е т : быстрый
( ч е р е з 10 сек.) и сильный
(в 4 0 р а з с и л ь н е е
норэпинефрина) спазм сосудов (главным образом, артериол) из-за прямого влияния на их гладкую мускулатуру.
Воздействие на сосудодвигательный центр вызывает блокаду барорецепторного контроля над уровнем АД (т. е. отсутствие [ ЧСС) и дальнейшее по-
вышение АД; стимуляцию вегетативных ганглиев, выделение адреналина в кровь и
усиление
синоптической
передачи в СНС за с ч ё т у в е л и ч е н и я в ы д е л е н и я и т о р м о ж е н и я о б р а т н о г о н е й р о н а л ь н о г о з а х в а т а н о р а д р е н а л и н а . У ангиотензина II есть также
небольшое прямое стимулирующее действие на сердце; увеличение
образования
альдостерона
и (в б о л ь ш и х д о з а х ) г л ю к о к о р т и к о и д о в . Из-за повышения концентрации
натрия в почечных канальцах тормозится секреция ренина. К р о м е т о г о , а н г и о т е н з и н II
способствует разрастанию
клеток сосудов и клеток сердца (стимулирует митоз
к л е т о к ) , что приводит
к их гипертрофии.
Этот механизм важен в
ремоделировании (т. е. п а т о л о г и ч е с к и х м о р ф о л о г и ч е с к и х и з м е н е н и я х ) сердца п о с л е и н ф а р к т а ,
что может привести к хронической сердечной недостаточности.
2.2. Рецепторы ангиотензина II расположены на мембране клеток и делятся на
два подтипа: AT] и АТ2. Наиболее важные функции ангиотензина II осуществляются через AT 1-рецепторы (связаны с G-протеином) в гладкой мускулатуре сосуд о в . При их стимуляции в гладкомышечной клетке увеличивается уровень инозитол трифосфата и диацилглицерола, что приводит к спазму сосудов. В других тканях их функция и пострецепторный механизм изучены недостаточно. Соответственно, блокада ATi-рецепторов приводит к вазодилятации. При длительном назначении блокаторов рецепторов ангиотензина II (см
ниже) вследствие усиления секреции ренина уровень циркулирующего ангиотензина II в плазме
повышается. Последний стимулирует АТг-рецепторы сосудов и вызывает их расширение.
•3. Ингибиторы ренин - ангиотензиновой системы очень важны в клинике и
представлены: а) ингибиторами синтеза ренина; б) ингибиторами ренина; в) ингибиторами АПФ; г) блокаторами рецепторов ангиотензина II.
А) Ингибиторы синтеза ренина - это вещества, которые блокируют стимулирующее действие
СНС на Р г адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек и выработку ренина. Это /? -
Аутакоиды
141
адреноблокаторы и блокаторы СНС центрального действия. К последним относятся клонидин, метилдофа, которые снижают симпатическую импульсацию из сосудодвигательного центра. р - адреноблокаторы блокируют Pi- адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек и снижают секрецию ренина.
Б) Ингибиторы
ренина.
К этой группе относится алискирен - прямой ингибит о р р е н и н а , с н и ж а ю щ и й е г о а к т и в н о с т ь в п л а з м е и, т о р м о з я щ и й т е м с а м ы м , п р е в р а щ е н и е а н г и о т е н з и н а I в а н г и о т е н з и н II. С т е п е н ь с н и ж е н и я А Д п о д его д е й с т в и е м с о п о с т а в и м а с д е й с т в и е м б л о к а т о р о в р е ц е п т о р о в а н г и о т е н з и н а II. А л и с к и рен применяется для монотерапии А Г или в комбинации с тиазидными диуретик а м и и а н т а г о н и с т а м и к а л ь ц и я . Другие потенциально полезные комбинации ещё не исследованы. Фармакокинетика: плохо всасывается в ЖКТ (биодоступность всего 2.5%), Т'/г - 24
ч. Метаболизируется (частично) в печени, выделяется с мочой в виде неизменённого вещества и
метаболитов. Побочные эффекты: наиболее часто встречается диарея, реже - др. нарушения
ЖКТ, аллергические реакции, отёчность лица. Лекарственные взаимодействия: алискирен повышает концентрации (и эффект) циклоспорина и значительно снижает уровень в плазме (и,
соответственно, эффект) фуросемида.
В) Ингибиторы АПФ. Это одна из ключевых групп препаратов в кардиологической практике (лечение гипертонии и хронической сердечной недостаточности).
Механизм действия ингибиторов АПФ: блокада превращения ангиотензина I в
ангиотензин II и торможение распада эндогенных сосудорасширяющих веществ
- прежде всего, брадикинина (см. гл. XVIII).
Г) Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Растущую популярность в клинике
имеют антагонисты ангиотензиновых рецепторов (AT]). Это лозартан, валсарган, кандесартан и др. Показания к назначению у них такие же, как у ингибиторов АПФ, но, как правило, нет сухого кашля и меньше риск ангионевротического
отёка. По эффективности в клинике эта группа и ингибиторы АПФ на сегодняшний день считаются равными (см. гл. XVIII).
3. К и н и н ы - э т о г р у п п а с о с у д о р а с ш и р я ю щ и х п е п т и д о в , о б р а з у ю щ и х с я п о д д е й с т в и е м ф е р м е н т о в к и н и н о г е н а з ( к а л л и к р е и н о в ) на б е л к и к и н и н о г е н ы .
Наиболее
и з в е с т н ы м я в л я е т с я брадикинин.
Калликреины - это гликопротеины, присутствующие в
плазме, почках, тонком кишечнике, слюнных и потовых железах. Плазменный калликреин циркулирует в крови в виде предшественника (прекалликреина), который образуется в печени.
Тканевые калликреины также существуют в качестве прекалликреинов, но иногда (в железах)
присутствуют в активной форме. Кининогены - это предшественники кининов, на которые
действуют калликреины. Они присутствуют в плазме, лимфе и межклеточной жидкости. К важнейшим кининам относятся брадикинин, каллидин и метиониллизилбрадикинин. Два последних
кинина в своей структуре тоже содержат брадикинин. Все кинины образуются из кининогенов
под действием разных ферментов: брадикинин образуется плазменным калликреином, каллидин (лизилбрадикинин) образуется калликреином желез и метиониллизилбрадикинин образуется пепсином и пепсиноподобными ферментами. Преобладающим по количеству в плазме является брадикинин, в моче - каллидин. Брадикинин образуется из каллидина с помощью почечной аминопептидазы. Метиониллизилбрадикинин образуется в подкисленной моче из мочевых
кининогенов.
3.1. Эффекты кининов.
•
Сердечно-сосудистая система. Кинины вызывают расширение (в 10 раз сильнее, чем гистамин) сосудов сердца, почек, тонкого кишечника, скелетной мускулатуры и печени. Этот эффект объясняется расслаблением гладкой мускулатуры артериол. Причинами служат выделение оксида азота или сосудорасширяющих простагландинов (PGE2, PGI2), а также пря-
Аутакоиды
•
142
мое действие на гладкомышечные клетки артериол. При расширении артериол возрастает
кровенаполнение капилляров, давление в них повышается, что может привести к отёчности
тканей (жидкость из капилляров выходит в ткани). Вены под действием кининов и гладкая
мускулатура большинства внутренних органов тоже спазмируются. Причины: прямое стимулирующее действие на венозную мускулатуру или влияние сосудосуживающих простагландинов (PGF20).
Воспаление. Роль кининов в воспалении очень велика и их количество при воспалении возрастает. Они стимулируют все фазы воспаления.
Чувствительные нервы. Кинины вызывают и усиливают боль, стимулируя афферентную
импульсацию с кожи и внутренних органов в ЦНС.
3.2. Кининовые рецепторы И механизм действия. Рецепторы брадикинина (Bi -и
В,) широко распространены в организме. В |-рецепторы имеют ограниченное распространение в
тканях. Они участвуют в воспалении, синтезе коллагена и клеточной пролиферации. При возбуждении В^-рецепторов (они связаны с G- протеинами) запускаются разнообразные процессы
передачи сигнала, включающие транспорт хлора, образование оксида азота, мобилизацию
ионов кальция и активацию аденилатциклазы, фосфолипаз С и Аз. Метаболизм кининов происходит очень быстро под действием эндопептидаз (кининаз). Кининаза I синтезируется в печени, а кининаза II (ангиотензинпревращающий фермент или пептидилдипептидаза) - в плазме
и эндотелии сосудов. Брадикинин разрушается, главным образом, в сосудах лёгких.
3.3. Вещества, влияющие на калликреин - кининовую систему.
• Апротинин (контрикал), ингибирует калликреины, что приводит к торможению синтеза кининов. Как ингибитор протеолитических ферментов апротинин
широко применяется в странах СНГ при остром панкреатите, но эффективн о с т ь е г о о с т а ё т с я н е д о к а з а н н о й [Smith М. Kocher НМ, Hunt BJ. Aprotinin in severe
acute pancreatitis. Int J Clin Pract. 2010 Jan;64 (l):84-92]
•
Селективный блокатор B2 - рецепторов икатибант применяется для симптоматического лечения острых приступов наследственного ангионевротического
отека у взрослых с дефицитом ингибитора С1-эстеразы.
• Распад кининов блокируют ингибиторы АПФ. В их сосудорасширяющем (т. е.
лечебном) действии важную роль играет накопление брадикинина. Он же обуславливает возникновение их типичного побочного эффекта - сухого кашля.
Кинины усиливают синтез простагландинов, активируя фосфолипазу. Фосфолипаза необходима для синтеза простагландинов (см. выше). Простагландины
участвуют в воспалении. Таким образом, блокаторы синтеза простагландинов,
например, НПВС опосредованно тормозят и действие кининов.
4| Вазопрессин (антидиуретический гормон - АДГ) играет важную роль в регуляции АД. Его действие заключается в повышение реабсорбции воды в почках и
спазме артериальных сосудов. Повышения АД в норме не происходит, т. к. спазм
сосудов вызывает рефлекторное снижение сердечного выброса. Однако при шоке,
когда этот рефлекс отсутствует, вазопрессин приводит к значительному повышен и ю А Д . Действие вазопрессина осуществляется через три типа мембранных рецепторов, связанных с G- протеином. Эффекты с Vi - рецепторов опосредуются активацией фосфолипазы С,
образованием инозитолтрифосфата и повышением концентрации внутриклеточного кальция.
Эффекты с V2 - рецепторов опосредуются активацией аденилатциклазы. Через Vi a рецепторы
осуществляется вазоконстрикторный эффект вазопрессина, через Vib рецепторы усиливается
освобождение АКТГ, а через V 2 рецепторы (почки) осуществляется антидиуретическое дей-
ствие вазопрессина. Селективный агонист Vi - рецепторов терлипрессин широко
используется при шоке, вызванным всякого рода внутренними кровоточениями,
Аутакоиды
143
для сужения сосудов и повышения АД. Кониваптан - антагонист Via и V2 рецепторов. Он вызывает расширение сосудов и применяется при а) гипонатриемии, вызванной синдромом Пархона (синдром неадекватной секреции андиуретического гормона) и б) при гипонатриемии на фоне повышения секреции АДГ, вызванной избыточным назначением диуретиков при ХСН. Толваптан селективен к
почечным рецепторам (V2) и более удобен, т. к. назначается внутрь. Оба JIC снижают реабсорбцию воды в почках, повышают содержание Na в крови.
5. Натрийуретические пептиды.
•
В предсердиях, головном мозге и некоторых других тканях содержатся пептиды с натрийуретическим, мочегонным и сосудорасширяющим действием.
Предсердный натрийуретический
пептид (ANP) освобождается при растяже-
нии предсердий. Выделение A N P увеличивается при хронических сердечной и
п о ч е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и , п е р в и ч н о м а л ь д о с т е р о н и з м е (др. причины повышения
секреции - увеличенная секреция вазопрессина, влияние а-адреномиметиков, глюкокортикоидов, вазопрессина, эндотелинов и др.). Увеличение диуреза объясняется увеличением
скорости гломерулярной фильтрации, снижением реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, торможением секреции ренина, альдостерона и вазопрессина. ANP повышает
внутриклеточную концентрации ц-ГМФ и понижает уровень внутриклеточного кальция,
что приводит к вазодилятации и снижению АД. Мозговой натрийуретический пептид (BNP)
синтезируется вопреки своему названию, главным образом, в сердце. Он обладает сходными с предыдущим пептидом эффектами. Увеличение ANP и BNP в плазме является диагностическим и прогностическим показателем сердечной недостаточности. Натрийуретическое
и мочегонное действие этих пептидов снижается параллельно прогрессированию сердечной
недостаточности. В к л и н и ч е с к у ю п р а к т и к у для устранения
в условиях
стациона-
ра быстро развившейся деколтенсации ХСН с одышкой в покое введен аналог
BNP - несиритид. Его действие кратковременно, что требует постоянной
в н у т р и в е н н о й и н ф у з и и . Ш и р о к о м у п р и м е н е н и ю несиритида
препятствует
риск развития потенциально летальной
•
нефропатии.
Натрийуретический пептид С-типа (CNP) находится в мозге, эндотелии сосудов, почках,
тонком кишечнике. Он похож по эффектам на предыдущие пептиды, но наиболее выражено
у него сосудорасширяющее действие.
6. Эндотелины - сосудосуживающие пептиды, синтезирующиеся в сосудистом
эндотелии, а также во многих других тканях. Они делятся на три изоформы (ЕТ1, Е Т - 2 И Е Т - 3 ) . Основные эффекты эндотелинов: спазм сосудов и гладкой мускулатуры
бронхов и трахеи; положительное инотропное и хронотропное действие на сердце; снижение
гломерулярной фильтрации в почках и уменьшение выделения мочи; повышение секреции ренина, альдостерона, вазопрессина и предсердного натрийуретического пептида. Эндотелиновые
рецепторы (ЕТд и ЕТв) находятся в сосудах, головном мозге и многих внутренних органах.
Антагонист эндотелиновых рецепторов босентан используется для лечения легочной гипертензии. Побочные эффекты, гепатоксичность (необходим мониторинг
функции печени), тахикардия, покраснение лица, головная боль, разнообразные
нарушения со стороны ЖКТ. Селективный агонист ЕТ А рецепторов амбрисентан
предпочтительнее босентана, т. к. он менее гепатоксичен.
7. Субстанция Р (субстанция П) выполняет роль медиатора ЦНС (регулирует
поведенческие реакции, настроение, рвотный рефлекс) и в нервах кишечника.
Субстанция П сильно расслабляет гладкие мышцы артериол (посредством освобождения NO),
что вызывает значительное снижение АД. Тонус гладкой мускулатуры вен, тонкого кишечни-
Аутакоиды
144
ка, бронхов, напротив, повышается. Увеличивается также секреция слюны, диурез и др. Эффекты субстанции П осуществляются через три рецептора нейрокинина (G-протеин связанные):
NK|, NK2 И NK, Для профилактики тошноты и рвоты при проведении химиотерапии (вместе с ондансетроном или дексаметазоном) применяется антагонист
N К!-рецепторов апрепитант и его пролекарство (фосапрепитант).
8« И н г и б и т о р ы в а з о п е п т и д а з ингибируют нейтральные эндопетидазы (НЭП) и АПФ, т. е.
они одновременно повышают уровень натрийуретических пептидов и понижают образование
ангиотензина II. Это приводит к уменьшению ОПС и АД. Достаточно исследованный омапатрилат, предложенный для лечения АГ и сердечной недостаточности, так и не введен в клинику из-за высокого риска развития при его применении ангионевротического отёка.
9. Вазоактивный пептид тонкого кишечника (VIP). Структура VIP близка к структуре глюкагона и секретина. Этот пептид находится в центральной и периферической нервной
системе, где выполняет роль нейромедиатора или нейромодулятора. VIP действует на специфические рецепторы в гладкой мускулатуре сосудов, что увеличивается синтез ц-АМФ в клетке.
В результате происходит расширение сосудов, снижение АД и увеличение сердечного выброса.
Кроме этого, VIP расслабляет гладкую мускулатуру ЖКТ, трахеи и бронхов, стимулирует гликогенолиз в печени, секрецию гормона роста, пролактина и ренина.
10. Н е й р о т е н з и н обнаружен, вопреки своему названию, не только в ЦНС, но и в ЖКТ и крови. Он выполняет роль нейромедиатора в ЦНС, периферической нервной системе и локального гормона - на периферии. Его эффекты в ЦНС: гипотермия, антиноцицептивное действие и
модулирование дофаминовой синаптической передачи импульсов; на периферии: снижение АД,
повышение проницаемости сосудов, гипергликемия, снижение секреторной и двигательной активности желудка. Эффекты нейротензина осуществляются через три рецептора (G-протеин
связанные): NTi, NT2 и NTj Антагонисты NT рецепторов в эксперименте показали лечебный
эффект при болезни Паркинсона и шизофрении.
11. Пептид, связанный с геном кальци гонина (CGRP) находится в С-клетках щитовидной железы, в центральной и периферической нервной системе, в сердечно-сосудистой системе, ЖКТ и мочевыводящей системе. При введении в системный кровоток он расширяет сосуды (наиболее сильное действие среди всех известных веществ) и вызывает падение АД. При
введении в ЦНС он вызывает подавление аппетита, сужение сосудов и повышение АД.
12. Н е й р о п е п т и д Y обнаружен в ЦНС и периферической нервной системе. В СНС нейропептид 'Y обычно выделяется из нервных окончаний вместе с норадреналином (т. е. они действуют в качестве медиаторов одновременно). Нейропептид'Y вызывает различные эффекты со
стороны ЦНС: повышение аппетита, |АД, гипотермию и угнетение дыхания. Периферические
эффекты включают спазм сосудов в ЦНС, положительное инотропное и хронотропное действие
на сердце и 1АД. Эти эффекты осуществляются как пресинаптически (влияние на выделение
медиатора), так и постсинаптически (влияние на рецепторы). Рецепторы (*Yi - 'Y t ) связаны с
гидролизом фосфатидилинозитола или торможением аденилатциклазы. Антагонисты рецепторов 'Yi и 'Y5 исследовались и в качестве средств снижающих аппетит при ожирении.
13. А д р е н о м е д у л л и н и у р о т е н з и н - это пептиды, содержащиеся, главным образом, соответственно, в надпочечниках и почках. Адреномедуллин вызывает расширение сосудов внутренних органов и понижение АД. Его уровень повышается при АГ, почечной недостаточности
и септическом шоке. Уротензин II, напротив, является наиболее сильным эндогенным сосудосуживающим веществом. Его количество повышено при тяжёлой сердечной недостаточности.
Препараты.
1. Амбрисентан (Ambrisentan, Volibris)
•
ПЕД |
Табл. 5 мг. Легочная гипертензия'. внутрь взрослым по 5-10 мг/д за 1 приём.
2. Алискирен (Aliskiren, Tekturna) $ D, • ? , ПЕДТабл. 150 и 300 мг. Артериальная гипертензия: 150-300 мг/д.
Аушсоиды
3. Апрепитант
(Aprepitant, Emend)
145
В , • § , ПЕД |
Капе. 40; 80; 125 мг. Профилактика тошноты и рвоты при проведении химиотерапии: Внутрь
125 мг за 1 ч до начала курса химиотерапии (1-й) день и 80 мг 1 р/д утром на 2-й и 3-й день. Рекомендуется одновременное назначение дексаметазона 12 мг и 5-НТз- антагонистов, например,
ондансетрона 32 мг в/в 30 мин до начала курса химиотерапии (1-й день), затем внутрь 8 мг
дексаметазона утром на 2-й - 4-й день химиотерапии.
• Фосапрепитант |димеглумин] (Fosaprepitant dimeglumine). Амп. 150 мг .Профилактика
тошноты и рвоты при проведении химиотерапии: в/в капельно в течение 30 мин за 'Л ч до
химиотерапии в комбинации с 5-HTt- антагонистом (см. выше) и дексаметазоном 12 мг
внутрь зд 'Л ч до химиотерапии, 8 мг на следующее утро и по 8 мг 2 р/д 2 последующих дня.
4. Босентан (Bosentan, Tracleer)?
Табл. 62.5 мг и 125 мг. Легочная гипертензия: внутрь взрослым и детям старше 12 лет 62.5 мг 2
р/д в течение месяца, затем по 125 мг 2 р/д (пациентам весом менее 40 кг- 62.5 мг 2 р/д).
5. Икатибант (Icatibant, Firazyr)
ПЕД 2
Амп 30 м. П/к взрослым 30 мг 1 р/д, затем повторно дважды с интервалом 6 ч (макс. 90 мг/д).
6.Кониваптан (Conivaptan, Vaprisol) 5 С, •
ПЕД |
Амп. 20 мг. Гипонатриемия (эуволемическая, гиперволемическая) = синдром неадекватной
секреции андиуретического гормона: взрослым: 20 мг в/в за 30 мин, затем - в/в/в капельно 20
мг за 24 ч (курс- 4 дня; макс. 40 мг/д).
7. Несиритид (Nesiritide, Natrecor)
ПЕД ?
Амп. 1.5 мг .Для устранения в условиях стационара быстро развившейся декомпенсации ХСН с
одышкой в покое: 2 мкг/кг в/в болюсно, затем 0.01 мкг/кг/мин в/в капельно в течение 48 ч.
8. Терлинрессин (Terlipressin, Teripress, Remestyp)$S(' триместр), • § , ПЕД?
Амп. 1 мг/10 мл, 500 мкг/5 мл, 200 мкг/2 мл. Внутренние кровотечения (из варикозно расширенных вен пищевода, ЖКТ, матки): в/в, в/м, пара- и интрацервикально. Кровотечения из
ЖКТ: 1000 мкг через 4—6 ч, из расширенных вен пищевода - в течение 3-5 дней до остановки и
еще 2 - 3 дня для предотвращения рецидивов. Кровотечения из мочеполовой системы - в/в
струйно в течение 1 мин или капельно 200-1000 мкг каждые 4-6 ч. Во время гинекологических
операций - пара- иЛи интрацервикально (400 мкг в 10 мл физиологического р-ра), при необходимости дозу увеличивают или вводят повторно.
9. Толваптан (Tolvaptan, Samsca) $ |с, • ? , ПЕД f
Табл. 15 и 30 мг. Гипонатриемия (эуволемическая, гиперволемическая): взрослым 15-30 мг/д
(макс. 60 мг/д).
РЕЗЮМЕ
Аутакоиды (в переводе с греч. языка - «собственные лекарства») - это эндогенные вещества разнообразного химического строения, действующие
через различные типы рецепторов. Многостороннее, но локальное действие в организме
этих веществ нашло своё отражение в определении их как «локальные гормоны». К аутакоидам относятся: 1) гистамин; 2) серотонин\ 3) эйкосаноиды (простагландины, лейкотриены, тромбоксан и др. окисленные продукты полиненасыщенных жирных кислот с длинной цепью); 4) оксид азота', 5) вазоактивные
пептиды.
1. Гистамин.
1, Гистамин играет важную роль в аллергических реакциях (Н,-рецепторы, частично, Н3 и Н4), воспалении, секреции желудочного сока (Н2) и он действует как
нейромедиатор и нейромодулятор. Гистамин образуется из аминокислоты гистидина и депонируется в тучных клетках (мастоцитах), базофилах, нервных окончаниях.
Аутакоиды
146
Механизм действия и биологическая роль. Гистамин стимулирует специфические
мембранные клеточные рецепторы четырёх видов, которые связаны с G-белком.
Биологическая роль. Гистамин расширяет артериолы и снижает АД (возникает
рефлекторная тахикардия и покраснение кожи), повышает сосудистую проницаемость, вызывает кожный зуд и крапивницу. В желудке гистамин стимулирует желудочную секрецию, в ЦНС - выполняет функции медиатора.
2, Агонисты и антагонисты гистамина.
• Агонист Н г рецепторов бетагистин который применяется в некоторых странах
для лечения болезни Меньера (устраняет головокружение и др. симптомы этой
болезни).
• Эпинефрин (адреналин) - это неконкурентный функциональный
антагонист
гистамина, который действует на гладкую мускулатуру противоположно гистамину (суживает сосуды и повышает АД, расширяет бронхи, уменьшает сосудистую проницаемость). Поэтому эпинефрин - средство первой помощи при
анафилактическом
шоке.
• Стабилизаторы
мембран тучных клеток (кромолин-натрий и недокромил) блокируют освобождения гистамина и других медиаторов бронхоспазма
из гранул тучных клеток. Они назначаются ингапяционно для профилактики
бронхиальной астмы (особенно эффективны у детей).
• Блокаторы Н,- рецепторов (=антигистаминные
средства) наряду с Н2блокаторами имеют важное клиническое значение. Классификация и эффекты: Все антигистаминные делятся на два поколения: Нг блокаторы I поколения (дифенгидрамин, клемастин, хлорпирамин и др.) отличаются сильным
седативным действием (т. к. хорошо проникают в ЦНС) и выраженным Мхолиноблокирующим действием. Hi- блокаторы II поколения (лоратадин, цетиризин, фексофенадин и др.) не вызывают сонливости и не оказывают заметного влияния на вегетативную нервную систему. Однако это же седативное
действие используется в клинике (у дифенгидрамина) для лечения бессонницы. Все H p блокаторы применяются для лечения аллергических реакций, где
основную роль играет гистамин (аллергический ринит, крапивница и др.).
Применение H p блокаторов при зудящих дерматозах связано с а) сильным седативным (например, дифенгидрамин), б) антисеротониновым действием
(ципрогептадин, сехифенадин) или в) с активацией разрушения гистамина в
тканях ферментом диаминоксидазой (хифенадин (фенкарол), сехифенадин).
• Блокаторы Нгрецепторов
(циметидин, ранитидин, фамотидин и низатидин) избирательно блокируют Н 2 -рецепторы желудка и применяются для лечения ЯБЖ и 12-перстной кишки. Побочное действие. Циметидин ингибирует печёночную систему цитохрома Р450, что замедляет метаболизм различных ЛС, повышая их
токсичность и риск лекарственных взаимодействий. Он также обладает антиандрогенным
действием (гинекомастия и импотенция).
2. Серотонин (5-гидрокситриптамин).
Ц Серотонин (S-гидрокситриптамин или 5-НТ) образуется из аминокислоты
триптофана и 90% его депонируется в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, где он регулирует моторику ЖКТ.
Аутакоиды
147
Механизм действия и биологическая роль. В ЦНС он является нейромедиатором
- серотонинергические нейроны регулируют настроение, сон (он является предшественником «гормона сна» - мелатонина), аппетит, болевое ощущение, рвотный рефлекс и др. Патология серотонинергической регуляции имеет большое значение в патогенезе депрессии, невроза с тревожностью и мигрени. Эффекты серотонина осуществляются через мембранные (5-НТ) рецепторы.
2. Агонисты серотонина.
Серотонин не применяется в клинике, но его агонисты имеют важное практическое значение.
• Буспирон (частичный агонист 5-HTiA . рецепторов) - анксиолитик, не относящийся к производным бензодиазепина. В отличие от них, он действует медленно (клинический эффект развивается через неделю регулярного приёма), б)
не вызывает: 1) сонливости, 2) лекарственной зависимости, 3) синдрома отмены (возврата тревоги) и 4) не обладает противосудорожным действием. Буспирон применяется при хронических тревожно-фобических
состояниях.
• Для лечения депрессий часто применяются антидепрессанты - селективные
ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина (флуоксетин и
др.), т. к. они наиболее оптимальны по соотношению токсичности (низкая) и
безопасности применения (высокая).
• Суматриптан - это прототип группы «триптанов» (5-HT 1 D - и 5-НТ| В агонистов), чрезвычайно эффективных для купирования приступов мигрени. Недостаток «триптанов» - высокая стоимость препаратов.
• Цизаприд - агонист 5-НТ 4 -рецепторов, раньше применялся для лечения гастроэзофагального рефлюкса. Однако при его сочетании с ингибиторами цитохрома Р450 создаются токсические концентрации цизаприда в крови (возможны смертельные желудочковые аритмии).
3! Антагонисты серотонина - это а) алкалоиды спорыньи, б) группа «сетронов»
и в) ципрогепатадин.
3.1. Алкалоиды спорыньи - группа веществ, родственных по строению, но чрезвычайно разнообразных по свойствам. Влияние на серотониновые рецепторы только часть их фармакологического эффекта (см. таб. ниже). Алкалоиды спорыньи влияют на различные рецепторы, как пресинаптические и постсинаптические (серотониновые, а-адренорецепторы и дофаминовые). Уникальность алкалоидов спорыньи заключается в следующем: 1) одно и тоже вещество для
разных рецепторов (или для одних рецепторов, но расположенных в разных органах) может являться агонистом, частичным агонистом или антагонистом.
Поэтому они имеют множество центральных и периферических эффектов и отличаются друг от друга (см. таблицу на стр. 148).
1) Влияние на ЦНС.
•
У ЛСД (диэтиламид лизергиновой кислоты) есть как агонистическое, так и антагонистическое действие на НТ- рецепторы в ЦНС. Со стимуляцией 5-НТ| А и 5-HTic - рецепторов
связано возникновение галлюцинаций, что делает ЛСД опасным наркотиком (психическая
зависимость).
•
Бромокриптин и перголид стимулируют дофаминовые рецепторы в ЦНС
(включая D|- и D 2 - рецепторы базальных ганглиев), что используется при бо-
Аутакоиды
лезни Паркинсона и лечения бесплодия, связанного с избытком
Для подавления лактации оба J1C слишком токсичны.
148
пролактина.
Влияние алкалоидов спорыньи на рецепторы.
Алкалоид
Дофаминовые
рецепторы
Серотониновые рецепторы
Гладкая мускулатура матки
1
ттт
1
0
т
т
1
т
и/т
ш
ТТТ
ттт
т
Т(0)
« -
адренорецепторы
Бромокриптин
Эргометрин
Эрготамин
ЛСД
Метисергид
Примечания:
11
0
Т(0)
ттт
Т(0)
стимуляция, j. - блокада, 0 - нет эффекта.
2) Влияние на сосуды.
•
При церебральном атеросклерозе и болезни Альцгеймера изредка используется смесь алкалоидов спорыньи с сосудорасширяющим действием (эрготоксин). Однако убедительные
доказательства эффективности такого лечения отсутствуют.
• Для купирования приступов мигрени алкалоиды спорыньи - это классические,
высокоспецифические (т. к. не устраняют другие виды головной боли) и
наиболее доступные по цене средства. Эрготамин наиболее эффективен в
начале приступа (продроме) мигрени и комбинируется (для улучшения всасывания в ЖКТ) с кофеином (кофетамин и др.). Для купирования приступов
мигрени «триптаны» (см. выше) превосходят по эффективности алкалоиды
спорыньи, но они значительно более дорогостоящи.
• Для профилактики мигрени изредка применяется метисергид, но он опасен
риском развития забрюшинной фиброплазии и субэндокардиального фиброза.
3) Влияние на матку. Повышение всеми естественными алкалоидами спорыньи
тонуса матки объясняется стимуляцией а-адренорецепторов и блокадой некоторых видов серотониновых рецепторов. Наиболее сильно и селективно действует
эргоновин (=эргометрин), применяющийся в акушерстве для устранения атонических послеродовых маточных кровотечений при неэффективности окситоцина.
4) Влияние на ЖКТ. Даже малые дозы алкалоидов спорыньи у особо чувствительных пациентов могут вызвать тошноту, рвоту, понос (из-за влияния на рвотный центр и серотониновые рецепторы ЖКТ).
Побочные эффекты и противопоказания.
Типичные побочные эффекты препаратов спорыньи - это нарушения ЖКТ (тошнота, рвота, понос), которые ограничивают применение этих JIC. Крайне опасен
длительный спазм сосудов при назначении эрготамина и эргоновина, который
может привести к гангрене конечностей. Это резкое и опасное сужение сосудов
можно уменьшить введением нитропруссида натрия или нитроглицерина.
3.2. Ондансетрон - прототип группы «сетронов», которые являются антагонистами 5-НТ3-рецепторов. «Сетроны» - препараты выбора в профилактике тошноты и рвоты, вызванной химиотерапией рака. Их противорвотный эффект обусловлен:!) блокадой 5-НТз-рецепторов, расположенных в тонком кишечнике и
2) блокадой 5-НТз-рецепторов пусковой зоны рвотного центра.
• • • •
149
3.3. Ципрогептадин - это антигистаминный препарат (Н г блокатор) I поколения
(см. выше), который также обладает выраженным блокирующим действием на 5НТ2-рецепторы и стимулирует аппетит. У ципрогептадина, как и у других Н|блокаторов I поколения, есть заметное М-холиноблокирующее и седативное действие. Он применяется при карциноидном синдроме, демпинг-синдроме, >солодовой
крапивнице и для повышения аппетита у истощённых пациентов.
З.Эйкосаноиды.
1. Эйкосаноиды участвуют в регуляции функций гладкой мускулатуры, сердца,
ЦНС, чувствительных нервных окончаний, пресинаптических нервных окончаний
ВНС, клеток крови (тромбоциты и др.), почек, эндокринных и репродуктивных
функций. К эйкосаноидам относятся продукты арахидоновой кислоты, которая
образуется из фосфолипидов мембран клеток под действием фосфолипазы А2.
Существует 4 пути метаболизма арахидоновой кислоты: циклооксигеназный,
липооксигеназный,
эпоксигеназный,
свободнорадикальный.
Механизм действия эйкосаноидов. Эйкосаноиды присоединяются к мембранным рецепторам клеток, которые связаны с
G-протеинами и действуют через вторичные клеточные медиаторы.
2. Циклооксигеназный путь (ключевой фермент - циклооксигеназа) приводит к
синтезу простаноидов'. простациклина (PGI 2 ), тромбоксана А (ТХА 2 ) и простагландинов (PG). Циклооксигеназа (СОХ) имеет две формы: COX-I (этот фермент
обеспечивает физиологические эффекты простаноидов - защиту слизистой оболочки желудка от переваривающего действия желудочного сока и др.) и СОХ-И
индуцируется различными патологическими стимулами и участвует в патогенезе
воспаления, боли и лихорадки. Так, лихорадка объясняется повышением синтеза
и освобождения PGE 2 в ЦНС. Агрегацию тромбоцитов регулируют эндотелиальный простациклин (уменьшает её) и тромбоцитарный тромбоксан А (повышает). P G E j усиливают эрекцию за счёт расслабления гладкой мускулатуры кавернозных тел. PGE 2 и PGF 2 „ повышают сократимость матки и понижают
внутриглазное давление из-за увеличения оттока внутриглазной жидкости из передней камеры глаза. PGE 2 повышает устойчивость слизистой оболочки желудка к действию желудочного сока ( | секреции защитной слизи и улучшение в ней
микроциркуляции), участвует в патогенезе воспаления, болевого ощущения и регуляции температуры, a PGF 2 o - обладает сосудосуживающим действием.
3. Липооксигеназный путь (ключевой фермент - 5-липооксигеназа) приводит к
синтезу лейкотриенов и Н Е Т Е (гидроксиэйкозатетраеноевая кислота). Лейкотриены важны в патогенезе бронхиальной астмы и анафилактической реакции.
Они также увеличивают проницаемость капилляров и повышают секрецию слизи
в бронхах. Н Е Т Е и её производные способствуют сужению сосудов.
4. Эпоксигеназный путь (ключевой фермент - эпоксигеназа) приводит к образованию ЕЕТ
(эпоксиэйкозатриеновой кислоты) и её производных, обладающих сосудорасширяющим действием, что может при патологических состояниях частично компенсировать недостаток NO.
5. Свободнорадикальный путь осуществляется под действием свободных радикалов кислорода и приводит к образованию изопростанов. Изопростаны имеют сосудосуживающие свойства
I почечные сосуды и др.) и занимают важное место в гепаторенальном синдроме.
6. Препараты эйкосаноидов.
Аутакоиды
•
150
Препараты простаноидов: PGE 2 (динопростон) и PGF 2a (динопрост) применяются для прерывания беременности любого срока или (при неэффективности окситоцина) используются для ускорения родов. Динопрост слабее и токсичнее динопростона. Побочные эффекты: рвота, понос, лихорадка и бронхоспазм дозозависимы и часто достаточно тяжёлые.
• Синтетический аналог PGE] - мизопростол препятствует язвообразованию в
желудке (цитопротективное действие) на фоне длительного приёма (лечение
ревматоидного артрита и т. д.) НПВС или глюкокортикоидов. Он используется
и в акушерстве. Побочные эффекты: дискомфорт в ЖКТ, понос и др.
• Препарат простагландина PGE, - алпростадил расширяет сосуды полового
члена и ранее (до открытия виагры) назначался при импотенции.
• Простациклин (PGI 2 ) в/в капельно (эпопростенол) применяется при первичной легочной гипертензии для расширения легочных, коронарных и периферических сосудов. Более продолжительное действие у трепростинила. Побочные эффекты этих JIC связаны с расширением сосудов: гипотензия, покраснение кожи и головная боль. Часто наблюдаются тошнота и рвота.
• Синтетический аналог PGF 2a латанопрост и его аналоги в глазных каплях
применяется при открытоугольной глаукомы (онличивают отток внутриглазной жидкости из передней камеры глаза).
% Антагонисты эйкосаноидов.
• Препараты
глюкокортикоидов
(преднизолон, дексаметазон и др.) стимулируют синтез тормозных белков (липокортинов), которые блокируют присоединение фосфолипазы А2 к фосфолипидам,. Это приводит к уменьшению
освобождения арахидоновой кислоты и, тем самым, к торможению всех четырёх путей синтеза эйкосаноидов. Из-за многочисленных тяжёлых побочных реакций, они назначаются лишь при неэффективности НПВС в лечении
воспалительных заболеваний (см. гл.XXIV).
• Препараты НПВС блокируют циклооксигеназу, что снижает синтез простагландинов и тромбоксана А 2 . НПВС подразделяются на неселективные ингибиторы циклооксигеназ и селективные ингибиторы СОХ^ К неселективным
НПВС относится подавляющее большинство JIC, к преимущественно селективным - нимесулид, набуметон, мелоксикам и к высоко селективным группа «коксибов» (целекоксиб и др). НПВС - одни из самых известных и
популярных JIC. Они вызывают три основных эффекта - жаропонижающий,
анальгетический (обезболивающий) и противовоспалительный.
Кроме того,
важное практическое значение для снижения риска тромбообразования в коронарных артериях при ИБС имеет сильный и длительный антиагрегантный эффект аспирина, вызванный необратимой блокадой СОХ 2 тромбоцитов и блокадой синтеза тромбоксана (ТХА2). Дисменорея может быть при избыточном
синтезе в эндометрии PGE2 и PGF2ol„ вызывающих болезненный спазм матки.
НПВС блокируют синтез простагландинов и вызывают облегчение болей.
• Стабилизаторы мембран тучных клеток: кромолин, недокромил блокируют из них выделение медиаторов бронхоспазма (гистамин, PG, фактора активации тромбоцитов) и занимают важное место в профилактике приступов
бронхиальной астмы, особенно у детей.
Аутакоиды
•
151
Антагонисты лейкотриенов оказывают противовоспалительное действие на
слизистую оболочку бронхов и применяются для профилактики приступов
бронхиальной астмы (особенно, т. н. «аспириновой», когда блокада синтеза
простагландинов приводит к переориентации всей арахидоновой кислоты на
усиленный синтез лейкотриенов). К ним относятся зафирлукаст, монтелукаст
{антагонисты лейкотриеновых
рецепторов)
и зилеутон (ингибитор 5липооксигеназы, ключевого фермента синтеза лейкотриенов).
4.0ксид азота.
1. Оксид азота (NO) образуется из аминокислоты L-аргинина под действием семейства ферментов с общим названием - NO синтаза (NOS). Выделяют три изоформы NOS: 1) нейрональная (NOS-1), обнаруженная в ЦНС и периферической
нервной системе; 2) индуцибельная (NOS-2), которая образуется во время воспаления; 3) эндотелиальная (NOS-3) -в эндотелии сосудов. Механизм действия NO
связан с активацией фермента гуанилатциклазы и образованием ц-ГМФ.
2. Эффекты оксида азота. Основное действие NO связано с кровеносными сосудами (вазодилятация, торможение агрегации тромбоцитов и адгезии нейтрофилов
к сосудистому эндотелию). Эти эффекты препятствуют развитию и прогрессированию атеросклероза. При воспалении оксид азота способствует расширению сосудов с повышением проницаемости сосудистой стенки и синтезу воспалительных простагландинов. В ЦНС NO является нейромодулятором: участвует в процессах обучения, запоминания и способствует развитию мозга. NO способствует
эрекции (выделяется неадренергическими-нехолинергическими
нейронами).
3. Дисфункция эндотелия - это основной патологический процесс, при котором
нарушается синтез и ускоряется распад NO. Она играет важную роль в патогенезе
атеросклероза, ИБС, АГ, диабетической ангиопатии. Уменьшение количества NO
наблюдается под действием свободных радикалов кислорода. Супероксид-анион
(О2) при взаимодействии с NO образует пероксинитрат, который повреждает эндотелий и нарушает функцию сосудов.
4. Вещества, влияющие на систему NO, могут: 1) повышать эффекты эндогенного оксида азота или 2) быть донорами оксида азота.
1) Повышают
эффекты
эндогенного
оксида азота: а) ингибиторы
АПФ (кап-
топрил и др.), б) «статины»
(ловастатин и др.), в) некоторые (iадреноблокаторы (небиволол), г) ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил и др.). Все они, кроме ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа, применяются при АГ и ИБС. Кроме основного механизма действия (см. гл. XVIII) ингибиторы АПФ уменьшают разрушение и повышают синтез NO. Небиволол (см.
гл. II), кроме p-адреноблокирующего действия, стимулирует синтез NO в эндотелии сосудов. «Статины» (ЛС для снижения синтеза холестерина) также повышают и активность эндотелиальной синтазы. Силденафил тормозит разрушение
ц-ГМФ, усиливая эффекты эндогенного NO и применяется для усиления эрекции.
2) Донорами оксида азота являются вещества, освобождающие NO. Сам источник оксида азота - L-аргинин не имеет терапевтической ценности. Важное практическое значение при ИБС имеют органические нитраты (например, нитроглицерин) и молсидомин. Для купирования гипертонического криза (экстренная
Аутакоиды
152
помощь) применяется артериолярно-венозный вазодилятатор - нитропруссид
натрия. Сам оксид азота в виде газа (ингаляционно) применяется в некоторых
странах (например, в США) при нарушениях дыхания у новорожденных и первичной легочной гипертензии. Однако лечебное действие его невелико.
5.Вазоактивные пептиды.
1. Пептиды передают сигналы между клетками и оказывают действие на гладкую мускулатуру сосудов (отсюда термин «вазоактивные пептиды»). Они суживают сосуды (ангиотензин II и др.) или расширяют их (брадикинин, натрийуретические пептиды и др.).
2. Ангиотензин II и его биологическая роль. Он образуется из ангиотензиногена по схеме (в скобках указаны ферменты): ангиотензиноген (ренин) —> ангиотензин I (АПФ) —• ангиотензин II. Ангиотензин -превращающий фермент
(АПФ) представляет собой пептидилдипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II и кининазу II, которая катализирует распад брадикинина. Ангиотензин II вызывает быстрый и сильный спазм сосудов
из-за прямого влияния на их гладкую мускулатуру. Воздействие на сосудодвигательный
центр вызывает дальнейшее повышение АД; стимуляцию вегетативных ганглиев, выделение
адреналина в кровь и усиление синоптической передачи в СНС за счёт увеличения выделения и
торможения обратного нейронального захвата норадреналина. А н г и о т е н з и н II способ-
ствует разрастанию клеток сосудов и клеток сердца (стимулирует митоз клеток), что приводит к их гипертрофии. При ремоделировании сердца (т. е. патологических морфологических изменениях после инфаркта), это способствует развитию ХСН. Рецепторы ангиотензина II (мембранные) делятся на два подтипа:
ATi и АТ2.Наиболее важные функции ангиотензина II осуществляются через
АТ г рецепторы (связанные с G-протеином) в гладкой мускулатуре сосудов.
3. Ингибиторы ренин - ангиогензиновой системы имеют очень большое значение в клинике и представлены: а) ингибиторами синтеза ренина; б) ингибиторами ренина; в) ингибиторами АПФ ; г) блокаторами рецепторов ангиотензина II.
а) Ингибиторы синтеза ренина - устраняют стимулирующее действие СНС на (3i- адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата почек и на выработку ренина. Это: 1) / ? - адреноблокаторы (пропранолол и др.), которые блокируют pi- адренорецепторы юкстагломерулярного
аппарата почек, что 4 секрецию ренина и 2) блокаторы СНС центрального действия (клонидин, метилдофа), которые снижают импульсацию из сосудодвигательного центра.
б) Ингибиторы ренина. К этой группе относится алискирен - прямой ингибитор
ренина, снижающий его активность в плазме и, тормозящий тем самым, превращение ангиотензина 1 в ангиотензин II. Алискирен применятся для монотерапии
АГ или в комбинации с диуретиками и антагонистами кальция.
в) Ингибиторы АПФ - важнейшая группа веществ в кардиологии (лечение АГ и
ХСН). Механизм действия ингибиторов АПФ: блокада превращения ангиотензина I в ангиотензин II и торможение распада эндогенных сосудорасширяющих
веществ - прежде всего, брадикинина (см. гл. XVIII).
г) Блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан, валсартан, кандесартан
и др.) имеют аналогичные ингибиторам АПФ показания, но они не вызывают сухого кашля.
Аутаковды
153
4. Кинины - это многочисленная группа сосудорасширяющих пептидов, образующихся из белков кининогенов под действием ферментов кининогеназ (капликреинов). Наиболее известным кинином является брадикинин.
Вещества,
влияющие
на калликреин
- хининовую
систему.
•
К ним относится апротинин (контрикал), ингибирующий калликреины, что
приводит к торможению синтеза кининов. Апротинин широко применяется в
СНГ при остром панкреатите, но его эффективность при этом не доказана.
• Распад кининов блокируют ингибиторы АПФ (каптоприл и др.). В их сосудорасширяющем (т. е. лечебном) действии существенную роль играет накопление брадикинина (он же обуславливает возникновение типичного побочного
эффекта ингибиторов АПФ - сухого кашля).
5. Вазопрессин (антидиуретический гормон) играет важную роль в регуляции АД. Он повышает реабсорбцию воды в почках и суживает артериальные сосуды. Действие вазопрессина реализуется через мембранные рецепторы Vj и V2. Повышения АД в норме не происходит, т. к.
спазм сосудов вызывает рефлекторное снижение сердечного выброса. Однако при шоке, когда
этот рефлекс отсутствует, вазопрессин приводит к значительному повышению АД. С е л е к т и в н ы й агонист Vi - р е ц е п т о р о в т е р л и п р е с с и н ш и р о к о и с п о л ь з у е т с я п р и шоке, в ы з в а н н ы м всякого р о д а в н у т р е н н и м и к р о в о т о ч е н и я м и для спазма с о с у д о в и п о в ы ш е н и я А Д . К о н и в а п т а н является а н т а г о н и с т о м Vi и V 2 - р е ц е п т о р о в . О н в ы з ы в а -
ет расширение сосудов и применяется при гипонатриемии, вызванной синдромом
Пархона (синдром неадекватной секреции андиуретического гормона). Толвапт а н - аналог к о н и в а п т а н а д л я п р и ё м а в н у т р ь с с е л е к т и в н о с т ь ю к V 2 - р е ц е п т о р а м
(они с п е ц и ф и ч н ы для почек).
6. Натрийуретические пептиды.
В предсердиях, головном мозге и некоторых других тканях содержатся пептиды с натрийуретическим, мочегонным и сосудорасширяющим действием. В клиническую практику для устранения быстро развившейся декомпенсации хронической сердечной недостаточности
введен
аналог натрийуретического пептида - несиритид. Его действие кратковременно, что требует
постоянной внутривенной инфузии. Однако при назначении несиритида
повышается риск
развития потенциально летальной нефропатиик(!)
1. Эндотелины - это сосудосуживающие пептиды, синтезирующиеся в эндотелии сосудов, а
также во многих других органах и тканях. Антагонисты этих рецепторов босентан и селективный агонист ЕТ а рецепторов амбрисентан применяются в клинике для лечения легочной гипертензии. Побочные эффекты: гепатоксичность (босентан),
тахикардия, покраснение лица, головная боль, разнообразные нарушения со стороны ЖКТ.
8. Субстанция Р (субстанция П) выполняет роль медиатора ЦНС, в кишечных нервах и расслабляет гладкие мышцы артериол (посредством освобождения NO), что вызывает значительное снижение АД. Тонус гладкой мускулатуры вен, тонкого кишечника, бронхов, напротив,
повышается. Для профилактики тошноты и рвоты при проведении химиотерапии
(комбинируется с ондансетроном или дексаметазоном) применяется антагонист
N К]-рецепторов апрепитант внутрь или в/в в виде его пролекарства (фосапрепитант).
Общие анестетики
154
Г л а в а IV
Общие анестетики (средства для наркоза)
11 Общая анестезия (наркоз) — это бессознательное состояние с утратой болевой чувствительности и произвольных движений, возникающее при временном
торможении
функций
ЦНС. Обычно также нарушается гомеостатический контроль над
функциями дыхания и кровообращения и снижается тонус скелетных мышц. После наркоза
всегда наблюдается амнезия.
2 . М е х а н и з м д е й с т в и я . Раньше механизм действия общих анестетиков связывался с физическим включением их (инкорпорацией) в липидные мембраны нервных клеток ЦНС, что
приводило к растяжению этих мембран и нарушению проницаемости Na + каналов. В свою очередь, это препятствовало возникновению и распространению потенциала действия (т. е. нервных импульсов) по нейронам ЦНС. В настоящее время эта гипотеза отвергнута (Franks, 2006).
2.1Юбщий механизм действия. В настоящее время предполагается, что общие
анестетики тормозят синоптическую передачу возбуждения в нейронах ЦНС за
счёт торможения выделения медиаторов wiu изменения частоты и (или) амплитуды нервных импульсов.
2.2. Механизм действия общих анестетиков на молекулярном уровне.
2.2.1. Общие анестетики усиливают процессы торможения. Этот эффект осуществляется через тормозные ионные каналы: 1) хлоридные каналы ГАМКд_рецептора. 2) хлоридные каналы глицинового рецептора.
• После возбуждения общими анестетиками ГАМКа - рецептора усиливается
трансмембранный вход отрицательно заряженных ионов СГ через мембрану
нейрона, что приводит к гиперполяризации этой мембран и
торможению
возникновения потенциала действия (т е. проведения нервного импульса) в
этих нейронах. Общие анестетики оказывают прямое стимулирующее действие на различные субъединицы ГАМКЛ- рецепторного комплекса. Этим они
отличаются от анксиолитиков - производных бензодиазепина, которые активируют ГАМКд - рецептор непрямо (т. е. аллостерически) - через бензодиазепиновые рецепторы. Следует отметить, что ГАМКд - рецепторы правильнее
называть ГАМКд^- рецепторными комплексами, поскольку они состоят из различных субъединиц, связанных с ионными хлоридными каналами (рис. 4-1).
" Общие анестетики усиливают действие глицина на постсинаптические глициновые реиепторы (т. е. на хлоридные каналы глицинового рецептора), что
усиливает тормозные влияния в спинном мозге и стволе мозга. И наконец, общие анестнтиики вызывают гиперполяризацию мембран нейронов ЦНС за
счёт активации специфических тормозных калиевых каналов К у, (two роге
domain potassium channel).
2.2.2,Общие анестетики тормозят процессы возбуждения. Этот механизм
связан с блокадой возбуждающих рецепторов ЦНС, имеющих в структуре
ионные каналы, а именно, NMDA -рецепторов, холинореиепторов (М- и Н-) и
серотониновых рецепторов. В частности, закись азота и кетамин осуществляют своё действие именно через NMDA -рецепторы, связанные с каналами
для ионов магния.
Общие анестетики
155
Наружная
поверхность
мембраны
клетки
Внутренняя
поверхность
мембраны
клетки
Рис. 4-1. ГАМК а - рецепторный макромолекулярный комплекс.
а , Р, у - субъединицы рецепторного комплекса; BDZ - бензодиазепиновые рецепторы; F - флумазенил, антагонист бензодиазепинов и «новых снотворных»; Z
золпидем, залеплон, зопиклон («новые снотворные»); В - барбитураты (с изменениями, по В. Katzung, 2012)
3. Стадии наркоза; анальгезии, возбуждения, хирургическую и пробуждения (или угнетения
центров продолговатого мозга). Стадии наркоза объясняются воздействием общего анестетика
на нейроны определённого размера и локализации. Наиболее устойчивы нейроны центров продолговатого мозга, наименее - дорсальных рогов (передающие болевые импульсы) и тормозных
нейронов. Кроме этого, в процессе наркоза выделяются 3 фазы: введение в наркоз, поддержание
наркоза, выведение из наркоза (пробуждение). Перед наркозом всегда проводится премедикация. Премедикаиия - это фармакологическая подготовка к побочным эффектам наркоза. Она
включает в себя: а) опиоидный анальгетик (фентанил и др.) для усиления противоболевого
действия; б) М-холиноблокатор (атропин) для подавления секреции верхних дыхательных путей, что необходимо для проведения интубации трахеи; в) анксиолитик (диазепам и др.) или
нейролептик (дроперидол) для снижения тревоги перед операцией; г) противорвотное (метоклопрамид).
Общие анестетики
156
Ц Комбинированная анестезия. Идеальное средство для общей анестезии должно вызывать множество эффектов, несовместимых в одном JIC: а) быстрое засыпание (индукция наркоза) без выраженной стадии возбуждения, как большинство
внутривенных анестетиков; б) управляемость анестезией, т. е. контроль за её
поддержанием и пробуждением, как большинство ингаляционных анестетиков; г)
сильная анальгезия (опиоидные анальгетики - фентанил и его аналоги); д) расслабление скелетной мускулатуры (периферические антидеполяризующие и деполяризующие миорелаксанты). Это вынуждает прибегать к комбинированному
наркозу (= общей анестезии). Она включает в себя премедикацию (см. п. 3) +
внутривенный анестетик + ингаляционный анестетик.
5, Классификация общих анестетиков:
1. Средства для ингаляционного наркоза: закись азота, галотан (фторотан),
изофлуран, десфлуран, севофлуран
Метоксифлуран и энфлуран применяются редко из-за потенциальной нефротоксичности и
др. нежелательных реакций.
Устаревшими считаются эфир (взрывоопасность + раздражение дыхательных путей), циклопропан (взрывоопасность) и хлороформ (кардио- и гепато-токсичность).
2. Средства для неингаляционного (внутривенного) наркоза:
а) основные (= средства для введения в наркоз): барбитураты (тиопентал,
гексобарбитал), кетамин, этомидат, пропофол;
б) вспомогательные: бензодиазепины (мидазолам, диазепам), опиоидные
анальгетики: (фентанил); а2-адреномиметики (дексмедетомидин). На территории стран СНГ изредка применяются также пропанидид и оксибутират натрия.
6. Средства для ингаляционного наркоза.
6.1. Ф а р м а к о к и н е т и к а . П о с к о л ь к у и н г а л я ц и о н н ы е а н е с т е т и к и в в о д я т с я в о р г а н и з м в г а з о о б р а з н о м с о с т о я н и и , т о их ф а р м а к о к и н е т и к а з а в и с и т и о т ф и з и ч е с к и х
з а к о н о в ( з а к о н о в д л я г а з о в ) . Это: 1) закон Фика: анестетик диффундирует по градиенту
концентраций; 2) закон Генри: количество анестетика, растворённого в жидкости, пропорционально парциальному давлению анестетика в смеси; 3) закон Дальтона: анестетик оказывает
парциальное давление пропорциональное его процентному содержанию в газовой смеси.
6.2. Захват и распределение. Для воздействия ингаляционного анестетика на
ЦНС необходимо его попадание из альвеолярного газа в кровь и, затем, в мозг.
Скорость попадания в мозг зависит от: а) растворимости анестетика в крови (или
воде), б) его концентрации во вдыхаемом воздухе, в) легочной вентиляции, г) интенсивности легочного кровотока и д) градиента концентрации между артериальной и венозной кровью.
•
Растворимость (коэффициент раздела фаз кровь/газ) ингаляционного анестетика в воде
влияет на его попадание в артериальную кровь. Чем меньше растворимость анестетика в
крови, тем меньше его объём распределения и тем быстрее возрастает его концентрация в
крови и тем быстрее его действие на ЦНС. И, наоборот, чем она выше, тем больше времени
нужно для начала и окончания действия анестетика. Следовательно, начало и окончания
действия ингаляционных анестетиков с плохой растворимостью в крови (закись азота)
быстрее, чем у веществ с хорошей растворимостью в крови (галотан) - см. таб.4- 1.
Общие анестетики
•
•
•
•
157
Концентрация
ингаляционного анестетика во вдыхаемом воздухе непосредственно связана с концентрацией (напряжением) газа в альвеолах и скоростью повышения концентрации газа в артериальной крови. Чем она больше, тем скорее наступает наркоз.
Чем больше частота и глубина дыхания (легочная вентиляция), тем быстрее растёт концентрация анестетика в крови и тем быстрее наступает наркоз. При этом скорость увеличения концентрации анестетика в крови пропорциональна коэффициенту раздела фаз кровь/
газ. Т. е., чем лучше растворимость анестетика в крови, тем больше его эффект зависит от
легочной вентиляции.
Интенсивность
легочного кровотока обратно пропорциональна скорости наступления
наркоза. Чем более интенсивный легочной кровоток, тем больше ёмкость крови для общего анестетика и, тем медленнее растёт его концентрация в крови. Наоборот, снижение легочного кровотока (на фоне снижения сердечного выброса при шоке) приводит к ускорению
нарастания концентрации общего анестетика в крови и к более быстрому началу действия.
Градиент концентрации между артериальной и венозной кровью зависит от поглощения общего анестетика тканями. Если ткани захватывают анестетик, то в лёгкие возвращается кровь с меньшим содержанием вещества. Поэтому для достижения равновесия между артериальной и венозной кровью нужно ввести его дополнительные количества. Для этого
требуется какое-то время и поэтому действие такого общего анестетика начинается позже.
6.3. Элиминация. Чем быстрее общий анестетик элиминируется из мозга, тем
быстрее наступает период пробуждения. Элиминация зависит от тех же факторов,
что и захват анестетика. Основной путь элиминации ингаляционных анестетиков
из организма - с выдыхаемым воздухом. Наиболее важным для элиминации является коэффициент раздела фаз кровь/ газ. Чем меньше растворимость анестетика в крови (т. е. чем меньше коэффициент раздела фаз кровь/ газ), тем быстрее
он элиминируется (наиболее быстро - закись азота). Если анестетик хорошо растворим в тканях (например, метоксифлуран) или накапливается в жировой ткани
(галотан), то при длительной операции он накопливается в тканях. Освобождение
из тканей идёт медленно, поэтому, продолжительность процесса пробуждения
пропорциональна длительности введения анестетика в организм. Только закись
азота не метаболизируется в организме. Токсичность ингаляционных анестетиков увеличивается пропорционально повышению степени их метаболизма в печени. Она располагается
в следующей последовательности: метоксифлуран > галотан > энфлуран > севофлуран > изофл; ран > десфлуран > закись азота (= 0). Энфлуран, изофлуран, десфлуран и севофлуран в
печени метаболизируются в незначительном количестве и поэтому безвредны. Галотан, напротив, метаболизируется (окисляется) в значительной степени (примерно 40%) с образованием
трифторуксусной кислоты и ионов хлора и брома. При низком напряжении кислорода могут
образовываться свободные хлортрифторэтшьные радикалы, которые повреждают мембраны
клеток печени. До 70% метоксифлурана метаболизируется в печени. При этом освобождается
ион фтора и при его накоплении наблюдаются симптомы нефротоксичности.
6.4. MAC. Сравнительным показателем силы ингаляционных анестетиков является минимальная альвеолярная концентрация (MAC): это минимальная концентрация общего анестетика (парциальное давление анестетика в виде процента от 760 мм.
ртутного столба), предупреждающая боль при рассечении кожи во время хирургической операции У 50% пациентов (см. таб. 4-1). Фактически MAC - это ED50 для ингаляционных анестетиков. MAC снижается в пожилом возрасте и при назначении в комбинации со
снотворными средствами и опиоидными анальгетиками. Минимальный MAC имеет метоксифлуран - 0.16 (самый сильный анестетик), максимальный MAC (самый слабый анестетик)
имеет закись азота (104%). Это означает, что даже если дышать чистой закисью
азота (что, естественно, невозможно), всё равно, полной анестезии не будет.
Общие анестетики
158
6.5; Побочные эффекты определяются действием общих анестетиков, как на
ЦНС, так и вне её. Это:
1) ЦНС: С одной стороны, анестетики снижают обменные процессы в мозг,
что сопровождается снижением церебрального кровотока, с другой стороны,
снижение частоты дыхания приводит к накоплению С02 в крови и расширению
церебральных сосудов (и, как следствие - внутричерепного давления). Результат зависит от концентрации ингаляционного анестетика во вдыхаемом воздухе (при концентрации =
0.5 MAC преобладает снижение церебрального кровотока, при концентрации = 1 MAC кровоток не меняется, при 1.5 MAC- преобладает вазодилятация и церебральный кровоток повышается). П о в ы ш е н и е в н у т р и ч е р е п н о г о д а в л е н и я о п а с н о п р и т р а в м е ч е р е п а , и н с у л ь т а х
и о п у х о л я х м о з г а . Для профилактики этого пациента следует гипервентилировать, поскольку
при этом из крови удаляется углекислый газ, который расширяет мозговые сосуды.
2) Дыхательная система: все ингаляционные
анестетики угнетают дыхание
(особенно энфлуран и изофлуран), снижают чувствительность дыхательного
центра к С0 2 . Это выражается в снижении дыхательного объёма и компенсаторной одышке. Все ингаляционные анестетики расширяют бронхи (полезны при
астматическом статусе), но снижают цилиарную активность эпителия дыхательных путей, тем самым задерживая выделение бронхиальной слизи (т. е. повышается риск послеоперационной легочной инфекции и ателектаза лёгких).
Максимальную бронходилятацию у астматиков вызывает галотан, а у не астматиков - севофлуран. Изофлуран и десфлуран не пригодны для пациентов с
бронхиальной астмой вследствие неприятного, едкого запаха.
3) Действие на ССС: все ингаляционные анестетики угнетают
сократимость
миокарда (особенно, галотан и энфлуран) и снижают АД пропорционально увел и ч е н и ю в д ы х а е м о й к о н ц е н т р а ц и и . Галотан и энфлуран. снижая минутный объём сердца, при этом не влияют на ОПС. Напротив, изофлуран, десфлуран и севофлуран не влияют на
минутный объём, а снижают ОПС, что делает их препаратами выбора при сердечной недостаточности (сохранение минутного объёма сердца на фоне расширения периферических сосудов,
а следовательно, пред - и пост- нагрузки на сердце, благоприятно для такого пациента). Снижение АД, в свою очередь, вызывает рефлекторную тахикардию вследствие активации СНС. Этот
эффект есть у изофлурана и, особенно, десфлурана (т. к. последний повышает активность СНС
также и прямо). Напротив, галотан, энфлуран и севофлуран почти не изменяют ЧСС, т. к. подавляют барорецепторный контроль за АД. Галотан сенсибилизирует миокард к аритмогенному действию катехолатшов (подробнее - см. ниже «Галбтан»). В небольшой степени этим
эффектом обладают также изофлуран. десфлуран и севофлуран
4) Печень: ингаляционные анестетики несколько снижают печёночный кровоток.
При этом риск гепатита (примерно 1 случай на 35 ООО пациентов) существует только
после применения галотана (особенно многократного у пациентов с ожирением
и гипоксией). Он вызывается метаболитами, которые оказывают прямое повреждающее действие на печень или являются пусковым механизмом иммунных гепатотоксичных реакций;
5) Почки: в некоторой степени снижается почечный кровоток и скорость клубочк о в о й ф и л ь т р а ц и и . Продукт метаболизма мегоксифлурана - неорганический фтор обладает нефротоксичностью, которая проявляется при длительных хирургических процедурах;
6) Матка: ингаляционные анестетики значительно снижают тонус миометрия, что
повышает риск гипотонического маточного кровотечения, если их использовать
при родах. Безопасна при родах (не влияет на тонус матки) закись азота:
О б щ и е анестетики
159
7) При применении ингаляционных (но не внутривенных!) анестетиков у пациентов с врождённым нарушением способности саркоплазматического ретикулума
захватывать кальций может развиться опасное для жизни нарушение - злокачественная гипертермия (гипертермия, тахикардия, гипертензия, ацидоз, гиперкалиемия и мышечная ригидность). Для лечения назначают дантролен (тормозит освобождение Са++ изсаркоплазматического ретикулума), восстанавливают электролитный и кислотнощелочной баланс и охлаждают пациента.
8) Кровь: при длительном воздействии (например, на персонал при утечке закиси
азота и плохом проветривании операционной) закись азота вызывает В12дефицитную мегалобластическую анемию и угнетение костномозгового кроветворения.
6.6. Особенност и отдельных веществ (см. также п. 6.1.2. и 6.3. и таб. 4.1).
• Закись азота - самый слабый ингаляционный анестеппк (MAC =104%), не
способный вызвать полную анестезию (поэтому она комбинируется с более
сильными анестетиками - галотаном и др.). Вследствие низкого коэффициент
раздела фаз кровь/газ обеспечивает быстрое начало и окончание анестезии с
сильной анальгезией, но слабой миорелаксацией. Полезна также для обезболивания в зубной хирургии, купировании болей при инфаркте миокарда и т. д.
Закись азота повышает активность СНС, что приводит к расширению церебральных сосудов и повышению внутричерепного давления. Для профилактики этого используется техника гипервентиляции (чтобы вымыть из крови С0 2 ,
расширяющий сосуды) или добавление внутривенных анестетиков, которые
снижают мозговой кровоток. Кроме того, закись азота накапливается в воздушных полостях организма (кишечник, среднее ухо, плевральная полость) и
растягивает их. Поэтому она противопоказана при обструкции кишечника,
тимпанопласт-ике и пневмотораксе. Если во время операции ингалируется недостаточное количество кислорода, то лёгкие заполняются закисью азота и во
время пробуждения наблюдается диффузионная гипоксия. Для её профилактики в конце подачи закиси азота следует ингалировать 100% кислород.
• Галотан (фторотан) - сильный анестетик, который является препаратом выбора для введения в наркоз в педиатрической практике из-за приятного запаха.
Лучший ингаляционный анестетик для устранения бронхоспазма при астматическом статусе. По скорости введения в наркоз и скорости пробуждения уступает
другим анестетикам (десфлуран > севофлуран > изофлуран > энфлуран > галотан). Не-
достатки галотана: слабая анальгезия, плохое расслабление скелетной мускулатуры, сильное угнетение дыхания и (из-за снижения сократимости миокарда
и брадикардии) гипотензия. Кроме того, он сенсибилизирует миокард к аритмогенному действию катехоламинов, т. е. создаёт риск аритмий на фоне введения норэпинефрина, эпинефрина или заболеваний, когда
уровень
эпинефрина в крови повышен (феохромоцитома). Галотан обладает гепатотоксичностью (вероятность 1:20-35.000 пациентов). Галотановый гепатит вызывается
повреждением печени метаболитами галотана или имеет иммунный механизм
развития. Он имеет тяжёлое течение и может даже привести к смерти. Максимальный риск развития гепатита существует у пациентов с ожирением, которые повторно
через небольшие интервалы времени получают галотан.
Общие анестетики
•
160
-Энфлуран - близок к гапотану, однако несколько сильнее расслабляет скелетную мускулатуру и обладает слабым анальгетическим действием. Гипотензия развивается из-за снижения сократимости миокарда и вазодилятация. При этом ЧСС не изменяется. Большие концентрации энфлурана повышают судорожную готовность мозга, поэтому он не рекомендуется у эпилептиков. При метаболизме выделяются ионы фтора, способные при длительной
анестезии вызвать повреждение почек. Может быть горюч в больших концентрациях (>5%).
•
Изофлуран вызывает хорошую анальгезию и значительное расслабление скелетных мышц. Недостаток изофлурана - неприятный едкий запах и раздражение слизистых оболочек дыхательных путей. Он расширяет сосуды, что приводит к сильной гипотензии (он препарат выбора из ингаляционных анестетиков
при управляемой гипотензии). Расширение коронарных артерий у пациентов с
ИБС вызывает «синдром коронарного обкрадывания» вследствие большего
расширения здоровых коронарных артерий, чем склерозированных. Он также
вызывает умеренную тахикардию (т. к. из-за снижения АД компенсаторно
стимулируется СНС) и сохраняет минутный объём кровообращения (препарат
выбора из ингаляционных анестетиков в кардиохирургии). В наименьшей степени из всех ингаляционных анестетиков повышает внутричерепное давление,
поэтому является препаратом выбора в нейрохирургии.
• Десфлуран обеспечивает наиболее быстрые (наряду с севофлураном) среди
ингаляционных анестетиков начало действия и пробуждение. Это позволяет
использовать его даже в амбулаторных условиях. За счёт повышения активности симпатической нервной системы, десфлуран вызывает временную тахикардию. Как и все ингаляционные анестетики, десфлуран также снижает АД,
но в основном, за счёт снижения ОПС. В отличие от изофлурана, он не вызывает «синдром коронарного обкрадывания». Его недостаток: 1) очень едкий запах, вызывающий кашель, слюнотечение и даже бронхоспазм (поэтому он никогда не применяется для введения в наркоз).
" Севофлуран - ближе всех других ингаляционных анестетиков к идеальному
средству для наркоза: как и десфлуран, имеет очень быстрое начало действия
и быстрое пробуждение. При этом севофлуран не имеет запаха (наряду с галотаном может применяться в педиатрической практике), не влияет на ССС.
Следует отметить, что все вышеуказанные ингаляционные анестетики (см выше)
в обычных концентрациях не горючи и не взрывоопасны.
•
•
•
Метоксифлуран - один из самых сильных ингаляционных анестетиков (сопоставим по силе с эфиром, и вызывает все стадии наркоза), имеет прекрасные анапьгезирующие свойства, но обладает выраженной нефротоксичностью.
В настоящее время используется
очень редко и только для кратковременного наркоза (например, в акушерстве).
Эфир - сильное средство (вызывает все стадии наркоза и хорошо расслабляет скелетные
мышцы), но в настоящее время не используется из-за горючести и взрывоопасное™. Другие
недостатки эфира - выраженная стадия возбуждения, саливация, гипергликемия, метаболический ацидоз и раздражение дыхательных путей.
Циклопропан
также вышел из употребления в клинике. Его главный недостаток - взрывоопасность, прочие - сенсибилизация миокарда к катехоламинам (риск аритмии), тошнота,
рвота, головную боль при пробуждении. Возбуждение циклопропаном СНС позволяет избежать гипотензии при операции, что является его достоинством.
Общие анестетики
161
Таблица 4-1
Свойства основных ингаляционных анестетиков*
Вещество
MAC
Закись азота
Галотан
Изофлуран
Энфлуран
Десфлуран
Севофлуран
104
0.75
1.2
1.6
6
2
Примечания:
Коэффициент
раздела
фаз кровь/
газ
0.47
2.3
1.4
1.8
0.45
0.65
Метаболизм
(в % )
ЧСС
Сократимость
миокарда
Тонус
судов
0
20
0.2
2.4
0.02
2-5
0
0
0
0**
0
тт
тт
тт
0
Ц
1
0
0
0
со-
1
1
1
1
* 0 - нет эффекта; [ - снижение; | - повышение. ** спазм легочных сосудов
Препараты.
1. Галотан (Halothane, Phtorothanum,
Narcotanum,
Fluothane) ЖНВЛП РФ
Жидкость для ингаляций во флаконах по 125 и 250 мл.
2. Десфлуран (Desflurane, Suprane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 240 мл.
3. Закись азота, Динитрогена
оксид (Nitrogenium
oxydulatum,
Nitrous oxide)
ЖНВЛП РФ
Газ в синих баллонах.
4. Изофлуран (Isoflurane,
Forane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 100 мл.
5. Метоксифлуран (Methoxyflurane, Penthrane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 15 и 125 мл.
6. Севофлуран (Sevoflurane, Sevoran, Ultane) ЖНВЛП РФ,
Жидкость для ингаляций во флаконах по 100 или 250 мл.
7. Энфлуран (Enflurane, Enthrane)
Жидкость для ингаляций во флаконах по 125 и 250 мл.
7. Средства для внутривенного наркоза.
7.1. Особенности внутривенных анестетиков. Они имеют ряд преимуществ перед ингаляционными: а) техническая простота внутривенной анестезии; б) внутривенные анестетики (тиопентал, кетамин, этомидат и пропофол) обеспечивают более быстрое начало анестезии, чем любые ингаляционные, что хорошо для
введения в наркоз; в) достаточная сила действия и быстрое пробуждение после
многих внутривенных анестетиков позволяет использовать их для амбулаторных
операций (пробуждение после внутривенной анестезии объясняется их перераспределением из ЦНС в ткани с более скудным кровоснабжением). Кроме того,
они применяются в качестве компонента комбинированного наркоза (вместе с ингаляционными анестетиками). Недостаток - невозможность управления с их помощью глубиной и длительностью наркоза. Вспомогательные внутривенные ане-
1
Общие анестетики
162
стетики сами по себе анестезию не вызывают, но полезны как компоненты комбинированного наркоза из-за обезболивания (опиоиды), седативного действия
(дексмедетомидин), усиления анестезирующего действия основных общих анестетиков и послеоперационной амнезии (бензодиазепины)
7.2. Оновные внутривенные анестетики.
• Тиопентал относится к барбитуратам ультракороткого действия, используе м ы м д л я о б щ е й анестезии. Аналогичными веществами являются гексобарбитал (слабее тиопентала, применяется в странах СНГ) и метогекситал (сильнее тиопентала).
-
Барбитуровая (тиопенталовая) анестезия развивается очень быстро (10 сек),
т. к. вследствии высокой липофильности тиопентал легко проникает в ЦНС.
После однократного введения анестезия длится кратковременно (5-10 мин).
Пациент просыпается после перераспределения тиопентала из ЦНС в органы с
меньшим кровоснабжением (мышцы и другие ткани). При повторных введениях перераспределение тиопентала из мозга в другие ткани резко замедляется и
продолжительность его действия возрастает вплоть до нескольких дней, поэтому тиопентал и др. барбитураты ультракороткого действия не пригодны
для поддерживающего наркоза. Они используются для индукции в наркоз в
комбинированном наркозе и самостоятельно - для кратковременного наркоза.
-
Метаболизм тиопентала, в отличие от перераспределения, очень медленный и происходит
в печени. Тиопентал накапливается (при повторных введениях) в жировой клетчатке.
-
Положительное свойство барбитуровой анестезии - снижение церебрального
кровотока и потребления кислорода мозгом, что уменьшает ишемию мозга
(церебропротективное действие). Это очень важно при терапии отёка мозга.
Тиопентал обладает противосудорожной активностью и применяется для купирования эпилептического статуса.
- Недостатки барбитуровой анестезии: гиперапгезия вместо аналгезии, слабое
расслабление мускулатуры, сильное угнетение функций дыхания (возможна его
остановка при быстром введении барбитурата) и ССС (угнетение сократимости
миокарда и повышение депонирования крови в венах), что приводит к снижению ударного, минутного выброса И АД. Барбитураты абсолютно противопоказаны
при острой рецидивирующей порфирии, т. к. повышают уровень AJIA-синтетазы в печени и
обостряют течение порфирии.
- Пропофол, подобно тиопенталу, также имеет быстрое начало действия (30
сек) и быстрое пробуждение. В настоящее время это самый популярный анестетик для (индукции) введения в наркоз. Его эффект, как и других внутривенных анестетиков заканчивается из-за перераспределения, однако кумулятивного действия, как у барбитуратов, нет и он может вводиться повторно.
Пропофол - идеальное вещество для амбулаторных операций, т. к. он не кумулирует (как барбитураты) в организме и при операции его можно вводить многократно. После операции отсутствует последействие, характерное для барбитуратов (вялость,сонливость) и пациент сам может покинуть операционную.
-
Метаболизм происходит в печени (период полувыведения 30-60 мин) и выводится с мочой
в виде метаболитов (конъюгаты с глюкуроновой кислотой и сульфатами).
-
К положительным качествам пропофола относятся: снижение внутричерепного давления и противорвотное действие. В отличие от тиопентала, его церебропротективное действие при травмах черепа убедительно не доказано. Несмотря на нередкое
Общие анестетики
163
развитие при введении в наркоз судорожных подёргиваний и непроизвольных движений,
они не являются истинными судорогами. Поэтому пропофол не только безопасен у эпилептиков, но может даже применяться при купировании эпилептического статуса..
Недостатками пропофола являются: очень сильное угнетение функций дыхания (превосходит даже тиопентал), проявляющееся апноэ при введении в
наркоз, отсутствие анальгезии, сильная боль в месте инъекции, наиболее
сильная среди ингаляционных анестетиков гипотензия из-за расширения сосудов (артерий и вен) и снижения сократимости миокарда. Одновременное снижение
внутричерепного давления и АД может опасно снизить кровоснабжение головного мозга.
При разведении пропофола в растворителе Кремофор может быть аллергия. Во избежание
риска боли и гиперлипидемии при введении в вену пропофола (эмульсионного раствора)
разработан фоспропофол - водорастворимое пролекарство. Его недостаток - более медленное начало действия (в течение 10 мин), т. к. он должен в организме превратиться в пропофол. Эффект длиться примерно 45 мин. Фоспропофол применяется для периоперативного
селативного действия.
Этомидат - средство для вводного наркоза очень быстрым (спустя несколько
секунд) и кратковременным (3-5 минут) наркозным действием.
Главное преимущество этомидата - отсутствие заметного влияния на дыхание
и ССС. Этомидат - это препарат выбора при введении в наркоз у пациентов
с гипотензией. Тем не менее, возможно апноэ при быстром введении и небольшая гипотензия вследствие снижения ОПС, особенно у пациентов со сниженным ОЦК (например, после кровопотери). Как и у пропофола, его церебропротективное действие при травмах черепа убедительно не доказано.
Недостатком этомидата является отсутствие обезболивающего
действия
(необходимо добавлять анальгетик). Введение его болезненно. Этомидат гидролизуется в печени и плазме до неактивных метаболитов, которые выделяются с мочой. Побочные эффекты этомидата - тошнота и рвота (встречаются
часто), а также непроизвольные мышечные подёргивания (миоклонус), Поэтому,
он противопоказан у пациентов-эпилептиков.
Кетамин (калипсол) по строению очень близок к наркотику-галлюциногену
фенциклидину. Механизм действия кетамина отличается от других общих
анестетиков. Он заключается в блокаде мембранных эффектов возбуждающего медиатора ЦНС - глутаминовой кислоты, которая активирует N-метил-О
-аспартат - рецепторы (NMDA). Эффект развивается достаточно медленнее,
чем от пропофола (через 3-4 мин) и продолжается дольше (10-20 мин). Кетамин вызывает как типичные для общих анестетиков симптомы, так и нетипичные (диссоциативная анестезия). Так, он вызывает очень сильную анальгезию
и амнезию. Наряду с этим, наблюдаются нетипичные для общих анестетиков
симптомы: сохранение сознания и рефлексов, повышение мышечного тонуса
(кататония), возбуждение СНС (что приводит к \ сердечного выброса, f ЧСС
и f АД), а после наркоза часто бывают нарушения психики (дезориентация, иллюзии, галлюцинации).
Кетаминовая анестезия рекомендуется пациентам с нарушениями дыхания и
кровообращения (например, пожилым) и при болезненных амбулаторных операциях: аборты, снятие повязки с ожогов (сильная анальгезия). Кетамин -
О б щ и е анестетики
164
препарат выбора для общей анестезии при гипотензии и астме (т. к. хорошо
расширяет бронхи).
Кетамин, подобно ингаляционным анестетикам, увеличивает церебральный
кровоток, потребление кислорода и внутричерепное давление, что опасно при
травмах черепа. Из-за возбуждения СНС кетамин утяжеляет течение сопутствующей ИБС и АГ. Нередко слюнотечение (устраняется атропином).
Вспомогательные ЛС, используемые внутривенно при общей анестезии.
Бензодиазепины (диазепам, мидазолам и лоразепам) действуют значительно медленнее,
чем другие средства для внутривенной анестезии и даже в больших дозах не вызывают
настоящего наркоза ("неполная анестезия"). Мидазолам действует быстрее и более кратковременно, чем диазепам. Обычно они используются для премедикации, как компонент комбинированного наркоза и изредка (из-за медленного начала действия) для вводного наркоза.
Положительное качество: послеоперационная антероградная амнезия (утрата памяти на события, связанные с операцией).
Недостаток: очень медленный выход из наркоза. При передозировке бензодиазепинов используется их антагонист флумазенил (анексат). Больной просыпается после введения
флумазенила уже через минуту.
Опиоидные анальгетики (фентанил или его аналоги: альфентанил, суфентанил и ремифентанил) применяются у пациентов, которым традиционная обшая анестезия противопоказана (например, у пожилых людей с серьёзными нарушениями ССС, т. к. опиоиды на неё
не влиякУт). Фентанил вводится вместе с нейролептиком дроперидолом, который потенцирует и удлиняет анальгетический эффект опиоидов, улучшает периферический кровоток из-за а-адреноблокирующего действия ( тем самым, оказывая противошоковое действие) и обладает противорвотным действием. Такая комбинация лекарств вызывает
нейролептанальгезию,
т. е. утрату боли, но с сохранением сознания. Недостаток опиоидов: а) угнетение дыхательного центра (иногда требуется в/в введение антагониста опиоидов - налоксона), б) бодрствование пациента во время операции, что является причиной
неприятных послеоперационных воспоминаний, в) ригидность мышц грудной клетки, что
может нарушить дыхание пациента в послеоперационном периоде. К такой комбинации часто добавляют закись азота.
Дексмедетомидин - это а2-адреномиметик, сходный по свойствам с клонидином (клофелином). Поэтому, дексмедетомидин обладает успокаивающим (седативным) и анапьгетическим действием, что используется у пациентов в качестве компонента комбинированной
анестезии, а также после интубации трахеи или находящихся на ИВЛ. Положительное качество дексмедетомидина - сильное седативное действие, а также и аначьгетическое действие без угнетения дыхания (т. к. влияние на частоту дыхания и на чувствительность дыхательного центра к углекислому газу отсутствуют). Дозы других общих анестетиков при
комбинации с дексмедетомидином необходимо снижать. Недостаток дексмедетомидина:
аналогично клонидину вызывает урежение пульса и, подобно метилдопе, снижение ОПС.
Таким образом, АД и ЧСС снижаются (иногда вплоть до брадикардии, блокад сердца и асистолии). Из-за седативного действия изредка может быть обструкция верхних дыхательных
путей. Как и клонидин, вызывает привыкание и лекарственную зависимость.
Пропанидид (сомбревин) - по основным параметрам близок к пропофолу, но обладает
крайне высокой аллергогенностью. Раньше широко применялся в СССР.
Оксибутират натрия используется в анестезиологии стран СНГ при малых хирургических
вмешательствах, для вводного наркоза и как компонент комбинированного наркоза (особенно, в педиатрии, у пожилых больных и при гипоксических состояниях). За рубежом это
вещество, близкое к ГАМК (производное гамма окси масляной кислоты) не используется.
Недостатки - медленное наступление наркоза (через 5-7 минут пациент засыпает, хирургическая стадия наступает через 30-40 мин) и длительное действие (2-4 ч), что делает его не-
О б щ и е анестетики
165
удобным для большинства хирургических операций. Обладает свойством вызвать эйфорию,
лекарственную зависимость и относится к контролируемым психотропным веществам.
Препараты.
1. Гексобарбитал
(Hexobarbital, Hexenalum+,
• ? , ЖНВЛП РФ
Амп. по 1000 мг сухого вещества. Развести содержимое ампулы в 10 мл 0,9% NaCl и вводится
медленно в/в (0.5 мл/ мин). Макс, доза для взрослого и детей - 8-10 мг/кг мт.
2. Дексмедетомидин (Dexmedetomidine, Precedex) $ jc, • ?, ПЕД |
Амп. 100 мкг/мл. По 1 мкг/кг мт в течение 10-15 мин, затем 0.2-0.7 мкг/кг/ч.
3.Диазепам (Diazepam, Relanium, Valium, Seduxen) ЖНВЛП РФ, $ D, • §
Амп. 0.5%-2 мл (5 мг/мл). Взрослым в/в перед началом или в/м за 30 мин до операции 5-10 мг.
ПЕД: 0.04-0.3 мг/кг каждые 2-4 ч в/м или в/в до макс, дозы 0.6 мг/кг за 8 ч.
4. Кетамин
?D>I
(Ketamine,
Calypsol, Ketalar, Ketanest, Velonarkon) ЖНВЛП РФ,
Флак. и амп. (1% и 5% р-р по 2 мл, 10 мл), содержащие по 10; 50 и 100 мг/мл. В/в медленно детям и взрослым 0.5- 4.5 мг/ кг или в/м 4-13 мг/ кг мт до наступления наркоза.
5. Метогекситал (Metohexital, Brietal sodium) $ В.
Флаконы по 500 мг. В/в взрослым 1-1.5 мг/ кг массы тела до наступления наркоза. ПЕД: для
успокоения при диагностических процедурах 25 мг/кг ректально.
6. Мидазолам (Midazolam, Dormicum, Versed) ЖНВЛП РФ, $ J), • j
Амп. по 5 мг/1 и 5 мл; 15 мг/3 мл. В/м для премедикации 0.07-0.1 мг/кг массы тела или в/в
2.5-5 мг. Для вводной анестезии детям старше 12 лет и взрослым- в/в медленно 0.2-0.3 мг/кг
массы тела. ПЕД: 6 мес. -5 лет: 0.05-0.1 мг/кг в/в, затем титровать до макс. 0.6 мг/кг. Дети 6-12
лет: в/в 0.025-0.05 мг/кг в/в, затем титровать до макс. 0.4 мг/кг.
7. Натрия океибутират
•I
(Natrii oxybutyras, Sodium oxybutirate) ЖНВЛП РФ, 9 +,
Амп. 20% р-ра по 5 и 10 мл (100 и 200 мт). В/в медленно 30-120 мг/кг; в/м 100-150 мг/кг.
ПЕД: в/в медленно (за 10 мин) 100 мг/кг мт.
8. Пропанидид (Propanididum, Sombrevin) ? | , • +
Амп. 5% по 10 мл (50 мг). В/в медленно 5-10 мг/кг мт, при повторных инъекциях дозу уменьшают на '/э. ПЕД: 5-10 мг/кг Мт.
9. Пропофол (Propofol, Diprivan, Recofol) ЖНВЛП РФ, $
•£
Амп. по 20 мг/ 20 мл. В/в медленно взрослым (< 55 лет) 40 мг (4 мл) каждые 10 сек до развития
вводного наркоза (примерно 2-2.5 мг/кг мт). Для поддержания наркоза: в/в капельно 100-200
мкг/кг/мин. ПЕД: >3 лет: 2.5 -3.5 мг/кг в/в в течение 30 сек, затем в/в капельно 125-300
мкг/кг/мин.
10. Тиопентал [натрия] (Thiopental, Pentothal sodium) ЖНВЛП РФ, $ ff, • ?
Амп. по 500 и 1000 мг. Для вводного наркоза в/в: 3-5 мг/кг. ПЕД: дети до 1 года: 6-8 мг/кг,
старше 1 года: 5-6 мг/кг. Для успокоения при диагностических процедурах: 25 мг/кг ректально.
11. Этомидат (Etomidate, Hypnomidate, Amidate, Radenarcon) $ jj, • f
Амп. по 20 мг/ 10 мл. В/в медленно детям старше 10 лет и взрослым 0.15-0.3 мг/кг.
12. Фентанил/Дроперидол (Fentanyl/Droperidol, Innovar, Thalamonal) у В С,
•1/1
Амп. 2 мл и 5 мл (0.05мг/мл фентанила и 2.5мг/мл дроперидола). В/в для премедикации. В/м
взрослым 0.5-2 мл за 45-60 мин до операции. ПЕД: из расчёта по фентанилу: 150-200 мг/кг мт;
у новорожденных - 10 мг/кг/ мт.; по дроперидолу: 0.1 мг/кг мт на одно введение.
13. Фоспропофол (Fospropofol, Lusedra) $ § , • ? , ПЕД-
Амп. 35 мг/мл (30 мл). Начиная с 6.5 мг/кг (макс. 16.5 мл), затем каждые 4 мин по 1.6 мг/кг
(макс. 4 мл)
Общие анестетики
166
РЕЗЮМЕ
1. Определение. Общая анестезия (= наркоз) - это временное
состояние с утратой болевой чувствительности.
бессознательное
2. Общая характеристика наркоза: Наркоз имеет 4 стадии: аналгезии, возбуждения, хирургическую и пробуждения (или, при дальнейшем введении общего анестетика, угнетения центров
продолговатого мозга). В процессе наркоза выделяются: премедикация, введение в наркоз, поддержание наркоза и выведение из наркоза (пробуждение). Премедикация - фармакологическая
подготовка к побочным эффектам наркоза. Для премедикации при хирургических вмешательствах используются:» бензодиазепины для успокоения (диазепам, мидазолам); • опиоидные
анальгетики (фентанил и др.); • М-холиноблокаторы для снижения трахеальной секреции и
риска вагусной брадикардии (атропин, скополамин);* метоклопрамид для профилактики рвоты. Обычно используется методика комбинированной общей анестезии. Она включает в себя
премедикацию + внутривенный анестетик + ингаляционный анестетик. Расслабление скелетной мускулатуры достигается ведением периферических миорелаксантов• (атракурий и т д.).
При этом, ингаляционные средства обеспечивают поддержание (управляемость) наркоза, а
внутривенные средства - быстрое введение в наркоз без стадии возбуждения.
3. Механизм действия общих анестетиков (OA): торможение синаптической
передачи возбуждения в нейронах ЦНС за счёт блокады выделения медиаторов
или изменения частоты и (или) амплитуды нервных импульсов. Это осуществляется через тормозные ионные каналы-, хлоридные каналы Г А М К а - рецептора или
глицинового рецептора или же связан с блокадой возбуждающих
рецепторов
ЦНС, имеющих в структуре ионные каналы, а именно, NMDA -рецепторов, холинорецепторов (М- и Н-) и серотониновых рецепторов.
4. Классификация основных общих анестетиков:
• Средства для ингаляционного
наркоза: закись азота, галотан, изофлуран,
десфлуран, севофлуран.
• Средства для неингаляционного
(внутривенного)
наркоза:
барбитураты
(тиопентал), пропофол, этомидат, кетамин
Л Средства для ингаляционного наркоза.
Ингаляционные OA удобны для поддержания анестезии (управляемость наркозом), а внутривенные OA - для введения в наркоз (быстрое засыпание без стадии
возбуждения). Для воздействия ингаляционного OA на ЦНС он должен попасть
из альвеолярного газа в кровь и, затем, в мозг. Скорость начала эффекта и скорость пробуждения зависят о растворимости анестетика в крови. Чем она меньше
(т. е. меньше коэффициент раздела фаз кровь/ газ), тем меньше его объём распределения, следовательно, быстрее возрастает его концентрация в крови и быстрее развивается и заканчивается наркоз (десфлуран). Показателем силы ингаляционных OA является MAC (минимальная альвеолярная концентрация OA предупреждающая боль при рассечении кожи во время хирургической операции у 50%
пациентов). Чем MAC меньше, тем OA сильнее (самый сильный OA - галотан,
самый слабый — закись азота). Все ингаляционные анестетики: а) снижают АД за
счёт угнетения сократимости миокарда или (и) снижения ОПС; б) в больших концентрациях повышают внутричерепное давление за счёт расширения сосудов мозга; 3) угнетают дыхание.
Общие анестетики
•
•
•
I
•
•
6.
•
•
167
Закись азота обладает очень быстрым, но слабым действием (нет хирургической стадии наркоза), поэтому она всегда используется в комбинации с другими средствами для общей анестезии. Вызывает сильную аналгезию.
Галотан (фторотан) - сильный анестетик, являющийся препаратом выбора
для введения в наркоз в педиатрической практике из-за приятного запаха.
Лучший ингаляционный анестетик для устранения бронхоспазма при астматическом статусе. Недостатки галотана: слабая анальгезия, плохое расслабление скелетной мускулатуры, сильное угнетение дыхания и (из-за снижения
сократимости миокарда и брадикардии) - J, АД. Галотан обладает опасной для
жизни пациента гепатотоксичностью и сенсибилизирует миокард к аритмогенному действию катехоламинов, т. е. создаёт риск аритмий на фоне введения норэпинефрина, эпинефрина или феохромоцитомы.
Изофлуран вызывает аначьгезию и расслабление скелетных мышц. Недостаток изофлурана - неприятный едкий запах и раздражение слизистых оболочек
дыхательных путей. Он расширяет сосуды, что приводит к сильной гипотензии (препарат выбора из ингаляционных OA при управляемой гипотензии) с
компенсаторной тахикардией из-за повышения тонуса СНС. Минутный объём
кровообращения сохраняется (препарат выбора из ингаляционных OA в кардиохирургии). Из ингаляционных анестетиков в наименьшей степени повышает внутричерепное давление (препарат выбора из OA в нейрохирургии).
Десфлуран обладает самыми быстрыми среди ингаляционных OA началом
действия и пробуждением. За счёт снижения ОПС он вызывает гипотензию и
компенсаторную тахикардию. Недостаток десфлурана - очень едкий запах, вызывающий кашель, слюнотечение и даже бронхоспазм (поэтому он никогда не
применяется для введения в наркоз).
Севофлуран— ближе всех других OA ингаляционных к идеальному ЛС: быстрые начало действия и пробуждение, не имеет запаха (может применяться в
педиатрической практике) и существенно не влияет на ССС.
Средства для внутривенного наркоза (индукции в наркоз).
Барбитураты ультракороткого действия (тиопентал, гексенал), а также пропофол и этомидат обладают быстрым началом действия (0.5 - 1 мин) и быстрым (3-8 мин) пробуждением (тиопентал - до 10 мин, гексенал - до 20 мин).
Положительное действие - снижение потребления кислорода мозгом (церебропротективное действие, которое максимально у барбитуратов), отрицательное - угнетение дыхания (максимальное - у пропофола), боль в месте инъекции, расширение сосудов и снижение АД (максимальное - у пропофола, а
этомидат, напротив, АД не снижает), отсутствие аналгезии (или даже гипералгезия у барбитуратов). В отличие от пропофола, этомидат вызывает тошноту и рвоту, а также непроизвольные судорожные мышечные подёргивания
(противопоказан у эпилептиков).
Кетамин (калипсол) - средство «диссоциативной анестезии», т. к. наряду с
сильной анальгезией, вызывает нетипичные для OA симптомы (галлюцинации, возбуждение СНС ( | ЧСС и | АД), | мышечного тонуса. Средство выбора
у пациентов при гипотензии, бронхиальной астме (хорошо расширяет бронхи),
при операции прерывания беременности (сильная аналгезия).
С н о т в о р н ы е средства ' 74
Глава V
Снотворные средства
lj Снотворные средства - это средства, облегчающие засыпание или
удлиняющие время сна (поддерживающие сон). Снотворные средства снижают
психофизическую готовность, т. е. относятся к веществам, угнетающим ЦНС.
Они неоднородны по химическому строению, механизму действия и, главное (!),
побочным эффектам. Идеальное снотворное должно обеспечивать быстрое
засыпание, достаточную длительность сна и минимальную выраженность
последействия (т.е. сонливости, угнетения психической и физической
активности, дисфории). Все снотворные средства (включая бензодиазепины)
должны использоваться осторожно у пациентов с депрессиями и суицидальным
мышлением. Из-за хорошего проникновения через все физиологические барьеры
снотворные опасны при беременности из-за риска угнетения дыхания плода и (по
той же причине) - у маленьких детей.
Всегда надо помнить, что длительное применение любых снотворных средств это неразумная и опасная медицинская практика [13, гл. 22].
2. По влиянию на структуру сна (укорочение обоих фаз - «быстрого» (REM) и
«медленного» сна) основные снотворные средства располагаются следующим
образом: барбитураты > бензодиазепины > залеплон, зопиклон, золпидем. Однако
влияние на структуру сна имеет исключительно теоретическое значение,
поэтому снотворные подбираются по соотношению эффективность/ токсичность
и длительности действия.
3. Виды бессоннницы. Выделяют три типа нарушений сна: а) «юношеская
бессонница (трудности с засыпанием); б) «старческая» бессонница (трудностей с
засыпанием нет, однако человек
пробуждается через некоторое время и не
может потом уснуть) и в) «смешанная» бессонница. При типе а) применяют
средства короткого действия, а при типах б) и в) применяют длительно
д е й с т в у ю щ и е вещества. Исходя из причин нарушения сна делятся на
бессонницу:
а)
вызванную сильными внешними раздражителями (ярким светом, шумом, болезнями, болью и
т.д.); б) вызванную стрессом; в) вызванную болезнями ЦНС (атеросклероз сосудов мозга,
опухоли мозга и т.д.). Первый вид бессонницы лечат устранением травмирующих факторов,
второй и третий виды - снотворными средствами.
4. Классификация снотворных средств.
1. Анксиолитики (производные бензодиазепина).
2. Барбитураты.
3. Препараты других химических групп («новые» снотворные и др.).
5. Механизм действия всех основных снотворных средств (бензодиазепины,
барбитураты, золпидем, залеплон, эсзопиклон и др.) связан с воздействием на
ГАМК А - рецепторы, расположенные на мембране нейронов ЦНС. На этот
рецепторный комплекс влияют также обшие анестетики (см. главу IV), этанол, некоторые
противоэпилептические средства (вигабатрин, габапентин). Эти рецепторы объединены с
хлоридным каналом в один макромолекулярный комплекс. ГАМК А - рецептор это гликопротеин, который имеет сложное строение - состоит из пяти или более
С н о т в о р н ы е средства ' 74
субъединиц (а, (3, у), которые соединяются в различных сочетаниях, что приводит
к неоднородности ГАМК А - рецепторов. Механизм действия бензодиазепинов
связан
с
бензодиазепиновыми
(BZ)
рецепторами,
через
которые
бензодиазепины аллостерически усиливают действие ГАМК, хотя они и не
являются заменителями (=миметиками) ГАМК и не влияют непосредственно на
открытие хлоридных каналов (см. рис. 5-1). Как известно, ГАМК - это основной
тормозной медиатор ЦНС. Как обнаружено ранее, сь -субъединицы регулируют
анксиолитический и мышечнорасслабляющий эффекты.
5.1. Бензодиазепины взаимодействуют с а: - , аз - и as - субъединицами ГАМК А
— рецептора. При этом усиливается проводимость в хлоридных каналах за счёт
увеличения частоты открытия этих каналов. В результате этого возникает
гиперполяризация пре- и постсинаптической мембраны и снижение возбудимости
нейронов (см. также пункт 5).
5.2. «Новые» снотворные (золпидем, залеплон, эсзопиклон) отличаются по
механизму действия от бензодиазепинов только тем, что
избирательно
взаимодействуют с изоформой ГАМК А - рецептора, который содержит ai субъединицу. Обнаружено, что а, -субъединицы опосредуют седативный эффект
и амнезию.
5.3. Барбитураты, в отличие от бензодиазепинов: 1) являются ГАМК миметиками и прямо (а не аллостерически) активируют хлоридные каналы; 2)
удлиняют длительность (а не частоту) открытия хлоридных каналов; 3) угнетают
эффекты возбуждающих нейромедиаторов (например, глутаминовой кислоты); 4)
оказывают внесинаптическое влияние на мембрану нейронов. Поэтому
угнетающее действие на ЦНС у барбитуратов значительно сильнее, чем у
бензодиазепинов (может вызвать даже общую анестезию, т. е. наркоз).
Сг
МЕМБРАНА
НЕРВНОЙ
КЛЕТКИ
Рис. 5-1. Аллостерическая взаимосвязь между бензодиазепиновым и ГАМК р е ц е п т о р а м и . Увеличение притока ионов хлора (С1") приводит к гиперполяризации мембран
и угнетению нейронов ЦНС, что вызывает анксиолитический и снотворный эффекты [Daryl
Christ, High-Yield Pharmacology, Lippincott Williams& Wilkins, 1999, p. 57].
6. Бензодиазепины - это основная группа снотворных средств, как по частоте
врачебных назначений, так и по количеству лекарственных веществ.
6.2. Фармакокинетика. Безодиазепины липофильны, поэтому хорошо всасываются в ЖКТ и
проникают в мозг. Скорость всасывания и начало действия (проникновение в ЦНС) зависит от
липофильности (наибольшая - у высоко липофильных триазолама, диазепама и клоразепата,
а наименьшая - у оксазепама, лоразепама и темазепама). Непредсказуема биодоступность (т.
Снотворные средства ' 74
е. фармакологический эффект) внутримышечного введения диазепама и хлордиазепоксида,
поэтому эти вещества нужно назначать или внутрь, или внутривенно. Действие
бензодиазепинов прекращается либо метаболизмом в печени (например, темазепам), либо
перераспределением из мозга в другие ткани (например, диазепам). Большинство веществ
подвергается вначале I фазе метаболических реакций (микросомальному окислению), затем II
фазе (конъюгации с глюкуроновой кислотой). Некоторые бензодиазепины (например,
диазепам) образуют в результате реакций I фазы активные длительнодействующие
метаболиты. Бензодиазепины потенцируют угнетающее действие других депрессантов ЦНС
!ример, алкоголя).
Классификация бензодиазепинов (по длительности действия):
1. кратковременного действия (3-8 часов) - триазолам, оксазепам;
2. средней продолжительности (10-20 часов) - темазепам, лоразепам,
лорметазепам, алпразолам, флунитразепам, эстазолам, тофизопам;
3. длительного действия (20 -72 часа) - хлордиазепоксид (элениум), клоразепат,
медазепам, бромазепам, нигразепам, флуразепам, диазепам (реланиум,
седуксен), празепам, квазепам, феназепам.
6.4. Эффекты и применение бензодиазепинов. Это достаточно однородная по
свойствам группа веществ. Различия в показаниях к применению обусловлены, в
основном, силой и длительностью действия отдельных веществ.
• Анксиолитический
эффект является следствием угнетающего действия на
лимбическую систему и гипоталамус. Он проявляется устранением чувства
психоэмоционального
напряжения,
страха и тревоги. Этот эффект
используется при неврозах, тревожной депрессии и т. д., а также
для
премедикации. Как анксиолитики могут применяться все производные
бензодиазепинов. Выбор зависит от индивидуального предпочтения,
длительности действия вещества, стоимости и т. д. При панических
расстройствах успешно применяются алпразолам и клоназепам. В качестве
«дневного транквилизатора» применяется тофизопам, т. к. снотворное
действие у него обычно отсутствует.
• Седативный и снотворный эффекты обусловлены снижением активности
активирующей ретикулярной формации. При
малых дозах возникает
успокоение и облегчается засыпаниеа при больших дозах возникает сон.
Наркоза, вызываемого действием больших доз барбитуратов, бензодиазепины
не вызывают даже в токсических дозах. Некоторые бензодиазепины
(диазепам, мидазолам) являются компонентом комбинированной анестезии
(см. главу IV). Выбор вещества определяется видом бессонницы (например,
при трудностях с засыпанием применяется короткодействующее вещество
(например, триазолам), а при частом пробуждении во время сна - вещество
длительного действия, например, флуразепам).
• Снижение
тонуса скелетной мускулатуры
(мышечнорасслабляющее
действие) связано с угнетением полисинаптических рефлексов спинного
мозга. Оно имеет ограниченное применение при болезнях суставов и болезнях,
сопровождающихся мышечным спазмом (например, при
рассеянном
склерозе). С этой целью обычно используется диазепам. Этим эффектом
объясняется вялость и чувство слабости при использовании бензодиазепинов
в качестве снотворных средств.
С н о т в о р н ы е с р е д с т в а ' 74
• Противосудорожное действие наиболее часто используется у диазепама (он
является препаратом выбора при судорожном
синдроме,
включая
эпилептический статус) и клоназепама (профилактика некоторых форм
эпилепсии, особенно миоклонус-эпилепсии).
Хлордизепоксид, диазепам,
клоразепат и оксазепам применяются как противосудорожные средства при
алкогольной абстиненции («белой горячке»).
6.5. Побочные эффекты.
• Хотя бензодиазепины малотоксичны и не влияют на функцию ВНС, их
применение лучше ограничивать несколькими днями из-за угрозы
лекарственной зависимости. При длительном использовании (свыше 4
месяцев) больших доз бензодиазепинов всегда развивается лекарственная
зависимость (психическая и физическая), хотя и не такая тяжелая, как при
применении барбитуратов (см. таблицу 6). Следует подчеркнуть, что
лекарственная зависимость может вызвать любой бензодиазепин, включая
«дневной транквилизатор» тофизопам (грандаксин) [22, S. 591]. Отмена
бензодиазепинов
после
продолжительного
(многомесячного)
периода
использования должна проводиться постепенно (в течение 6-8 недель) во
избежание синдрома абстиненции.
Скорость развития абстинентного
синдрома и его выраженность зависят от длительности действия анксиолитика
(наибольшая при применении короткодействующих веществ, например,
триазолама) и дозы (наиболее выражена абстиненция после резкой отмены
длительно назначавшихся больших доз анксиолитиков).
• Терапевтические дозы бензодиазепинов вызывают
сонливость (нельзя
амбулаторно назначать водителям машин и т. д.), нарушения памяти, атаксию
(шаткая походка) и спутанность мышления.
• Привыкание -развивается ко всем эффектам бензодиазепинов (наименьшее - к
анксиолитическому действию). Это снижает их эффективность при
кратковременном применении (например, как снотворных средств) и
терапевтическую ценность при длительном использовании (например, при
эпилепсии).
6.6. Сравнительно с барбитуратами бензодиазепины являются лучшими
снотворными, т. к. они: а) значительно менее токсичны; б) меньше нарушают
структуру сна. Напротив, барбитураты значительно укорачивают фазу быстрого
сна; в) вызывают меньшую сонливость утром («последействие»), а
бензодиазепины кратковременного действия вообще лишены этого эффекта; г)
более безопасны с точки зрения развития лекарственной зависимости.
Барбитураты, напротив, быстро формируют крайне тяжёлую физическую и
психическую
лекарственную
зависимость;
д)
острое
отравление
бензодиазепинами значительно менее опасно для жизни, чем отравление
барбитуратами. При остром отравлении бензодиазепинами необходимо ввести
антагонист - флумазенил (см. главу III), который оказывает пробуждающее
действие и устраняет все эффекты бензодиазепинов. Флумазенил также можно
использовать в качестве диагностического средства при комах неизвестного происхождения.
Его эффект обусловлен конкурентным антагонизмом с бензодиазепинами по
действию на бензодиазепиновые рецепторы; е) они не вызывают, подобно
С н о т в о р н ы е средства
'
74
барбитуратам, индукции микросомальных ферментов, что приводит к снижению
активности принимаемых в это время лекарств.
7. Барбитураты когда-то были основой лечения бессонницы, но
почти
полностью вытеснены более безопасными снотворными (бензодиазепинами).
7.1. Фармакокинетика.
Барбитураты хорошо всасываются в ЖКТ, метаболизируются
микросомальными ферментами печени (окисление, глюкуронидация) и выделяются с мочой.
Метаболизм зависит от состояния печени - при снижении её функции (болезни, дистрофические
возрастные процессы печени) метаболизм барбитуратов тоже снижается. Метаболиты лишены
фармакологической активности. Лишь фенобарбитал в значительном количестве (40%)
выделяется с мочой в неизменённом виде. Поэтому, подщелачивая мочу бикарбонатом натрия,
можно увеличить его ионизацию, а значит и выделение, что важно при отравлении им.
7.2. Классификация барбитуратов по продолжительности действия:
1. короткого действия (до 10 минут) - средства для внутривенной анестезии:
тиопентал и др. (см. главу IV);
2. средней длительности действия (3-8 часов) - пентобарбитал, секобарбитал,
циклобарбитал и др.;
3. длительного действия (1-2 дня) - фенобарбитал. В качестве снотворных
употребляются только JIC среднего и длительного действия (особенно,
фенобарбитал).
7.3. Недостатки барбитуратов (см. выше п. 6.6.), особенно опасны отравление
ими и лекарственная зависимость. Барбитураты при хроническом употреблении
вызывают
психическую
и
физическую
лекарственную
зависимость
(барбитуроманию).
Она характеризуется крайне тяжелым абстинентным
синдромом, включающим судороги, резкие перепады АД и даже остановку
сердца. Поэтому как снотворные они проигрывают с бензодиазепинами и в
настоящее время в чистом виде практически не применяются. Однако
фенобарбитал является компонентом таких популярных препаратов сложного
состава, как корвалол, валокордин и др. Фенобарбитал иногда используется
для лечения (профилактики) генерализованных (grand mal) и частичных форм
эпилепсии.
Изредка
пентобарбитал
применяется
для
купирования
эпилептических судорог (grand mal).
7.4. Острое отравление барбитуратами напоминает наркоз. Основные действия
в этом случае: поддержание дыхания (искусственное дыхание), гемодиализ,
форсированный диурез, промывание желудка. Смерть наступает от остановки
дыхания. Промывание желудка бесполезно, если прошло более 1 часа после
отравления, т. к. производные барбитуровой кислоты (барбитураты) хорошо
всасываются в кислой среде желудка. Использование аналептиков (бемегрид и т. д.) для
пробуждения из барбитуровой комы в настоящее время считается противопоказанным (см.
главу XVI).
8. Снотворные другого химического строения: «новые
снотворные»
(золпидем, залеплон, эсзопиклон, зопиклон), хлоралгидрат, дифенгидрамин
(димедрол), клометиазол, мелатонин, рамелтеон.
В качестве снотворных иногда также применяют седативные средства'.
препараты брома и растений (валериана, пустырник, пассифлора и др.).
• «Новые снотворные». Зопиклон, эсзопиклон (производные циклопирролона),
золпидем
(производное
имидазопиридина)
и
залеплон
(производное
С н о т в о р н ы е средства ' 74
пиразолопиримидина) относятся к «.новым» снотворным препаратам. По
свойствам они очень близки к бензодиазепинам, но более безопасны (риск
лекарственной зависимости небольшой). Их антагонистом также является
флумазенил. Фармакокинетика:
Они хорошо всасываются в ЖКТ и действуют
кратковременно (поэтому после их применения нет утренней сонливости). Метаболизм
протекает в печени (окисление и гидроксилирование) с периодом полувыведения примерно
1-4 ч (наиболее короткий t'/г - у зален.юна (1-2 ч), наиболее длительный (6 ч)- у
эсзопиклона, у золпидема - 1.5-3.5 ч). Индукторы и блокаторы цитохрома Р450,
соответственно, ускоряют или замедляют клиренс веществ. Корректировка дозы
(уменьшение) требуется при заболеваниях печени и у пожилых пациентов Эффекты и
применение: Наряду с бензодиазепинами они являются средствами выбора
при бессоннице. Эти вещества не применяются в качестве анксиолитиков и не
имеют мышечнорасслабляющего (противосудорожного) эффекта. Наиболее
часто применяются золпидем и залеплон. Золпидем - один из мировых
лидеров среди снотворных средств по частоте применения. Залеплон
действует ещё более кратковременно и быстро, его можно назначать даже при
пробуждении в середине ночи.
Эти вещества назначаются для
кратковременного (7-10 дней) лечения бессонницы у пациентов тогда, когда
необходимо обеспечить быстрое засыпание, нежелательна
утренняя
сонливость и неприемлема амнезия,
вызываемая бензодиазепинами
(например, у студентов перед экзаменами, водителей).
В целом, как
снотворные они являются заменителями бензодиазепинов короткого действия
(триазолама). При их внезапной отмене тоже возникает абстинентный
синдром (но, в отличие от триазолама, менее выраженный). Побочные
эффекты:
головокружение, дневная сонливость и заторможенность
встречаются относительно редко - только у особо чувствительных пациентов.
Другие побочные реакции «новых» снотворных встречаются тоже нечасто:
головная боль и диспепсия. Золпидем также вызывает миалгию, залеплон боль в животе, глазах, дисменорею, эсзопиклон - неприятный вкус во рту,
периферическую отёчность, кожные сыпи и боль за грудиной. Зопиклон - это
предшественник эсзопиклона, отличающийся наибольшей вероятностью
побочных реакций (например, металлический привкус во рту) среди всех
«новых» снотворных. Поэтому в настоящее время во многих странах мира он
не применяется.
•
•
Хлоралгидрат является производным спиртов (хлорала). Хлорал - это пролекарство,
хорошо
всасывающееся
в
кишечнике
и
быстро
метаболизирующееся
алкогольдегидрогеназой в активную форму - трихлорэтанол. Период полувыведения
последнего длительный ( 6 - 1 0 ч). Эффективность его как снотворного исчезает через 2
недели приёма, т. к. развивается привыкание. Хлоралгидрат используют в клизмах со
слизями или в капсулах, т. к. он имеет неприятный вкус и раздражает слизистую оболочку
желудка. При передозировке развивается угнетение дыхания и функции миокарда. Подобно
другим снотворным, он вызывает лекарственную зависимость. В последнее время
появились данные о канцерогенности хлоралгидрата, что привело к почти полному
прекращению его использования.
Клометиазол (геминеврин) - производное тиазола с неизвестным механизмом действия,
обладающее седативным, снотворным и сильным противосудорожным действием.
Малотоксичен, но, подобно барбитуратам, может быстро вызвать лекарственную
зависимость [1, стр. 773]. Из-за этого применяется редко и далеко не во всех странах мира.
Снотворные средства
' 74
Дифенгидрамин (димедрол) является антигистаминным средством (Hi-блокатором) и,
подобно другим антигистаминным средствам I поколения, обладает выраженным
седативным действием. Поэтому в странах бывшего СССР он часто используется в качестве
снотворного, т. к. он а) сравнительно дешев; б) наличие противоаллергических свойств
полезно при многих болезнях с аллергическим компонентом (например, при бессоннице,
вызванной зудящими дерматозами); в) не вызывает лекарственной зависимости. Однако
по эффективности (из-за быстрого развития привыкания) и безопасности димедрол
значительно уступает бензодиазепинам. В частности, он обладает выраженным побочным
М-холиноблокирующим действием (см. главу III).
Мепробамат является производным карбаматов. Это один из первых анксиолитиков. Его
применение нежелательно из-за более высокой токсичности, чем у бензодиазепинов, и
очень быстрого развития тяжёлой физической и психической зависимости, напоминающей
барбитуроманию. Отравление им также опасно, как и отравление барбитуратами.
Мебикар (адаптол) - своеобразное малотоксичное производное мочевины, обладающее
рядом фармакологических эффектов - стимуляция рецепторов ГАМК, серотонина и Мхолинорецепторов, блокада рецепторов глутамата (возбуждающего медиатора ЦНС). Строго
говоря, его трудно отнести к снотворным, равно, как и к другим фармакологическим
группам. У мебикара
нет миорелаксирующего и противосудорожного эффектов,
привыкания, лекарственной зависимости и нет заметного снотворного действия («дневной
транквилизатор»). Он обладает также антигипоксическим, адаптогенным и ноотропным
(улучшение мозгового кровообращения) действием (см.
гл. XIV). Сочетание таких
разнообразных свойств позволяет рекомендовать это вещество для лечения неврозов, когда
седативные препараты (валериана, корвалол и проч.) уже не помогают, а бензодиазепины
или «новые» снотворные средства по каким-то причинам принимать нежелательно. Такое
назначение, в частности, включает: а) амбулаторное лечение работающих пациентов (т. к.
дневная сонливость для адаптола не типична) и б) людей пожилого и старческого возраста
(из-за ноотропного эффекта).
Мелатонин - гормон эпифиза, который иногда называют «гормоном сна». Механизм
действия: повышение уровня ГАМК (тормозного медиатора ЦНС) и серотонина (его
количество снижено при депрессиях) в среднем мозге и гипоталамусе. Его синтетический
аналог применяется в некоторых странах (например, в России) у пожилых пациентов,
страдающих бессонницей (у них снижено содержание мелатонина), у путешественников
(при быстрой смене часовых поясов)
и при сезонных депрессиях. Уступает по
эффективности рамелтеону.
Рамелтеон - является агонистом мелатониновых рецепторов (М, и М2),
расположенных в супрахиазматических ядрах ЦНС. Применяется
при
трудностях с засыпанием. Не вызывает лекарственной зависимости. В отличие
от других снотворных, его действие не связано с ГАМК. Эффективность его
выше, чем у мелатонина (см. выше). Фармакокинетика: быстро всасывается в
ЖКТ (жирная пища нарушает всасывание), подвергается интенсивному
пресистемному метаболизму с образованием более длительно действующего,
чем сам рамелтеон, активного метаболита (t'A - 2-5 ч). Метаболизируется
рамелтеон в печени системой цитохрома Р450. Поэтому, при нарушении
функции печени следует соблюдать осторожность. Не рекомендуется
комбинировать рамелтеон с ингибиторами цитохрома Р450 (включая
антидепрессант
флувоксамин).
Побочные
эффекты:
сонливость,
головокружение, снижение уровня тестостерона и повышение уровня
пролактина.
С н о т в о р н ы е средства ' 74
Препараты.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ/ФЛУМАЗЕНИЛ.
1. Бромазепам (Bromazepam, Lexotan)
ПЕД |
Табл. 1.5 мг; 3 мг и 6 мг. Внутрь 1.5 - 6 мг 2-3 р/д в качестве анксиолитика.
2. Алпразолам
(Alprazolam, Xanax, Zolomax, Alzolam, Alpox, Neurol)
ПЕД
Табл. 0.5; 0.5; 1 и 2 мг.
• В качестве анксиолитика: внутрь 0.25 - 0.5 3 р/д (макс. 4 мг/д);
• При панических расстройствах и агорафобии: внутрь 0.5 3 р/д (макс. 10 мг/д).
• В качестве снотворного: внутрь 0.5-1 мг за полчаса перед сном.
3. Диазепам (Diazepam, Diazepex, Diapam, Apaurin, Relanium,
Calmpose, Sibazonum, Faustan, Seduxen) ЖНВЛП РФ, . b,
Relium,
Valium,
Табл. no 2; 5 и 10 мг. Амп. по 10 мг (0.5% -2 мл).
• В качестве анксиолитика: внутрь 2 мг -5 мг за полчаса до сна или 3 р/д (макс. 4 мг/д);
• При судорогах ("включая status epilepticus): в/в (или в/м) 5-10 мг. Инъекции можно повторять
каждые 10-15мин до общей макс, дозы 30 мг. ПЕД: детям 1 месяц-5 лет: 0.2-0.5 мг в/в
каждые 2-5 мин (до общей макс, дозы 5 мг). Детям > 5 лет: по 1 мг в/в каждые 2-5 мин (до
общей макс/ дозы 5 мг). Через 2-4 часа введения можно повторять.
• При спастичности скелетной мускулатуры (мышечном спазме) по 2 -10 мг 2-4 р/д. ПЕД:
детям старше 6 месяцев: 0.04-0.3 мг/кг 2-4 р/д.
4. Клоназепам (Clonazepam, Rivotril, Klonopin) ЖНВЛП РФ, ^ 0, • ?
Табл. по 0,5; 1 и 2 мг.
• При эпилепсии', внутрь по 0.5 мг 3 р/д , затем дозу можно повышать каждые 3 дня на 1 мг/д
(макс.20 мг/д). ПЕД: до 10 лет начальная доза составляет 0.01-0.03 мг/кг/д за 3 приёма,
затем дозу можно повышать каждые 3 дня на 0.25- 0.5мг/д. Поддерживающая доза 0.1-0.2
мг/кг/д за три приёма.
• При панических нарушениях 0.25 мг 2 р/д, затем повышая дозу до 1 мг 2 р/д (макс. 4 мг/д).
5. Квазепам (Quazepam, Doral) $ X, • £ , ПЕДТабл. по 7.5 и 15 мг. В качестве снотворного .внутрь 7.5-15 мг за полчаса перед сном.
6. Клоразепат (Clorazepate dipotassium, Tranxene) $ О,
Табл. по 3.75; 7.5 и 15 мг.
В качестве анксиолитика: внутрь 15-60 мг/д за 3 приёма при выраженной тревоге, белой
горячке, вспомогательное - при частичных судорожных припадках. ПЕД: 9-12 лет: 3.75-7.5 мг
2 р/д (макс. 60 мг/д за 2-3 приёма).
7. Лоразепам (Lorazepam,,
Lorafen, Ativan, Alzapam, Merlit) ЖНВЛП РФ, $ О,
Табл. по 0.5;1 и 2 мг. Амп. 2мг/2 мл (1 мл; 10 мл).
• В качестве снотворного внутрь по 1-2.5 мг за полчаса перед сном.
• В качестве анксиолитика: внутрь 1-10 мг/д за 3 приёма.
• Для уменьшения риска рвоты, вызванной химиотерапией: 0.5- 2 мг в/в или внутрь с
интервалом 4-6 ч. ПЕД: 2-15 лет - 0.05 мг/кг (до 2 мг однократно).
• Эпилептический статус: в/в (или в/м) по 4 мг (вводить в течение 2 мин). Введение можно
повторять через 10-20 мин. ПЕД: 0.05 мг/кг, можно повторить дважды через 10-20 мин.
8. Лорметазепам (Lormetazepam, Noctofer) у |
Табл. по 0.5 и 1 мг. В качестве снотворного внутрь 1 мг за Уг ч до сна взрослым и детям > 15
лет.
9. Медазепам (Medazepam, Mezapam, Rudotel)
ПЕД-
Табл. (капе.) 5 и 10 мг. В качестве анксиолитика: внутрь 5-10 мг (макс. 40 мг/д). ПЕД: 2
мг/кг/д.
Снотворные средства ' 74
10. Нитразепам
(Nitrazepam, Radedorm) ЖНВЛП РФ, ?§,
Табл. по 5 мг. В качестве снотворного внутрь 5-10 мг за 'Л ч до сна. ПЕД: 0.6-1 мг/д.
11. Оксазепам (Oxazepam, Nozepam, Tazepam, Serax) ЖНВЛП РФ, $ §),
Табл. по 10 мг.
• В качестве анксиолитика внутрь по 10-20 мг за полчаса перед сном. ПЕД: 1 мг/кг/д за
несколько приёмов.
• Белая горячка: 15-30 мг внутрь 3-4 р/д.
12. Празепам (Prazepam, Centrax) $ X,
ПЕД-
Капс. 5; 10 и 20 мг. Табл. по 10 мг. В качестве снотворного: по 20-60 мг/д за 3 приёма в за
полчаса перед сном.
13. Темазепам (Temazepam, Signopam, Restoril) $ X, •
ПЕД-
Капс. по 7.5; 15 мг и 30 мг. В качестве снотворного: 7.5-30 мг за Vi ч до сна.
14. Тетразепам (Tetrazepam, Myolastan) $р,
Табл. по 50 мг. При спастичности скелетной мускулатуры: по 1-2 табл. 3- 4 р/д. ПЕД: 4 мг/кг
3-4 р/д.
15.Тофизопам
(Tojisopam, Grandaxin)
(нельзя -1 триместр), •
ПЕД |
Табл. 50 мг. В качестве анксиолитика: 150 мг/д за 3 приёма.
16. Триазолам (Triazolam, Halcion) $ X,
ПЕД-
Табл. по 0.125 и 0.25 мг. В качестве снотворного внутрь 7.5-30 мг (курс лечения до 10 дней)
за полчаса перед сном.
17.Феназепам (Phenazepam, Arpazepam,
Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepin)
ЖНВЛП РФ,
ПЕД 1
Табл. по 0.5; 1 и 2.5 мг. В качестве анксиолитика внутрь по 1 табл. 2-3 р/д за 'Л ч до сна.
18.Флунитразепам (Flunitrazepam, Rohypnol)
Табл. по 2 мг. Амп. 2 мг. В качестве снотворного внутрь по 2 мг взрослым и детям > 15 лет за
полчаса перед сном. Для премедикации: в/м 1-2 мг; детям (> 1 мес) 0.015-0.03 мг/кг.
19. Флумазенил
(Flumazenil, Anexate, Romazicon) §С, • ?
Амп. 0.5 мг/5мл и 1 мг/10 мл. При отравлении бензодиазепинами: в/в, начиная с дозы 0.2 мг
(вводить её за 15 сек). При необходимости дозу можно повторять через каждую минуту до
возвращения сознания. ПЕД: в/в. 0.01 мг/кг.
20. Флуразепам (Flurazepam, Dalmane) +-Х,
Капе, по 15 мг и 30 мг. В качестве снотворного внутрь взрослым и детям >15 лет по 15-30 мг
за полчаса перед сном.
21. Хлордиазепоксид
(Chlordiazepoxide,
Chlozepidum, Elenium, Librium) 2 О,
Капе, по 5; 10 и 25 мг.
• В качестве анксиолитика внутрь по 5-25 мг 3-4 р/д. ПЕД: >6 лет: 5-10 мг 2-3 р/д.
• Белая горячка: 50-100 мг внутрь или парентерально, можно повторно до 300 мг/д.
22. Эстазолам (Estazolam, ProSom) ? К,
ПЕД $
Табл. по 2 мг. В качестве снотворного внутрь по 1 табл. за полчаса перед сном.
БАРБИТУРАТЫ.
1. Пентобарбитал (Pentobarbital, Nembutal) $ D,
Капе, по 50 и 100 мг. Свечи по 30; 60; 120 и 200 мг. Амп. 50 мг/мл.
• В качестве снотворного применять макс. 2 недели по 100 мг на ночь или ректально 150-200
мг. ПЕД: ректально -2 мес.-1 год: 30 мг; 1-4 г- 30-60 мг; 5-12 лет: 60 мг; 12-14 лет: 60-120
мг. Можно назначать в/м 2-6 мг/кг.
• При судорогах в/в 100 мг (макс. 200-500 мг). Введение начинать со скоростью 50 мг/мин.
ПЕД: 2-6 мг/кг/ день за 2-3 приёма (макс. 100 мг/д).
С н о т в о р н ы е с р е д с т в а'74
2. Секобарбитал (Secobarbital, Seconal) $ 0, • +
Капе, по 100 мг. В качестве снотворного применять максимум 2 недели по 100 мг на ночь.
ПЕД: премедикация - внутрь 3-6 мг/кг (макс. 100 мг/д).
3. Циклобарбитал (Cyclobarbital) $ D, • ?
Табл. по 200 мг. По 1 табл. перед сном. ПЕД: 50-100 мг.
Комбинация циклобарбитал (100 мг) + 10 мг диазепама (Reladorm) оказывает более сильное и
быстрое снотворное действи, чем сам циклобарбитал. По 1 табл. перед сном.
4. Фенобарбитал (Phenobarbital, Luminal) ЖНВЛП РФ, $ О, • §
Табл. по 15; 30; 60 и 100 мг. Капе. 16 мг. Сироп 15 мг/5 мл; 20 мг/ 5мл.
• В качестве снотворного 30-100 мг перед сном.
• Для лечения эпилепсии (как противосудорожное) 60-200 мг/д (максимум 400 мг/д). ПЕД: 3-6
мг/кг/ день за 2-3 приёма (максимум 100 мг/д).
«НОВЫЕ» СНОТВОРНЫЕ.
1. Залеплон (Zaleplon, Andante, Sonata) $§,
ПЕД 1
Табл. 5 и 10 мг. Внутрь по 5-20 мг (в пожилом возрасте 5 мг) непосредственно перед сном
(непрерывно - до 2-х нед.).
2. Золпидем (Zolpidem, Nitrest, Ivadal, Hypnogen, Ambien)
• + , ПЕД J
Табл. 5 и 10 мг. Внутрь по 5-10 мг (в пожилом возрасте 5 мг) перед сном (непрерывно - до 4-х
нед.).
3. Зопиклон (Zopiclone, Somnols, Sonex, Sonnat-KMP, Imovane) ЖНВЛП РФ,
I).
•|ПЕД|
Табл. 7.5 мг. Внутрь по 7.5-15 мг перед сном (в пожилом возрасте 3.75 мг).
4. Эсзопиклон (Eszopiclone, Lunesta) $ f , • ? , ПЕД r
Табл. 2 мг. Внутрь 2 мг (макс. 3 мг) перед сном (в пожилом возрасте 1-2 мг).
ПРОИЗВОДНЫЕ РАЗНЫХ ХИМИЧЕСКИХ ГРУПП.
1. Клометиазол (Clomethiazole, Hemineurin, Distraneurin) ?§,
ПЕД §
Капе. 300 мг. Драже 500 мг. Флаконы 4 г.
• Как снотворное внутрь по 300-1000 мг перед сном.
• Для снятия состояния возбуждения (при алкогольной абстиненции и т.д.) в/в капельно
максимум 8 г/д.
2. Мебикар (Mebicarum, Adaptol) $k • -, ПЕД |
Табл. 300 мг. По 1 табл. 3 р/д. (макс, разовая доза 3.6 г; суточная -10 г). Курс лечения до 3- 6
месяцев.
3. Мелатонин
(Melatonin, Vitae-Melatonin, Melaxen) ?§,
ПЕД |
Табл. 1 и 3 мг. Внутрь по 1-5 мг 1 р /д.
4. Мепробамат (Meprobamatum, Equanil, Miltown) ?§, • J, ПЕД 4
Табл. 400 мг. Внутрь по 800 мг перед сном (максимально 2400 мг/д).
5. Рамелтеон (Ramelteon, Rozerem)
• ? , ПЕД*
Табл. 8 мг. Внутрь по 1-5 мг 1 р /д.
6. Хлоралгидрат (Chloral hydrate, Noctec, Aquachloral) $ С, • +
Капе. 250 и 500 мг. Сироп 500 мг/5 мл. Свечи 324; 500 и 648 мг. Внутрь или в прямую кишку
25-50 мг/кг (максим, доза 75 мг/кг). ПЕД: внутрь или ректально снотворное - 25 мг/кг (макс,
доза - 1 г); седативное: 75-100 мг/кг; премедикация: 25-50 мг/кг.
С н о т в о р н ы е средства
' 74
РЕЗЮМЕ
Ц Снотворные средства - это средства, облегчающие засыпание или
удлиняющие время сна (поддерживающие сон). Снотворные средства относятся к
веществам, угнетающим ЦНС. Они неоднородны по химическому строению и
фармакологическим свойствам. Длительное применение любых снотворных
средств неоправданно, т. к. приводит к лекарственной зависимости (психической
и физической). Наибольший риск (и самое тяжёлое течение лекарственной
зависимости) - у барбитуратов. Средний риск лекарственной зависимости - у
бензодиазепинов, наименьший - у, так называемых, «новых» снотворных.
Снотворные должны использоваться осторожно у пациентов с депрессиями и
суицидальным мышлением. Из-за хорошего проникновения через все
физиологические барьеры снотворные опасны при беременности из-за риска
угнетения дыхания плода и (по той же причине) - у маленьких детей. Изменение
структуры сна заключается в укорочении обеих фаз сна - «быстрого» (REM) и
«медленного» сна. По этому эффекту снотворные средства располагаются
следующим образом: барбитураты > бензодиазепины > «новые» снотворные
(золпидем и др.). Поскольку клиническое значение влияния на структуру сна
неясно, то, поэтому, снотворные средства пациентам подбирают по соотношению
эффективности, токсичности и длительности действия. Выделяют три типа
нарушений сна: а) «юношеская бессонница (трудности с засыпанием); б)
«старческая» бессонница (трудностей с засыпанием нет, однако человек
пробуждается
через некоторое время и не может потом уснуть) и
в)
«смешанная» бессонница. При трудности с засыпанием применяют средства
короткого действия, при других видах бессонницы - длительно действующие JIC.
Все снотворные хорошо всасываются в ЖКТ, метаболизируются в печени и
выделяются с мочой.
Щ. Классификация снотворных средств: 1) Анксиолитики
(производные
бензодиазепина).2) Барбитураты. 3) Препараты других химических групп
новые» снотворные и др.).
S
Механизм действия основных снотворных средств (бензодиазепины,
барбитураты, золпидем, залеплон, эсзопиклон и др.) связан с аллостерическим
(бензодиазепины, золпидем, залеплон, эсзопиклон) или прямым (барбитураты)
воздействием на ГАМКа - рецепторы, расположенные на мембране нейронов
ЦНС. ГАМКа — рецепторы объединены с хлоридным каналом в один
макромолекулярный комплекс (гликопротеин, имеющий сложное строение
состоит из пяти или более субъединиц (а, Р, у), которые соединяются в различных
сочетаниях, что приводит к неоднородности ГАМК А - рецепторов).
Ц Бензодиазепины.
• Механизм действия бензодиазепинов связан с бензодиазепиновыми
(BZ)
рецепторами, через которые бензодиазепины аллостерически
усиливают
действие ГАМК (при этом они и не являются миметиками ГАМК и не влияют
непосредственно на открытие хлоридных каналов).
Бензодиазепины
взаимодействуют с а г - , аз - и as - субъединицами ГАМК А - рецептора. При
Снотворные средства
' 74
этом усиливается проводимость в хлоридных каналах
и возникает
гиперполяризация пре- и постсинаптической мембраны и снижение
возбудимости нейронов.
• Свойства.
Бензодиазепины
устраняют
страх,
чувство
напряжения,
возбуждения (анксиолитическое действие). Большинство бензодиазепинов
обладает
выраженной
противосудорожной
активностью
(угнетают
полисинаптические рефлексы спинного мозга). Эти вещества имеют: а) очень
большую широту терапевтического действия (малотоксичны); б) не влияют на
вегетативную нервную систему (не влияют на ССС, ЖКТ и т. д.); в) при
длительном использовании (примерно 4 месяца) вызывают лекарственную
зависимость (психическую и физическую), хотя и не такую тяжелую, как
барбитураты. Кроме применения в качестве снотворных, их применяют для
лечения неврозов, профилактики некоторых форм эпилепсии (клоназепам и
др.) и купирования эпилептического статуса (диазепам), премедикации
(диазепам).
• По продолжительности действия бензодиазепины бывают:
1) кратковременного действия (= 3 -8 ч): оксазепам, триазолам и др.;
2) средней продолжительности
1 0 - 2 0 ч): лоразепам, хлордиазепоксид
(элениум), алпразолам, флунитразепам и др.
3) длительного действия (> 20 ч): нитразепам, флюразепам, диазепам
(реланиум, седуксен).
• Бензодиазепины, в отличие от барбитуратов: • мало нарушают структуру
сна, • вызывают меньшую сонливость утром, особенно кратковременно
действующие, • более безопасны с точки зрения лекарственной зависимости, •
не вызывают индукции микросомальных ферментов и, поэтому, являются
лучшими снотворными, чем барбитураты (см. ниже). Однако и их лучше не
применять дольше, чем несколько дней. При остром
отравлении
бензодиазепинами необходимо ввести антагонист - флумазенил.
5. Барбитураты длительного действия (фенобарбитал) изредка применяются в
качестве снотворного. Барбитураты имеют ряд недостатков (см. выше) и поэтому
менее предпочтительны, чем бензодиазепины.
• Механизм действия. Барбитураты, в отличие от бензодиазепинов: 1) являются
ГАМК - миметиками и прямо (а не аллостерически) активируют хлоридные
каналы; 2) удлиняют длительность (а не частоту) открытия хлоридных
каналов; 3) угнетают эффекты возбуждающих нейромедиаторов (например,
глутаминовой кислоты); 4) оказывают внесинаптическое влияние на мембрану
нейронов. Поэтому угнетающее действие на ЦНС у барбитуратов значительно
сильнее, чем у бензодиазепинов (может вызвать даже общую анестезию, т. е.
наркоз).
• Острое отравление барбитуратами напоминает наркоз. Основные действия в
этом случае: искусственное дыхание, гемодиализ, форсированный диурез,
промывание желудка (бесполезно более чем через 1 час после отравления).
Барбитураты при хроническом употреблении вызывают психическую
и
физическую лекарственную зависимость с тяжелым абстинентным синдромом,
включающим судороги и остановку сердца и, поэтому, применяются с каждым
годом все реже и реже.
6, Снотворные другого химического строения («новые»
снотворные,
хлоралгидрат, димедрол, клометиазол и др.)
" «Новые снотворные». Зопиклон, эсзопиклон, золпидем и залеплон по
свойствам они очень близки к бензодиазепинам, но значительно более
безопасны в аспекте риска лекарственной зависимости. Их антагонистом
также является флумазенил. Они отличаются по механизму действия от
бензодиазепинов только тем, что
избирательно взаимодействуют с
изоформой ГАМК а - рецептора, который содержит ai - субъединицу. Эти
вещества не применяются в качестве анксиолитиков и противосудорожных
средств, действуют очень кратковременно, поэтому не вызывают утренней
сонливости. Они назначаются для лечения бессонницы у пациентов тогда,
когда необходимо обеспечить быстрое засыпание, нежелательна утренняя
сонливость и неприемлема амнезия,
вызываемая бензодиазепинами
(например, у студентов перед экзаменами, водителей). Как снотворные они
являются заменителями бензодиазепинов короткого действия (триазолама).
При их внезапной отмене тоже возникает абстинентный синдром (но, в
отличие от триазолама, менее выраженный). Наиболее часто применяются
золпидем (одно из мировых лидеров среди снотворных по популярности) и
залеплон (действует более кратковременно, чем золпидем). Побочные
эффекты: головокружение, дневная сонливость и заторможенность
встречаются редко. У зопиклона наибольшая вероятность побочных реакций
(в т. ч. металлический привкус во рту), поэтому во многих странах мира он
уже не применяется.
• Хлоралгидрат используют в клизмах со слизями, т. к. он имеет неприятный
вкус и вызывает раздражение ЖКТ. Также как и другие снотворные, он
вызывает лекарственную зависимость. В последнее время появились данные
о канцерогенности хлоралгидрата.
• Дифенгидрамин (димедрол) - Hi-блокатор I поколения, используется в
качестве снотворного из-за угнетающего действия на ЦНС и, одновременно,
противоаллергических свойств, что полезно при некоторых заболеваниях,
сопровождающихся кожным зудом.
• Клометиазол (геминеврин) - производное тиазола. Он облегчает засыпание,
обладает седативным и противосудорожным действием. Малотоксичен, но
также может вызвать лекарственную зависимость. Применяется редко и не во
всех странах мира.
Алкоголя
181
Г л а в а VI
Ал ко гол и
1. Спирт этиловый (этанол) оказывает действие как местное (на кожу,
слизитые), так и резорбтивное (прежде всего на ЦНС).
2. На кожу он оказывает раздражающее
действие (40 % алкоголь в
компрессах при ангине, см. главу I: раздражающие средства), в больших
концентрациях усиливается его вяжущее действие. Поэтому для обработки рук
в хирургии применяют 70% спирт (хорошо проникает в кожу и уничтожает
микробы), а для обработки хирургических инструментов применяют
абсолютный спирт. Раньше 20- 30% спирт вводили в вену при абсцессе или
гангрене легких.
3. На ЦНС спирт оказывает угнетающее действие и в больших дозах
вызывает остановку дыхания. Возбуждение в начале приема алкоголя
объясняется снятием тормозных процессов в ЦНС. Последовательность
действия алкоголя на ЦНС такова: ретикулярная формация ствола мозга ->
кора
подкорковые центры. Алкоголь усиливает угнетающее действие на
ЦНС других депрессантов ЦНС (транквилизаторы, опиоиды и др.). Поэтому
при таких комбинациях возможна остановка дыхания и др.
4. При действии на сердечно-сосудистую систему расширяются сосуды,
усиливается теплоотдача («согревающее» действие), слегка повышается АД,
возникает тахикардия.
5. Действие на ЖКТ. Алкоголь в малых концентрациях (5%) стимулирует
выделение желудочного сока, а в больших, чем 20% - тормозит секрецию и
раздражает слизистую ЖКТ. Алкоголь способствует накоплению липидов в
кчетках печени (жировая инфильтрация), возможен цирроз.
(}. Действие на мочевыведение. Он тормозит выделение
антидиуретического
гормона, что оказывает мочегонное действие.
7. Метаболические эффекты алкоголя: гипогликемия, гиперлипидемия,
уменьшение количества гликогена в печени.
8. Снижение иммунитета при тяжёлом алкоголизме приводит алкоголиков к
учащению и утяжелению инфекционных заболеваний (например, туберкулёза).
Кроме того, при хроническом алкоголизме возрастает риск рака ротовой
полости, глотки, гортани, пищевода, печени.
9. Острое отравление алкоголем напоминает наркоз. Характерные признаки:
гипотермия, гипотензия, тахикардия, нарушение дыхания и смерть из-за
остановки дыхательного центра. Помощь при остром отравлении: обеспечение
проходимости дыхательных путей, промывание желудка, согревание, в/в вводят
изотонический раствор натрия хлорида с глюкозой, инсулином и витамином Bi.
Аналептики (кордиамин, камфора и др.), ранее популярные для стимуляции дыхания при
отравлении алкоголем, в настоящее время не применяются.
10. При алкоголизме, т. е. хроническом употреблении алкоголя возникают
психическая и физическая зависимость. Для лечения используют методы
психотерапии. Лекарства играют вспомогательную роль, т. к. эффект от них
Алкоголя
182
сравнительно невелик. Широко известен дисульфирам (тетурам, антабус),
который
нарушает
метаболизм
спирта
(блокирует
фермент
ацетальдегиддегидрогеназу).
В результате этого накапливается токсичный
уксусный альдегид (ацеталъдегид)
и появляются признаки отравления
(аналогичны тяжёлому похмелью - тошнота, рвота, головная боль и др.), после
которых у больного должна пропасть тяга к употреблению алкоголя. Некоторые
JIC обладают тетурамоподобным действием, которое может проявиться при случайном
применении их вместе с алкоголем. Это мегронидазол, гризеофульвин, фуразолидон.
некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон. цефотетан), производные
сульфонилмочевины (противодиабетические средства) и др. Иногда для выработки
условного рефлекса - отвращения к алкоголю используют рвотное средство апоморфин.
11. Современные подходы к фармакотерапии алкоголизма включают
назначение веществ снижающих влечение к алкоголю и вероятность рецидива
алкоголизма. Это антагонист опиоидных рецепторов налтрексон (см. гл. VII) и
производное таурина акампросат (Acamprosate, Campral) $ С, • ? - слабый
антагонист NMDA -рецепторов и агонист рецепторов ГАМКд [13, гл. 23]. Он
назначается в разовой дозе 333 -666 мг (можно несколько приёмов в день) в течение
примерно 1 года. Побочное действие: спутанность сознания, понос, рвота, боли в животе,
аллергические реакции, нарушения обмена кальция (кальцификация мягких тканей, аритмии
и др.). Обнаружено, что у хронических алкоголиков противоэпилептическое
средство топирамат и антагонист 5-НТ 3 - рецепторов ондансетрон также
снижают влечение к алкоголю [13, гл. 23].
12. Метиловый спирт (метанол). При его случайном употреблении вместо
этилового спирта возникает тяжёлое отравление. Для него характерны сильная
головная боль, боль в животе, гипотензия, брадикардия, слепота (вначале
появляется зрительный симптом «снегопада») и смерть. Лечение: борьба с
ацидозом (бикарбонат натрия внутривенно), введение в вену 10% этилового
спирта на изотоническом растворе NaCl. Известно, что алкогольдегидрогеназа
имеет большее сродство к этанолу, чем к метанолу. Таким образом, тормозится
метаболизм метанола до токсичных продуктов (муравьиная кислота и
формальдегид), поскольку алкогольдегидрогеназа «переключается» на этанол.
Вместо этанола внутривенно в дозе 15 мг/кг массы тела через каждые 12 ч
можно использовать блокатор алкогольдегидрогеназы фомепизол (Fomepizole,
Antizol). Его достоинством является отсутствие опьянения, недостатком относительно высокая стоимость. Изредка он может также вызвать тошноту,
головокружение и головную боль. Фомепизол может применяться также при
отравлении этиленгликолем.
13. Взаимодействие алкоголя с лекарствами - умеренное хроническое потребление
стимулирует микросомальные ферменты печени и ускоряет метаболизм лекарств. Наоборот,
однократное потребление большой дозы алкоголя блокирует микросомальные ферменты
печени и снижает печёночный кровоток, что замедляет метаболизм лекарств. Опасно
потребление высоких доз парацетамола на фоне хронического потребления алкоголя из-за
повышения образования (системой цитохрома Р450) гепатотоксических метаболитов
парацетамола. Кроме того, алкоголь потенцирует угнетение нервной системы другими
депрессантами ЦНС (снотворными и др.). Алкоголь потенцирует действие вазодилятаторов,
пероральных противодиабетических средств и антиагрегантное действие ацетилсалициловой
кислоты.
Наркотические (опиоидные) анальгетики
183
Глава VII
Наркотические (опиоидные) анальгетики
1. Боль - психофизиологическое
состояние
с органическими
или
функциональными последствиями для организма, возникающее при воздействии
сверхсильных раздражителей.
Она является чрезвычайно характерным
симптомом большинства болезней - само слово «болезнь» происходит от слова
«боль». Чувство боли возникает при раздражении болевых рецепторов и
проведении болевых импульсов в ЦНС (ноцицептивная система), а эндогенные
опиопептиды (эндоморфины, энкефалины) уменьшают боль (антиноцицептивная
система).
При этом, наличие анальгетичеекого действия у некоторых эндогенных
опиопептидов (например, у динорфина А, лиганда каппа-рецепторов) оспаривается частью
исследователей. Считается, что именно динорфин А при длительном назначении опиоидов
повышает (!) чувство боли. В последние годы в ЦНС и в периферических тканях
обнаружена система N/OFQ, лигандом которой является ноцицептин. Эта система
устраняет анальгезию, вызываемую эндогенными опиопептидами.
2| Опиоидные (наркотические) анальгетики
вещества природного или
синтетического происхождения, являющиеся агонистами опиоидных рецепторов
(т. е. миметиками эндогенных опиопептидов) в ЦНС.
3. Механизм действия. Опиоидные анальгетики устраняют боль путём
стимуляции специфических опиоидных рецепторов, регулирующих передачу и
модулирование боли и расположенных в головном и спинном мозге. Опиоидные
рецепторы локализованы как пресинаптически, так и постсинаптически.
Стимуляция пресинаптических опиоидных рецепторов блокирует освобождение
м е д и а т о р о в б о л и (глутамат, субстанция П и др.) из п р е с и н а п т и ч е с к и х
окончаний
афферентных нейронов. Кроме того, стимулируются и постсинаптические
опиоидные рецепторы. Снижение выделение медиаторов боли (т. е.
пресинаптическое действие) связано с изменением трансмембранного тока ионов:
инактивацией кальциевых каналов Постсинаптическое действие осуществляется
через активацию калиевых каналов, что приводит к
гиперполяризации
постсинаптических нейронов.
Всё это препятствует передаче болевого импульса в дорсальных рогах спинного
мозга, а также блокирует передачу и модулирование боли на супраспинальном
уровне. Для обезболивания важную роль играет также модулирование боли в
нисходящих
путях,
включающих
передний
мозговой
киль,
серую
периакведуктальную зону и locus ceruleus. Опиодные анальгетики подавляют
активность этих нейронов и способствуют освобождению эндогенных
обезболивающих веществ (опиопептидов), которые, в свою очередь, стимулируют
все виды опиоидных рецепторов. Поэтому селективных к одному типу
рецепторов анальгетиков нет.
ЗЛ. Опиоидные мембранные рецепторы подразделяются на три основных
вида: ft (мю), д (дельта), к (каппа). В анальгезии участвуют все три типа
рецепторов, расположенных в ЦНС, но главную роль играют мю - рецепторы.
Возбуждение мю - рецепторов приводит также к угнетению дыхания, эйфории
Наркотические (опиоидные) анальгетики
184
и физической лекарственной зависимости.
Периферические опиоидные
рецепторы регулируют моторику кишечника. При стимуляции периферических
опиоидных рецепторов кишечника развивается обстипация (запор).
Все типы опиоидных рецепторов связаны с G-белком. Передача сигнала с мембранного
рецептора осуществляется через ингибирование аденилатциклазы, модулирование уровня
внутриклеточного кальция, изменение проницаемости калиевых каналов. Опиоиды нарушают
нейронную передачу болевого импульса за счёт уменьшения выброса в синаптическую щель
медиаторов боли (глутамат, ацетилхолин, норэпинефрин, серотонин и субстанция П) и
стабилизации (гиперполяризации) постсинаптической нейрональной мембраны из-за открытия
калиевых каналов. В последние годы обнаружено [13, глава 31], что опиоиды (эндогенные и
экзогенные) могут вызывать анальгезию посредством действия также и на периферические
ткани. В окончаниях периферических чувствительных нервов обнаружены мю-рецепторы.
Боль воспалительного характера тоже чувствительна к периферическому действию опиоидов.
Так, назначение в коленный сустав опиоидов при арТроскопической хирургии на коленном
суставе приносил уменьшение боли. Поэтому сейчас ведутся работы по поиску опиоидных
анальгетиков с селективным периферическим действием для лечения воспалительных болей.
Эндогенные опиопептиды отличаются по сродству к опиоидным рецепторам - леу- энкефалин
имеет высокое сродство к дельта-рецепторам, а динорфин - к каппа. С целью снижения риска
лекарственной зависимости и угнетения дыхания целенаправленно производился поиск
лекарственных веществ с преимущественным действием на каппа-рецепторы. Примером таких
веществ являются, например, буторфанол и налбуфнн. Однако они вызывают дисфорию и
довольно слабы как анальгетики.
4. Классификация наркотических анальгетиков и их антагонистов может
быть: А) по химическому строению и происхождению. Б) по влиянию на
опиоидные рецепторы. Для врача-практика незаменима вторая («клиническая»)
классификация.
А. По химическому строению и происхождению:
I. Природные (производные фенантрена): морфин, кодеин.
II. Синтетические:
1. Производные фенантрена: героин, оксиморфон, гидроморфон, налбуфин, бупренорфин;
2. Производные пиперидина: промедол (тримеперидин), меперидин, ииритрамид, фентанил,
лофентанил, карфентанил, суфентанил и др.;
3. Фенилгептиламины: мептазинол, метадон;
4. Бензоморфаны: пентазоцин;
5. Морфинаны: леворфанол. буторфанол, декстрометорфан;
6. Циклогексанолы: трамадол.
Б. По влиянию на опиоидные рецепторы:
1) Чистые агонисты
а) Сильные агонисты: морфин, тримеперидин (промедол), меперидин,
метадон, фентанил и др.;
б) Слабые агонисты: кодеин, пропоксифен, оксикодон, гидрокодон;
2) Смешанные агонисты-антагонисты
и частичные агонисты: налбуфин,
бупренорфин, буторфанол, пентазоцин, трамадол (терминология - см. стр. 23).
Ъ)Чистые
антагонисты
опиоидных
рецепторов:
налоксон,
налмефен,
налтрексон, альвимопан, метилналтрексон.
Чистые антагонисты опиоидных рецепторов устраняют эффекты опиоидных
анальгетиков. Налоксон и налмефен незаменимы при угнетении дыхания,
вызванном передозировкой опиоидных анальгетиков, налтрексон - при лечении
Наркотические (опиоидные) анальгетики
185
опиоидной наркомании алкоголизма. Последние два вещества не проникают в
ЦНС и используются для устранения вызванного опиоидами запора.
5. Прототипом опиоидных анальгетиков является морфин. Другие вещества
вызывают морфиноподобные (т. е. похожие на морфин) эффекты. Все эффекты
морфина можно разделить на: центральные (с угнетением и с возбуждением
функций ЦНС) и периферические.
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ
а) Эффекты угнетения ЦНС.
• Анальгезия, вызванная изменением восприятия боли, изменением реакции на
боль (боль воспринимается как нечто постороннее) и эйфорией
(сильнейшим
чувством удовлетворения и благополучия). У здоровых людей, не имеющих
боли, иногда может быть и дисфория. Наиболее выраженным действием
обладают сильные агонисты ц (мю)- рецепторов.
• Угнетение дыхания, вызванное снижением чувствительности дыхательного
центра к С0 2 . Частота дыхания снижается и при передозировке может быть его
остановка (смерть). Снижение частоты дыхания, вызванное морфином,
полезно при одышке, сопровождающей отёк лёгких (снижается страх пациента
от самой одышки). Накопление ССЬ при урежении дыхания приводит к
расслаблению церебральных сосудов и повышению внутричерепного
давления, что опасно при черепно-мозговых травмах (!).
• Подавление
кашлевого
центра
не
является
пропорциональным
анальгетическому действию. Так, слабые агонисты опиоидных анальгетиков
кодеин и декстрометорфан обладают сильным противокашлевым действием.
• Сон, который объясняется последствием устранения болей - пациент
успокаивается и засыпает.
б) Эффекты возбуяедения ЦНС.
• Рвота (вследствие стимуляции хеморецепторов пусковой зоны рвотного
центра) чаще бывает у пациентов, • находящихся в движении, и не
сопровождается неприятными ощущениями. При хроническом использовании
рвоты нет.
• Миоз
(сужение
зрачка),
вызванный
стимулирующим
влиянием
парасимпатической иннервации на тонус ядра глазодвигательного нерва. Этот
эффект сохраняется при хроническом применении (т. е. нет привыкания).
Миоз, брадипноэ (редкое дыхание) и кома являются надёжными
диагностическими симптомами передозировки опиоидов;
• Судороги. Это крайне редкий эффект меперидина, тримепиридина
(промедола) при их передозировке на фоне почечной недостаточности из-за
накопления токсических метаболитов.
• Ригидность мышц туловища снижает объём дыхательных движений и может
нарушить дыхание пациента. Она наиболее выражена при быстром
внутривенном назначении больших доз опиоидов с высокой липидной
растворимостью (фентанил и близкие к нему вещества). Для снятия этой
ригидности (причина её — действие опиоидов на супраспинальном уровне) назначаются
курареподобные миорелаксанты.
Наркотические (опиоидные) анальгетики
186
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ.
• Запор (обстипация)
из-за подавления
перистальтики кишечника при
одновременном увеличении тонуса гладкой мускулатуры толстого кишечника
и спазме анального сфинктера. Всё это приводит к замедлению продвижения
химуса, всасыванию воды и к обстипации. Этот эффект широко используется
при поносе неинфекционного происхождения. При диарее
опиоиды
считаются наиболее эффективной группой веществ. Сами опиоидные
анальгетики в настоящее время не применяются, а назначаются родственные
им по химическому строению лоперамид (имодиум) и дифеноксилат. Они
безопасны, т. к. не проникают в ЦНС и, поэтому, не вызывают ни эйфории, ни
анальгезии, ни наркомании.
" Спазм мускулатуры желчевыводящих
путей (могут вызвать печёночную
колику).
" Повышение тонуса мочеточника, детрузора и сфинктера мочевого пузыря,
что может усилить почечную колику и (при аденоме простаты) вызвать
задержку мочи.
• ССС изменяется лишь веществами с М-холиноблокирующим действием.
Например, тримеперидин (промедол) и меперидин могут вызывать
тахикардию. Однако на фоне стресса опиоиды могут вызвать небольшую
гипотензию
из-за
выделения
гистамина
и
снижения
тонуса
сосудодвигательного центра.
• Выделение
гистамина из тучных клеток приводит к расширению сосудов
кожи, из-за чего возможно незначительное снижение АД. Также могут быть
кожный зуд, крапивница и бронхоспазм у астматиков.
• Снижение
выделительной
функции почек: J, почечного кровотока и
гломерулярной фильтрации.
• Снижение тонуса матки, что может вызвать замедление родов. Механизм
этого эффекта неизвестен.
6. Ф а р м а к о к и н е т и к а . Большинство опиоидных анальгетиков хорошо всасывается в ЖКТ,
затем они метаболизируются
в печени и в виде метаболитов (глюкуронидов и др.)
выделяются с мочой. Однако существуют различия в скорости и величине всасывания в ЖКТ
(поэтому парентеральное назначение опиоидов более точное) и особенностях метаболизма в
печени. Так, например, назначение большой дозы морфина на фоне почечной недостаточности
приводит
к накоплению в организме нейротоксичного метаболита морфина (морфин-3глюкуронида), который может вызвать судороги. Подобный эффект может быть и при
накоплении метаболитов меперидина или его аналогов. При повторных назначениях больших
доз опиоидов (особенно с высокой липофильностью, типа фентаиила) возможно накопление их
в жировой ткани, что создаёт опасность токсических эффектов. Угнетающие
эффекты
опиоидных анальгетиков (в т. ч. анальгезия)
усиливаются нейролептиками
(подобная
комбинация (фентанил + дроперидол) используется для нейролептанальгезии), седативными и
снотворными средствами, что повышает риск угнетения дыхания, антидепрессантами
(комбинация с ингибиторами МАО противопоказана из-за риска гиперпирексической комы).
Амфетамины парадоксально усиливают анальгезию опиоидных анальгетиков.
| Различаются опиоидные анальгетики друг от друга по: а) длительности
действия; б) выраженности (силе) отдельных эффектов; в) риску лекарственной
зависимости.
Наркотические (опиоидные) анальгетики
187
7.1. По длительности действия наркотические (опиоидные) анальгетики
подразделяются на вещества:
- короткого действия (около 30 минут), например, фентанил;
- средней длительности действия (около 6 ч), например, морфин;
- длительного действия (около 24 ч), например, метадон.
7.2. По силе:
- обезболивающего действия: например, морфин примерно в 100 раз слабее
фентанила;
- спазма гладкой мускулатуры: меньше всего у промедола (тримеперидина),
меперидина, которые имеют сходство по строению с атропином и
новогаленового препарата опия омнопона (он содержит
в своём составе
миотропный спазмолитик папаверин);
противокашлевого действия:
сильное - у кодеина, очень слабое - у
промедола (тримеперидина).
7.3.
По риску лекарственной
зависимости
опиоидные
анальгетики
подразделяются на вещества, назначение которых сопряжено:
а) с высоким риском наркомании (сильные агонисты);
б) с низким риском наркомании: (смешанные агонисты-антагонисты
и
частичные агонисты). Хотя этой группе стараются отдать предпочтение при
необходимости длительного лечения, однако их эффективность не всегда
достаточна для устранения болей. Кроме того, они могут вызывать
нежелательные психические эффекты: галлюцинации, ночные кошмары и
тревогу. При
одновременном приёме с сильными агонистами опиоидных
рецепторов они ведут себя как антагонисты - т. е. вытесняют последние из связи
с опиоидными рецепторами. При этом у наркоманов будет абстиненция, а у
пациентов с болями - снижение анальгезии;
в) без риска наркомании: антидиарейные опиоиды (лоперамид, дифеноксилат) и
противокашлевое опиоидное средство декстрометорфан. Собственно говоря,
вещества группы в) не являются истинными опиоидными анальгетиками (т. к. не
вызывают аналгезии), но очень близки к ним по химической структуре.
8. Применение опиоидов (в т. ч. ониодных анальгетиков).
• Устранение
болей
высокой
интенсивности
невоспалительного
происхождения:
острых (инфаркт миокарда, травмы, ожоги, колики,
послеоперационные боли) и хронических (рак). Обезболивание должно быть
адекватно силе боли и время от времени
пересматриваться в сторону
увеличения или уменьшения дозировок. Например, при печёночной или
почечной колике после введения опиоидов боль может, наоборот,
увеличиваться, а не уменьшаться. Это объясняется
увеличением спазма
гладкой мускулатуры. Поэтому при коликах важно увеличить дозу опиоидов,
которая и вызовет эффективное обезболивание. При неоперабельном раке
возможно даже пойти на риск создания лекарственной зависимости у таких
пациентов (длительное назначение больших доз), но добиться эффективного
обезболивания. [13, гл. 31]. Предпочтение отдаётся сильным агонистам при
острой боли и частичным агонистам (из-за малого риска наркомании) при
Наркотические (опиоидные) анальгетики
188
хронической боли. Однако частичные агонисты уступают по эффективности
сильным агонистам;
" Обезболивание
при
хирургических
операциях
(премедикация
и
непосредственно во время операции). Особенно часто используются
фентанил и его производные.
" Отёк легких (уменьшение частоты дыхания снижает страх пациента) и
снижение преднагрузки и постнагрузки на сердце (из-за расширения венозных
и артериальных сосудов). Наиболее часто применяют морфин.
• Боль при родах. В СНГ используется аналог зарубежного меперидина тримеперидин (промедол). Он слабо, по сравнению с морфином, угнетает
дыхание плода. Кроме того, его метаболизм (быстрое деметилирование)
безопасен для плода, по сравнению с метаболизмом морфина (медленная
конъюгация
в печени). В отличие от других опиоидных анельгетиков.
тримеперидин и меперидин не ослабляют, а усиливают родовую деятельность.
• Кашель: кодеин, декстрометорфан;
• Диарея (не инфекционная): дифеноксилат (реасек), лоперамид (имодиум).
9, Побочные эффекты являются продолжением их фармакологических
эффектов: угнетение дыхания, запор, лекарственная зависимость, тошнота, рвота
и (токсические дозы тримеперидина, меперидина, трамадола, реже - морфина)
судороги. У агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов могут быть
психотомиметические реакции (галлюцинации, ночные кошмары и тревога).
Соответственно этому, опиоидные анальгетики противопоказаны при 1)
угнетении дыхания (кроме пациентов на ИВЛ); 2) при приступе бронхиальной
астме или при её тяжёлой форме даже вне приступа; 3) при спастическом илеусе.
9.1. Лекарственная зависимость.
•
Причина лекарственной зависимости до конца не выяснена. Среди возможных причин изменение функционирования опиоидных рецепторов при постоянном назначении
наркотических анальгетиков (снижение числа рецепторов и их сродства к агонистам),
дисфункция структурного взаимодействия цепочки: р-рецептор - G-белок - вторичные
клеточные медиаторы - ионные каналы. В частности, большое значение придаётся
специфическому комплексу с ионными каналами - NMDA-рецептору (обнаружено, что
кетамин, антагонист NMDA-рецептора блокирует развития привыкания и физической
зависимости).
• Характеристика лекарственной опиоидной наркомании. Она очень тяжелая
(психическая и физическая) и сопровождается выраженным привыканием
(толерантностью) ко всем эффектам опиоидных анальгетиков, за исключением
миоза и обстипации. Зависимому он них человеку (наркоману) требуется всё
большая и большая доза опиоидных анальгетиков, а прекращение их приёма
вызывает крайне тяжелый (но обычно не смертельный) абстинентный
синдром. Абстинентный синдром - это признак наличия физической
лекарственной зависимости. Вначале (первые 12 ч после приёма последней
дозы морфина) возникают признаки психической зависимости: нервозность,
потливость и жажда наркотика. Они смягчаются назначением плацебо. Затем
появляются признаки тяжёлой физической зависимости, большей частью
связанные с нарушением функций вегетативной нервной системы
(«вегетативная буря»): мидриаз, тахикардия, «гусиная» кожа, кишечная
Наркотические (опиоидные) анальгетики
189
колика, боли в мышцах, рвота, понос, одышка, лихорадка, зевота, тремор,
чихание, слезотечение, а также анорексия и депрессия. Длительность
абстинентного синдрома зависит от конкретного JIC. У морфина длительность
абстиненции около 5 дней, пик её приходится на 1-2 день. В большинстве
случаев наркоман её не выдерживает и возвращается к наркотикам.
• Лечение наркомании проводят метадоном. Это длительнодействующий
сильный агонист опиоидных рецепторов, по свойствам близкий к морфину.
Пик абстинентного синдрома, более мягкого, чем у морфина, - 1-я неделя,
длительность - 3 недели. Вместо метадона нередко используют бупренорфин.
Оба вещества назначают внутрь с постепенным снижением суточной дозы до
полной их отмены. Длительнодействующий (48 ч) антагонист опиоидных
рецепторов налтрексон назначается внутрь при лечении наркоманов. Он
устраняет смысл приема наркотиков-опиоидов наркоманами, находящимися на
лечении, т. к. блокирует опиоидные рецепторы и предотвращает все эффекты
опиоидных анальгетиков. В комплексном лечении наркоманов применяется
также клонидин (клофелин), который устраняет симптомы гиперактивности
симпатической нервной системы, наблюдаемые при опиоидной абстиненции.
10. Применение антагонистов опиоидных рецепторов.
« Острое отравление морфином и его аналогами устраняется внутривенным
введением антагониста опиоидных анальгетиков налоксона. В течение 30 сек.
он вытесняет опиоиды из клеток дыхательного центра и восстанавливает
нормальное дыхание отравленного человека. Действие его непродолжительно
(1-2 ч) и при отравлении длительнодействующими опиоидами требуется
повторное введение налоксона (!). Иначе возможен возврат угнетения дыхания
и гибель пациента. В таких случаях лучше ввести в/в производное налтрексона
- налмефен (его длительность действия 8-10 ч).
• Для профилактики побочных эффектов опиоидов. Налоксон в малых дозах
(0.04 мг) стал популярен для профилактики побочных эффектов опиоидов
(тошнота, рвота, кожный зуд) после опиоидной эпидуральной анестезии. Для
устранения запора или спастической непроходимости кишечника, вызываемых
опиоидами, применяются антагонисты периферических мю-рецепторов
алвимопан и метилналтрексон. При этом, эти ЛС не создают риска
абстинентного синдрома, т. к. селективны к периферическим мю-рецепторам
(алвимопан) или не проникают в ЦНС (метилнатрексон).
• Для профилактики возврата приёма опиоидов наркоманами при лечении
опиоидной зависимости. См. выше налтрексон.
It. Особенности основных опиоидных анальгетиков:
• Морфин - прототип опиоидных анальгетиков (см. п. 1-10). Он медленно и с
большими индивидуальными различиями всасывается внутрь, подвергаясь
сильному эффекту первого прохождения. Поэтому его парентеральное
назначение даёт более предсказуемый эффект. Действует достаточно
длительно (4-6 ч). Печень новорожденных слабо, по сравнению с взрослыми,
метаболизирует (конъюгация с глюкуроновой кислотой) морфин. Из-за этого
морфин нельзя назначать для обезболивания родов и новорожденным.
Практически идентичен морфину по свойствам, хотя не сходен с ним по строению,
Наркотические (опиоидные) анальгетики
190
пириграмид. Единственное отличие от морфина гидроморфона и оксиморфона - более
сильное действие. Омнопон - новогаленовый препарат опия, содержащий морфин и другие
алкалоиды опия, включая папаверин. Действует слабее морфина. Однако спазм гладкой
мускулатуры моче- и желчевыводящих путей меньше, т. к. он содержит в своем составе
спазмолитик папаверин.
Тримеперидин (промедол) слабее морфина и, что важно, меньше угнетает
дыхательный центр. Поэтому он считается препаратом выбора в акушерстве
и педиатрии. Оно обладает слабыми М-холиноблокирующими свойствами,
поэтому может вызывать тахикардию, сухость во рту, расширение зрачков и
меньший, в сравнении с морфином, спазм гладкой мускулатуры. Он не имеет
заметного противокащлевого действия, что может быть полезно у пациентов с
заболеваниями лёгких, когда надо сохранить кашлевой рефлекс. Также не
обладает клинически значимым обстипирующим эффектом. Он лучше
морфина всасывается в ЖКТ, но уступает ему по силе и длительности действия
( 2 - 4 ч). Тримеперидин близок по строению и свойствам к зарубежному
аналогу меперидину. Характерный эффект передозировки этих веществ нейротоксичность (тремор и судороги, вследствие накопления метаболита
нормеперидина).
Метадон полностью всасывается в ЖКТ, обладает значительно значительно
более длительным действием (t 1А = 24 ч), чем морфин и не уступает ему по
анальгезии. Из-за медленного наступления эффекта вызывает слабую
эйфорию. Его качества - длительное действие и хорошая всасываемость при
приёме внутрь используются для освобождения наркоманов от страданий,
вызванных абстинентным синдромом (т. к. из-за длительного действия
метадон вызывает более мягкий абстинентный синдром, чем морфин и другие
сильные агонисты опиоидных рецепторов). При этом метадон дают в
постепенно убывающей суточной дозе. Леворфанол очень похож по свойствам на
метадон, но более сильный.
Фентанил действует значительно сильнее, чем морфин, но кратковременно
(до 30 мин). Часто используют вместе с нейролептиком дроперидолом,
который усиливает его действие. Эта комбинация используется для
обезболивания хирургических операций (нейролептанаягезия). Близки по
свойствам к фентанилу альфентанил, суфентанил, ремифентанил.
Кодеин - слабый агонист опиоидных рецепторов, поэтому лишь при длительном
применении больших доз он создаёт реальную угрозу развития наркомании. Как и другие
слабые агонисты (гидрокодон, оксикодон. пропоксифен) кодеин применяется в
комбинации с парацетамолом или аспирином для устранения несильных болей. Отлично
всасывается в ЖКТ. Высоко эффективен при кашле в малых дозах, которые ещё не
вызывают
анальгезии
(и
эйфории),
однако
в
настоящее
время
вытеснен
декстрометорфаном, который не вызывает наркомании.
Пентазоцин - действует кратковременно, всасывание из ЖКТ неполное. Он относится к
агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, т. к. к-рецептор возбуждает, а ц блокирует. В отличие от морфина пентазоцин вызывает тахикардию и повышение АД
(противопоказан при ИБС). У наркоманов вызывает абстиненцию, т. е. действует как
антагонист опиоидных рецепторов. Часто вызывает дисфорию (из-за возбуждения сигмарецепторов), поэтому наркомания развивается редко. Химически близок к пентазоцину
дезоцин (однако, он прежде всего, агонист р-, затем к -рецепторов).
Наркотические (опиоидные) анальгетики
"
•
•
•
•
•
•
191
Бупренорфин имеет большое сродство к р-рецепторам, но возбуждает их слабо. На 8- и крецепторы он действует как антагонист. Т. е. он относится к агонистам-антагонистам
опиоидных рецепторов, поэтому риск развития наркомании невелик. Бупренорфин обладает
длительным действием (9 часов) и применяется также для лечения опиоидной наркомании.
Можно назначать его сублингвально. Он не вызывает запоров, не влияет на ССС, но часто
вызывает тошноту. Дисфория (в том числе страх, ночные кошмары) встречаются даже чаще,
чем при использовании пентазоцина.
Трамадол (трамал) по структуре близок к кодеину. Это относительно селективный, но
слабый агонист (= частичный агонист) ц-рецепторов. Кроме того, эффекты трамадола
связаны также с усилением серотонинергических процессов (блокадой обратного
нейронального захвата серотонина) в ЦНС. Трамадол не влияет на дыхательный центр и на
ССС. Имеет значительное седативное действие (нельзя назначать водителям и т.д.). При
длительном назначении высоких доз (400 мг/д) может развиться лекарственная зависимость.
Специфический побочный эффект трамадола - повышение риска судорог из-за снижения
судорожного порога. Абстинентный синдром также сопровождается судорогами!
Применение аналогично другим частичным агонистам (см. п. 8), а также назначается при
атипичных болях (хроническая невропатическая боль), вызванных разрушением нервных
волокон (герпетическая, диабетическая невропатия и т. д).
Тапентадол - малоизученный слабый агонист ц-рецепторов, но, при этом, сильно
блокирующий обратный нейрональный захват норэпинефрина. По силе анальгезии при
острых болях умеренной и сильной интенсивности он равен оксикодону, но реже его
вызывает нарушения ЖКТ (особенно, тошноту). Противопоказан у пациентов с риском
судорог.
Героин (диацетиломорфинон) высоко липофилен и очень быстро проникает в ЦНС,
вызывая сильную эйфорию. В медицине не применяется из-за высокого риска наркомании.
Пропоксифен - производное метадона. Слабый (слабее кодеина!) анальгетик, который
применяется внутрь, обычно, в комбинации с парацетамолом или аспирином. При
передозировке возникают угнетение дыхания и кардиотоксические эффекты.
Буторфанол и налбуфин (см. ниже) преимущественно стимулируют К-рецепторы. Эти два
вещества имеют небольшой риск лекарственной зависимости и угнетения дыхания, однако
вызывают дисфорию и относительно слабы. Применяют буторфанол, обычно, при
послеоперационных болях. По неизвестной причине он более эффективен у женщин.
Налбуфин сходен с пентазоцином, но не влияет на ССС (безопасен при ИБС).
Препараты.
1. Алвимопан (Alvimopan, Entereg) $ В, • ? , ПЕДКапс. 12 мг. Профилактика опиоидного запора после частичной резекции толстого или
тонкого кишечника-. 1 капе, за 0.5-5 ч. до операции, затем по 1 капе. 2 р/д (курс лечения - макс.
15 капсул).
2. Альфентанил (Alfentanil, Alfenta)
•+/-
Амп. 500 мкг/мл. В/в для введения в обезболивание и его поддержания взрослым и детям > 12
лет: 3-75 мкг/кг в/в (0.5-1 мкг/кг/мин). Общая доза зависит от длительности процедуры.
3. Бупренорфин (Buprenorphine, Nopan, Transtec, Subutex, Buprenex,
Temgesic). C.
Табл. 0.2 и 0.4 мг. Амп. 0.3 мг/1 мл. Взрослым и подросткам старше 16 лет под язык по 0.2-0.8
мг до 4 р/д. По 0.3 -0.6 мг каждые 6 ч в/м или в/в. ПЕД:2-12 лет: 2-6 мкг/кг в//в или в/м 4-6 р/д
(макс, однократная доза 6 мкг/кг).
4. Буторфанол (Butorphanol, Beforal, Stadol, Moradol) у С • + . ПЕДАмп. 1 или 2 мг/мл. Аэрозоль для носа. По 1-4 мг в/м или 0.5 -2 мг в/в или по 1 дозе в каждую
ноздрю через каждые 3-4 ч.
Наркотические (опиоидные) анальгетики
192
5. Гидроморфон (Hydromorphone, Jurnista, Dilaudid) у В, • ?, ПЕД §
Табл. по 1; 2; 3; 4 и 8 мг. Свечи по 3 мг. Амп. по 1; 2; 3; 4 и 10 мг/мл. Через 4 - 6 ч по 1-2 мг
(макс. 4 мг) п/к или в/м или в/в 1 мг. Внутрь или ректально по 2-4 мг через 4 -6 ч.
6. Дезоцин (Dezocine, Dalgan) у С. • ?, ПЕДАмп. 5 мг/мл; 10 мг/мл или 15 мг/мл. По 5 -20 мг в/м через каждые 2-4 ч или в/в 2.5 -10 мг
через каждые 3-4 ч (макс, доза - 120 мг/д).
7. Кодеин (Codeine) [sulphate, phosphate] $ С, • +
Табл. 15; 30 и 60 мг. Амп. 30 или 60 мг/мл. В качестве анальгетика внутрь или в/м 15-60 мг 4
р/д. ПЕД: 0.5-1 мг/кг внутрь или в/м каждые 4-6 ч. Комб. табл Pyralgin,
Sedalgin-Neo
8. Леворфанол (Levorphanol, Levo-Dromoran, Dromoran) $ В, • ? , ПЕДТабл. 2 мг. Амп. 2 мг/мл. По 1 табл. 2 р/д. П/к или внутрь 3-4 р/д или в/в 0.5 мг.
9. Меперидин (Meperidine, Demerol) $ В. • +
Табл. по 50 и 100 мг. Сироп 50 мг/мл. Амп. 10; 25; 50; 75; 100 мг/мл. Внутрь, п/к; в/м 50 - 150
мг через 3-4 ч. ПЕД: внутрь, п/к; в/м 1 - 1 . 5 мг/кг через 3 - 4 ч (до 100 мг за один раз).
\0.Метадон
(Methadone, Dolophine) $ С, • ?
Табл. по 5 и 10 мг. Р-р для приёма внутрь 5 мг/мл. Как анальгетик: 2.5 - 10 мг внутрь через 3-4
ч. Детоксикация при наркомании: 15-40 мг внутрь 1 р/д, снижать дозу на 20 % каждые 1 -2 дня
(курс лечения - до 3-х нед.). Поддерживающее лечение в ходе лечения наркомании: 20-120 мг
внутрь 1 р/д. ПЕД: как анальгетик детям >2 лет: внутрь 0.7 мг/кг/д за 4-6 приёмов (макс. 10 мг).
П.Метилналтрексон (Methylnaltrexone, Relistor)
В. • ? , ПЕД-
Амп. 12 мг/0.6 мл. Запор, вызванный опиоидами: при мт < 61 кг: 8 мг п/к через день; при мт. 61
-114 кг: 12 мг п/к через день; при мт > 114 кг: 0.15 мг п/к через день.
12.Морфин (Morphine (hydrochloride, sulphate)) ЖНВЛП РФ, 1 В. • +/Табл (капе.), по 10; 15; 30 и 60 мг. По 10-30 мг 6 р/д. Амп. 10 мг (1% -1 мл). В/м или в/в 2.5-15
мг (0.1-4 мг/кг) через каждые 2-6 ч. ПЕД: 0.1-0.2 мг/кг в/м или в/в через каждые 2-4 ч (до 15 мг
однократно). Табл. (капе.) пролонгированного действия ( M S C o n t i n C R , M S T Continus,
M - Eslon, Oramorph SR, Avinza ER » ) no 15; 20; 30; 60; 100 мг. Свечи 5; 10; 20 мг.
По 30-60 мг внутрь или ректально через 8-12 ч.
13. Налбуфин (Nalbuphine, Nubain) у В, • + / Амп. 10 или 20 мг/мл. В/м; в/в 10-20 мг через каждые 4-6 ч (макс, до 160 мг/д и 20 мг на
приём). ПЕД: 0.2 мг/кг в/м; в/в до макс, дозы 20 мг.
14. Налмефен (Nalmefene, Revex) 5 В, • ? , ПЕД |
Амп. 0.1 и 1 мг/мл. При передозировке опиоидов: 0.5 мг/70 кг мт в/в (при необходимости через
2-5 мин можно ввести 1 мг). Макс. - 1.5 мг/ 70 кг мт.
15.Налоксон (Naloxone, Narcan) ЖНВЛП РФ, у (В, • ?
Амп. 0.02; 0.4 и 1 мг/мл. В/в 0.4-2 мг в/в; в/м или п/к каждые 5 мин (макс, общая доза - 10 мг).
ПЕД: 0.01 -1 мг/ кг в/в; в/м или п/к. Можно ввести 3 раза в/в через каждые 3 мин.
16.Налтрексон (Naltrexone, Revia) ЖНВЛП РФ, у С, • ?, ПЕД§
Табл. 50 мг. Внутрь по 50 мг/д.
17.0ксикодон (Oxycodone, OxylR, Оху Contin, Roxicodone, Eucodalum) у В,
Амп. 10 или 20 мг/мл. Табл. 5 мг. Р- р для приёма внутрь 5 мг/5 мл. Табл. или р-р: внутрь 5 мг 4
р/д. ПЕД: 6-12 лет: внутрь 1.25 мг 4 р/д;
12-18 лет: внутрь 2.5 мг 4 р/д. Табл.
пролонгированного действия: 10; 20; 40 и; 80 мг. По 1 табл. каждые 12 ч.
18,Оксиморфон (Oxymorphone, Numorphan) $ В, • ? , ПЕДАмп. 1 и 1.5 мг/мл. Свечи 5 мг. В/м; п/к; в/в 0.5-1.5 мг или ректально 5 мг через 4-6 ч.
19.Пентазоцин (Pentazocine, Fortral, Fortwin, Lexir)
• +/-
Табл. 50 мг. Амп. 30 мг/мл. Внутрь взрослым и детям > 14 лет: 50-100 мг через 3-4 ч (до 600
мг/д) или 30 мг в/м; в/в через 3-4 ч (до 360 мг/д). ПЕД: 5-8 лет: 15 мг в/м через 4 ч; 8-14 лет:
30 мг в/м через 4 ч. T a l w i n (пентазоцин 25 мг + аспирин 325 мг): 2 табл. 3 /д.
Наркотические (опиоидные) анальгетики
Ю.Пиритрамид (Piritramide. Dipidolor)
193
В. • +/§
Амп. 15 мг/2 мл. В/м; п/к; в/в 7.5 - 20 мг через 6-8 ч. ПЕД: 50-200 мкг/кг через 6-8 ч.
21.Пропоксифен (Propoxyphene, Darvon) 9 С, • + , ПЕД|
Капе. 35 и 65 мг. Внутрь по 65 мг через каждые 4 ч (макс. 390 мг/д).
22. Ремифентанил (Remifentanil, Ultiva) $ С, • ?
Амп. 3; 5; 10 мг. Для анестезии взрослым и детям > 12 лет: вводная доза - 1-2 мкг/ кг, затем
болюсно при анестезии с закисью азота - 5-50 мкг или в/в капельно 6-60 мкг/кг/ч. При
болезненных процедурах: 3-12 мкг/кг/ч. ПЕД: для анестезии на фоне галотана, севофлурана,
изофлурана: болюсно 1 мкг/кг, затем в/в капельно 0.05-1.3 мкг/кг/мин.
23. С у ф е н , т а н и л
(Sufentanvl, Sufenta Forte, Sufenta) $
С,
Амп. 50 мкг/мл. Для введения в анестезию, для поддержания её. В/в детям и взрослым 0.25-2
мкг/кг болюсно 2.5-10 мкг или 0.5-1.5 мкг/кг/ч.
24.Тапентадол (Tapentadol, Nucynta) $ |с,
ПЕд|
Табл. 50; 75 и 100 мг. Внутрь 50 -100 мг 4-6 р/д. Макс 600 мг/д
25. Трамадол (Tramadol, Tramal, Tramalgin, Mabron, Sintradon, Ultram) ЖНВЛГ1
РФ, 2 1С, • !
Табл. 50 мг. Взрослым и детям > 16 лет: 50 - 100 мг внутрь через 4 - 6 ч (до 400 мг/д).
Zaldiar (трамадол + парацетамол): табл. пролонгированного действия. По 1-2 табл. 4 р/д.
26. Тримеперидин
(Trimeperidine, Promedolum) ЖНВЛП РФ, : В
Табл. 25 мг. Амп. 1 мл (1%; 2 %): 10 мг/мл и 20 мг/мл. Внутрь 25-50 мг до 4 р/д (макс. 200 мг/д).
П/к; в/м: 10-30 мг (макс. 160 мг/д) или в/в 3-10 мг. ПЕД: > 2 лет: 3-10 мг 4 р/д.
21.Фентанил
(Fentanyl, Sublimase) ЖНВЛП РФ, В • §
Амп. 0.05 мг/ мл. Взрослым и детям: в/в 0.025-0.15 мг/кг, титруется до достижения
эффекта
(максимально - 50 мг). ТТС (Duragesic, Duragesic Matrix, Dolforin): трансдермальные
пластинки, освобождающие 25; 50; 75; 100 мкг/ч.
пластинка фентанила каждые 3 дня.
При
хронических
болях: одна накожная
РЕЗЮМЕ
1. Боль - это психофизиологическое состояние, возникающее при воздействии
сверхсильных раздражителей. Она возникает при стимуляции ноцицептивных
рецепторов и проведении болевых импульсов в ЦНС (ноцицептивная система), а
эндогенные
опиопептиды
(эндоморфины, энкефалины) уменьшают боль
(антиноцицептивная система).
2. Опиоидные (наркотические) анальгетики - вещества природного или
синтетического происхождения, являющиеся агонистами опиоидных рецепторов
(т. е. миметиками эндогенных опиопептидов) в ЦНС.
3. Механизм действия. Опиоидные анальгетики (OA) устраняют боль за счёт
стимуляции специфических опиоидных рецепторов, регулирующих
передачу и
модулирование боли. Эти рецепторы расположены в головном и спинном мозге и
подразделяются на 3 вида: р (мю), д (дельта), к (каппа). В анальгезии участвуют
все виды рецепторов, но главную роль играют мю - рецепторы. Возбуждение
мю - рецепторов приводит также к угнетению дыхания, эйфории и физической
лекарственной зависимости. Периферические опиоидные рецепторы регулируют
моторику кишечника (повышают его тонус и снижают моторику) - при их
стимуляции развивается обстипация (запор). Опиоидные рецепторы локализованы
как пресинаптически, так и постсинаптически. Стимуляция пресинаптических
Наркотические (опиоидные) анальгетики
194
опиоидных рецепторов блокирует освобождение медиаторов боли (глутамат,
субстанция П и др.) из пресинаптических окончаний афферентных нейронов.
Снижение выделение медиаторов боли связано с изменением трасмембранного
тока ионов: инактивацией кальциевых каналов. Кроме того, стимулируются и
постсинаптические опиоидные рецепторы, что активирует калиевые каналы и
гиперполяризует постсинаптические нейроны.
Щ Классификация наркотических анальгетиков и их антагонистов чаще всего
производится по влиянию на опиоидные рецепторы:
Чистые агонисты: а) сильные: морфин, тримеперидин (промедол), меперидин,
метадон, фентанил и др.; б) слабые: кодеин, проноксифен и др.
Смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты: пентазоцин,
бупренорфин, трамадол и др.
Чистые антагонисты опиоидных рецепторов: налоксон, налтрексон и др.
Смешанные агонисты-антагонисты стимулируют и возбуждают разные виды
рецепторов. Например, пентазоцин к-рецепторы возбуждает, а ц - блокирует.
Агонисты - антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов при
одновременном приёме с сильными агонистами ведут себя, как антагонисты,
вызывая абстинентный синдром у наркоманов, а у пациентов с болями снижение анальгезии.
Чистые антагонисты опиоидных рецепторов устраняют эффекты опиоидных
анальгетиков. Они незаменимы при угнетении дыхания,
вызванного
передозировкой опиоидных анальгетиков (налоксон), для устранения смысла
приёма опиоидов при лечении наркоманов (налтрексон) и профилактики запора
или спастической кишечной непроходимости после операций (алвимопан,
метилналтрексон).
Ш Эффекты опиоидных анальгетиков. Морфин - это прототип опиоидных
анальгетиков, сильных агонистов опиоидных рецепторов, эффекты которых
можно разделить на: центральные (с угнетением и с возбуждением функций
ЦНС) и периферические.
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ
ЭФФЕКТЫ
а) Эффекты угнетения ЦНС.
• Анальгезия, вызванная изменением восприятия боли, изменением реакции на
боль (боль воспринимается как нечто постороннее) и эйфорией (сильнейшим
чувством удовлетворения и благополучия). Эйфория и анальгезия
взаимосвязаны - чем сильнее эйфория, тем сильнее анальгезия и наоборот.
Именно поэтому смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты,
вызывающие меньшую эйфорию, являются более слабыми анальгетиками, чем
сильные агонисты опиоидных рецепторов.
• Угнетение дыхания, вызванное снижением чувствительности дыхательного
центра к СОт. Частота дыхания снижается и при передозировке может быть его
остановка (смерть). Снижение частоты дыхания, вызванное морфином,
полезно при одышке, сопровождающей отёк лёгких (снижается страх пациента
от самой одышки). Накопление С0 2 приводит к расслаблению церебральных
сосудов и повышению внутричерепного давления, что опасно при травмах
черепа (!).
Наркотические (опиоидные) анальгетики
• Подавление
195
кашлевого центра: кодеин и декстрометорфан (последний не
является опиоидным анальгетиком, но сходен по химической структуре с опиоидами)
обладают сильным противокашлевым действием.
• Сон - из-за устранения болей пациент успокаивается и засыпает,
б) Эффекты возбуждения ЦНС.
• Тошнота и рвота (вследствие стимуляции хеморецепторов пусковой зоны
рвотного центра). Представляет проблему при использовании опиоидных
анальгетиков при обезболивании хирургической операции.
" Миоз (сужение зрачка), вызванный повышением влияния парасимпатической
иннервации на тонус ядра глазодвигательного нерва. К этому эффекту не
развивается привыкания, и он может (наряду с редким дыханием и комой)
служить диагностическими критериями передозировки опиоидов. Однако
тримеперидин (промедол) и меперидин, OA с атропиноподобными
свойствами, не суживают зрачок.
• Судороги могут возникнуть при передозировке меперидина, тримепиридина
(промедола) на фоне почечной недостаточности из-за накопления
токсического метаболита (нормеперидина).
• Ригидность мышц туловища снижает объём дыхательных движений и может
нарушить дыхание пациента (особенно в пожилом возрасте).
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ
ЭФФЕКТЫ.
• Запор (обстипаци) вызван подавлением
перистальтики кишечника,
увеличением тонуса гладкой мускулатуры толстого кишечника и спазмом
анального сфинктера. Это приводит к всасыванию воды в кишечнике,
сгущению химуса и замедлению его продвижения (т. е. к запору). При
неинфекционной диарее опиоиды считаются наиболее эффективными JIC.
Используются не сами OA, а близкий по химическому строению к меперидину
лоперамид (имодиум), который не проникает в ЦНС и, поэтому, не вызывает
наркомании. Риск обстипации и спастического илеуса после операций на
кишечнике устраняется антагонистами опиоидных рецепторов в ЖКТ
(алвимопан, метилналтрексон).
• Спазм гладкой мускулатуры желчевыводящих и мочевыводящих путей может
усилить почечную или печёночную колику и вызвать задержку мочи при
аденоме простаты.
• Выделение гистамина из тучных клеток приводит к расширению сосудов
кожи, из-за чего могут быть кожный зуд, крапивница, снижение АД и (у
астматиков) бронхоспазм.
• Снижение тонуса матки, что может вызвать замедление родов. Механизм
этого эффекта неизвестен. Лишь меперидин и тримепиридин (промедол)
могут вызвать небольшой родоускоряющий эффект [7, р. 322].
6. Отличаются опиоидные анальгетики друг от друга по: а) длительности
действия (фентанил - кратковременное; морфин - средней продолжительности,
метадон - длительное); б) выраженности отдельных свойств (например,
меперидин не вызывает миоз);
в) риску лекарственной зависимости (он
максимален у сильных агонистов опиоидных рецепторов).
Наркотические (опиоидные) анальгетики
196
ft Применение опиоидов.
1) Устранение интенсивных острых (инфаркт миокарда, травмы, ожоги, колики)
и хронических (рак) болей невоспалительного
происхождения,
а также
обезболивание при хирургических операциях, и родах; 2) кашель: кодеин.
8. Побочные эффекты являются продолжением их фармакологических
эффектов: угнетение дыхания (!), лекарственная зависимость (!), тошнота, рвота,
запор, судороги (токсические дозы тримеперидина., меперидина, морфина и
трамадола), психотомиметические реакции (галлюцинации, ночные кошмары,
тревога) при назначении JIC из группы агонистов-антагонистов (пентазоцина,
бупренорфина).
8.1. Опиоидная лекарственная зависимость (наркомания) очень тяжелая
(психическая и физическая), сопровождается выраженным привыканием
(толерантностью) ко всем эффектам OA, кроме миоза и обстипации. Требуется
постоянное увеличение дозы опиоида, а прекращение приёма вызывает тяжелый
абстинентный синдром. Абстинентный синдром — это признак наличия
физической лекарственной зависимости. При абстиненции вначале возникают
признаки психической зависимости (нервозность, потливость, жажда приёма
наркотика), а затем - признаки тяжёлой физической зависимости, связанные с
нарушением функций ВНС (f ЧСС, одышка, мидриаз, боли в мышцах и животе,
рвота, понос, лихорадка, чихание, слезотечение, «гусиная» кожа и др). Лечение
наркомании проводят метадоном - сильным агонистом опиоидных рецепторов,
близким по свойствам к морфину. Из-за длительного действия метадон вызывает
значительно более мягкий абстинентный синдром, чем морфин и другие сильные
агонисты опиоидных рецепторов. При этом метадон назначают в постепенно
убывающей суточной дозе. В последнее время вместо метадона часто используют
бупренорфин. Оба вещества назначают в таблетках с постепенным снижением
суточной дозы до полной их отмены. Длительнодействующий антагонист
опиоидных рецепторов налтрексон назначается внутрь для устранения риска
рецидива при лечении наркоманов, т. к. блокирует опиоидные рецепторы и
предотвращает все эффекты опиоидных анальгетиков.
% Острое отравление морфином и его аналогами: в/в вводится налоксон антагонист опиоидных анальгетиков. Он быстро (30 сек) вытесняет опиоиды из
клеток дыхательного центра и восстанавливает нормальное дыхание. Действие
его непродолжительное (1-2 ч), что требует повторного введения налоксона при
отравлении длительно действующими опиоидами (!). В последнем случае более
пригоден налмефен (длительность действия 8-10 ч).
10. Особенности основных опиоидных анальгетиков:
• Морфин из-за сильного эффекта первого прохождения чаще назначается
парентерально. Печень новорожденных слабо, по сравнению с взрослыми,
метаболизирует (конъюгация с глюкуроновой кислотой) морфин. Из-за этого
морфин нельзя назначать для обезболивания родов и новорожденным.
• Тримеперидин (промедол) действует слабее и кратковременнее морфина,
меньше угнетая дыхательный центр. Поэтому тримеперидин считается
препаратом выбора в акушерстве и педиатрии. Он обладает Мхолиноблокирующими свойствами, поэтому может вызывать тахикардию,
Наркотические (опиоидные) анальгетики
197
сухость во рту, мидриаз и меньший, в сравнении с морфином, спазм гладкой
мускулатуры. Он не имеет заметного противокащлевого и обстипирующего
действия. При передозировке тримеперидина (и его аналога — меперидина)
проявляются симптомы нейротоксичности (тремор и судороги).
Метадон полностью всасывается в ЖКТ, обладает значительно более
длительным действием (t Уг = 24 ч), чем морфин и не уступает ему по
анальгезии. Из-за медленного наступления эффекта он вызывает слабую
эйфорию. Его качества - длительное действие и хорошая всасываемость при
приёме внутрь используются для освобождения опиоидных наркоманов от
страданий, вызванных абстинентным синдромом. При этом метадон дают в
постепенно убывающей суточной дозе.
Фентанил действует значительно сильнее, чем морфин, но более
кратковременно. Часто используют вместе с нейролептиком дроперидолом,
который усиливает его действие. Эта комбинация используется для
обезболивания хирургических операций (нейролептаналгезия). Близки по
свойствам к фентанилу альфентанил, суфентанил, ремифентанил.
Кодеин - слабый агонист опиоидных рецепторов, поэтому угроза развития
наркомании меньше, чем у морфина. Как и другие слабые агонисты кодеин
применяется в комбинации с парацетамолом или аспирином для устранения
несильных болей. Отлично всасывается в ЖКТ. Эффективен при кашле в малых
дозах, которые ещё не вызывают анальгезии (и эйфории), но в настоящее время вытеснен
декстрометорфаном, который вообще не вызывает наркомании.
Пентазоцин - относится к агонистам-антагонистам опиоидных рецепторов, т.
к. к-рецептор возбуждает, а ц - блокирует. В отличие от морфина пентазоцин
вызывает
тахикардию
и повышение
АД. У наркоманов
вызывает
абстиненцию, т. е. действует как антагонист опиоидных рецепторов. Из-за
дисфории наркомания развивается редко.
Бупренорфин частичный агонист ц- и антагонист -6- и к-рецепторов. Он
обладает длительным действием и применяется также для лечения опиоидной
наркомании. Можно назначать сублингвально. Риск развития наркомании
бупренорфина невысок. Он не вызывает запоров, не влияет на ССС, но часто
вызывает тошноту. Дисфория (в том числе страх, ночные кошмары)
встречаются даже чаще, чем при использовании пентазоцина. Применяется при
послеоперационных болях, сильных болях в органах брюшной полости.
Трамадол (трамал) - слабый агонист (= частичный агонист)
р-рецепторов.
Эффекты трамадола связаны также с усилением серотонинергических
процессов в ЦНС (блокадой обратного нейронального захвата серотонина).
Трамадол не влияет на дыхательный центр и на ССС. Имеет сильное
седативное действие (нельзя назначать водителям). При использовании
высоких доз (400 мг/д) может возникнуть лекарственная зависимость.
Специфический побочный эффект трамадола - повышение риска судорог из-за
снижения судорожного порога. Абстинентн