Carbapenems

advertisement
Carbapenemes y
Tigeciclina
Miryam López Sánchez
R2 Medicina Intensiva
Abril 2017
• Introducción
• Mecanismo de acción
• Mecanismos de resistencia
• Espectro de actividad
• Propiedades PK/PD
• RAM
• Uso clínico
• Infusión extendida de B-lactámicos
Introducción
• Derivados de la tienamicina, producida por Streptomyces cattleya.
• Penetración eficiente de la membrana externa.
• Elevada afinidad por las PBP.
• Estables frente a betalactamasas.
• Imipenem es degradado por la DHP.
Mecanismo de acción
Inhiben la
síntesis de la
pared bacteriana
Unión a PBP de
alto peso
molecular
OMP(OprD)
PBP1a, PBP1b
PBP2, PBP4
Resistencia
Producción de
carbapenemasa
• Clase A: KPC, GES
• Clase B: VIM, NDM
• Clase D: OXA48
Alteración en la
expresión de
proteínas
• OprD en
Pseudomonas
• OmpC y OmpF en
Enterobacter spp
• OmpK35 y K36 en
Klebsiella.
Expulsión activa
• MexA-MexB-OprM
Diana alterada de
baja afinidad
• PBP 2 (SARM)
• PBP 5 (E. faecium)
Actividad antibacteriana
- Excelente actividad contra gram+, salvo en los
resistentes a oxacilina.
- E. faecalis sensible a imipenem.
- E. faecium resistente a todos.
- Excelente actividad contra gram-
- Las enterobacterias son muy sensibles, si son sensibles.
- Doripenem el más antipseudomónico.
- Acinetobacter altamente resistente.
- Nocardia se inhibe por carbapenems pero no farcinica
y otitidiscaviarum.
- Stenotrophomonas y Burkholderia son resistentes.
- Actinomyces es sensible.
- Activos contra anaerobios (Bacterioides, Clostridium,
Fusobacterium, Prevotella, Porphyromonas.
- Mycobacterium tuberculosis y avium son resistentes.
PK/PD
• Mala absorción oral.
• 500 mg de I, M, D consigue concentración pico de 25 mcg/ml y AUC 30-45 mcgh/ml, para E 1g consigue concentración pico de 150 mcg/ml y AUC mayor de 500
mcg-hr/ml. La vida media es de UNA hora para imipenem(20), meropenem(2) y
doripenem(8); para ertapenem(90) es de 4 horas.
• Eliminacion renal extensa, por lo que requieren ajuste de dosis según función
renal.
• Imipenem se degrada por DHP-I en el riñon.
• Buena distribución y penetración en la mayoría de los tejidos.
• Categoria B en el embarazo. Administrar con precaución durante la lactancia.
• El parámetro PD mas importante es el tiempo durante el cual la concentración
plasmática del fármaco libre supera la CMI para el germen correspondiente.
RAM
…
Uso clínico
• En general para bacteriemias, neumonías hospitalarias, infecciones
intrabdominales, ITUs complicadas, infecciones óseas, de piel y tejidos
blandos, ginecológicas y obstétricas.
• Activos frente a BLEE y AmpC.
• Meropenem es el único aprobado para la meningitis.
• Imipenem, meropenem y doripenem son casi equivalentes en el
tratamiento de infecciones hospitalarias.
• Ertapenem tiene una larga vida media y nula actividad antipseudomónica.
Útil para infecciones polimicrobianas y anaerobios.
• Precaución en su uso por el desarrollo de resistencias.
Infusión extendida de B-lactámicos
• Su actividad antibacteriana es tiempo dependiente.
• El máximo efecto bactericida es alcanzado cuando la concentración
de droga libre excede la CMI durante un 40-60% del intervalo de
dosis. Maximizar la duración de exposición puede alcanzarse de tres
maneras: aumento de dosis, acortar el intervalo de dosis o prolongar
el tiempo de infusión.
• No hay estudios aleatorizados de alta calidad para avalar estas
practicas, sin embargo se basan en principios PD y evidencia de
beneficio clínico de estudios observacionales sin evidencia de
toxicidad adicional.
Ventajas
Patógenos menos
susceptibles
Seguridad
Alteraciones
farmacocinéticas
Selección reducida
de drogoresistencia
Facilidad de
administración
$$$
Desventajas
Barreras
logísticas
Compatibilidad
Estabilidad
• Fluido IV para
reconstituir
• Concentración final
• Temperatura
Eficacia clínica
• De estudios observacionales, el mayor beneficio de la infusión
extendida ha sido en pacientes criticamente enfermos e infectados
por Pseudomonas.
• Metaanalisis de 29 estudios demostró menor mortalidad (0,66 RR)
con infusión extendida.
• Otro metaanalisis de 6 estudios evaluando carbapenems o
piperacilina/tazobactam para infecciones severas encontró menor
riesgo de muerte (0,59 RR).
• En un ensayo de 140 pacientes con sepsis severa en Malasia, la tasa
de curacion a los 14 dias fue mayor en el grupo tratado con infusion
extendida.
Piperacilina tazobactam
Revisión sistemática y
metaanalisis de 5 EA y 9 O
(OR 1.88 para cura clínica y
0.67 para tasa de
mortalidad)
Estudio retrospectivo con
control histórico, infección
por Pseudomonas. Menor
mortalidad (12% vs 32%) y
menor estancia (21 versus 38
días).
RECEIPT. El análisis
multivariante resulto en
reducción de probabilidad de
muerte en el grupo IE.
Un estudio de cohorte de
129 pacientes fallo en
demostrar mejores
resultados clínicos.
Patógenos con bajas CMI o
enfermedad leve-moderada.
Carbapenems
• Existen estudios retrospectivos y prospectivos pequeños, con tasas de
mortalidad similares para ambas infusiones.
Neoplasias hematológicas y
NF, éxito del tratamiento el
día 5 con IE, no hubo
diferencias en la estancia ni
mortalidad a los 100 días.
Estudio randomizado de
NAV comparando
doripenem (IE) vs imipenem
(IC). Se detuvo por elevada
mortalidad en el grupo
doripenem.
Cefalosporinas
• Similares resultados que con infusión intermitente.
• Un meta análisis de 10 ensayos aleatorizados no demostró diferencia
en mortalidad ni cura clínica cuando se comparo cefalosporinas de 3°
y 4° en infusión extendida o corta.
• La infusión continua intraoperatoria de cefazolina ha sido propuesta
para mantener concentraciones optimas durante las cirugías que
requieran un bypass cardiopulmonar; en un estudio retrospectivo se
observo reducción de infección del sitio quirúrgico en este grupo de
pacientes (0.4 vs 2.8%)
Potenciales indicaciones
• Enfermedad estructural pulmonar
• Exposición frecuente a servicios sanitarios
• Exposición repetida a antibióticos
• Enfermos críticos con infección severa
• Infecciones por patógenos con alta resistencia intrínseca y
predilección para desarrollar resistencia durante la terapia.
Dosis
• No se ha establecido una dosis optima para infusión extendida.
• Se basa en modelos farmacodinámicos.
• Individualizar según la CMI y los patrones locales de resistencia.
• Ajuste de dosis según filtrado glomerular.
• Infusión extendida de carbapenems es de 3 horas.
• Dosis de carga en pacientes con sepsis severa , para alcanzar los
objetivos PD rápidamente. No ha demostrado reducir la mortalidad o
el tiempo de mejoría clínica.
Bibliografía
• Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas, principios y
practica. 8va Ed.
• Moehring R., Sarubi C., Prolonged infusion of beta lactam antibiotics.
Uptodate 2016.
Download
Random flashcards

Radiobiology

– Cards

Radioactivity

– Cards

History of Europe

– Cards

Soviet phraseology

– Cards

Create flashcards