Carbapenemes y Tigeciclina Miryam López Sánchez R2 Medicina Intensiva Abril 2017 • Introducción • Mecanismo de acción • Mecanismos de resistencia • Espectro de actividad • Propiedades PK/PD • RAM • Uso clínico • Infusión extendida de B-lactámicos Introducción • Derivados de la tienamicina, producida por Streptomyces cattleya. • Penetración eficiente de la membrana externa. • Elevada afinidad por las PBP. • Estables frente a betalactamasas. • Imipenem es degradado por la DHP. Mecanismo de acción Inhiben la síntesis de la pared bacteriana Unión a PBP de alto peso molecular OMP(OprD) PBP1a, PBP1b PBP2, PBP4 Resistencia Producción de carbapenemasa • Clase A: KPC, GES • Clase B: VIM, NDM • Clase D: OXA48 Alteración en la expresión de proteínas • OprD en Pseudomonas • OmpC y OmpF en Enterobacter spp • OmpK35 y K36 en Klebsiella. Expulsión activa • MexA-MexB-OprM Diana alterada de baja afinidad • PBP 2 (SARM) • PBP 5 (E. faecium) Actividad antibacteriana - Excelente actividad contra gram+, salvo en los resistentes a oxacilina. - E. faecalis sensible a imipenem. - E. faecium resistente a todos. - Excelente actividad contra gram- - Las enterobacterias son muy sensibles, si son sensibles. - Doripenem el más antipseudomónico. - Acinetobacter altamente resistente. - Nocardia se inhibe por carbapenems pero no farcinica y otitidiscaviarum. - Stenotrophomonas y Burkholderia son resistentes. - Actinomyces es sensible. - Activos contra anaerobios (Bacterioides, Clostridium, Fusobacterium, Prevotella, Porphyromonas. - Mycobacterium tuberculosis y avium son resistentes. PK/PD • Mala absorción oral. • 500 mg de I, M, D consigue concentración pico de 25 mcg/ml y AUC 30-45 mcgh/ml, para E 1g consigue concentración pico de 150 mcg/ml y AUC mayor de 500 mcg-hr/ml. La vida media es de UNA hora para imipenem(20), meropenem(2) y doripenem(8); para ertapenem(90) es de 4 horas. • Eliminacion renal extensa, por lo que requieren ajuste de dosis según función renal. • Imipenem se degrada por DHP-I en el riñon. • Buena distribución y penetración en la mayoría de los tejidos. • Categoria B en el embarazo. Administrar con precaución durante la lactancia. • El parámetro PD mas importante es el tiempo durante el cual la concentración plasmática del fármaco libre supera la CMI para el germen correspondiente. RAM … Uso clínico • En general para bacteriemias, neumonías hospitalarias, infecciones intrabdominales, ITUs complicadas, infecciones óseas, de piel y tejidos blandos, ginecológicas y obstétricas. • Activos frente a BLEE y AmpC. • Meropenem es el único aprobado para la meningitis. • Imipenem, meropenem y doripenem son casi equivalentes en el tratamiento de infecciones hospitalarias. • Ertapenem tiene una larga vida media y nula actividad antipseudomónica. Útil para infecciones polimicrobianas y anaerobios. • Precaución en su uso por el desarrollo de resistencias. Infusión extendida de B-lactámicos • Su actividad antibacteriana es tiempo dependiente. • El máximo efecto bactericida es alcanzado cuando la concentración de droga libre excede la CMI durante un 40-60% del intervalo de dosis. Maximizar la duración de exposición puede alcanzarse de tres maneras: aumento de dosis, acortar el intervalo de dosis o prolongar el tiempo de infusión. • No hay estudios aleatorizados de alta calidad para avalar estas practicas, sin embargo se basan en principios PD y evidencia de beneficio clínico de estudios observacionales sin evidencia de toxicidad adicional. Ventajas Patógenos menos susceptibles Seguridad Alteraciones farmacocinéticas Selección reducida de drogoresistencia Facilidad de administración $$$ Desventajas Barreras logísticas Compatibilidad Estabilidad • Fluido IV para reconstituir • Concentración final • Temperatura Eficacia clínica • De estudios observacionales, el mayor beneficio de la infusión extendida ha sido en pacientes criticamente enfermos e infectados por Pseudomonas. • Metaanalisis de 29 estudios demostró menor mortalidad (0,66 RR) con infusión extendida. • Otro metaanalisis de 6 estudios evaluando carbapenems o piperacilina/tazobactam para infecciones severas encontró menor riesgo de muerte (0,59 RR). • En un ensayo de 140 pacientes con sepsis severa en Malasia, la tasa de curacion a los 14 dias fue mayor en el grupo tratado con infusion extendida. Piperacilina tazobactam Revisión sistemática y metaanalisis de 5 EA y 9 O (OR 1.88 para cura clínica y 0.67 para tasa de mortalidad) Estudio retrospectivo con control histórico, infección por Pseudomonas. Menor mortalidad (12% vs 32%) y menor estancia (21 versus 38 días). RECEIPT. El análisis multivariante resulto en reducción de probabilidad de muerte en el grupo IE. Un estudio de cohorte de 129 pacientes fallo en demostrar mejores resultados clínicos. Patógenos con bajas CMI o enfermedad leve-moderada. Carbapenems • Existen estudios retrospectivos y prospectivos pequeños, con tasas de mortalidad similares para ambas infusiones. Neoplasias hematológicas y NF, éxito del tratamiento el día 5 con IE, no hubo diferencias en la estancia ni mortalidad a los 100 días. Estudio randomizado de NAV comparando doripenem (IE) vs imipenem (IC). Se detuvo por elevada mortalidad en el grupo doripenem. Cefalosporinas • Similares resultados que con infusión intermitente. • Un meta análisis de 10 ensayos aleatorizados no demostró diferencia en mortalidad ni cura clínica cuando se comparo cefalosporinas de 3° y 4° en infusión extendida o corta. • La infusión continua intraoperatoria de cefazolina ha sido propuesta para mantener concentraciones optimas durante las cirugías que requieran un bypass cardiopulmonar; en un estudio retrospectivo se observo reducción de infección del sitio quirúrgico en este grupo de pacientes (0.4 vs 2.8%) Potenciales indicaciones • Enfermedad estructural pulmonar • Exposición frecuente a servicios sanitarios • Exposición repetida a antibióticos • Enfermos críticos con infección severa • Infecciones por patógenos con alta resistencia intrínseca y predilección para desarrollar resistencia durante la terapia. Dosis • No se ha establecido una dosis optima para infusión extendida. • Se basa en modelos farmacodinámicos. • Individualizar según la CMI y los patrones locales de resistencia. • Ajuste de dosis según filtrado glomerular. • Infusión extendida de carbapenems es de 3 horas. • Dosis de carga en pacientes con sepsis severa , para alcanzar los objetivos PD rápidamente. No ha demostrado reducir la mortalidad o el tiempo de mejoría clínica. Bibliografía • Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas, principios y practica. 8va Ed. • Moehring R., Sarubi C., Prolonged infusion of beta lactam antibiotics. Uptodate 2016.