BETALACTÁMICOS I:
PENICILINAS,
AMINOPENICILINAS
E INHIBIDORES DE LAS
BETALACTAMASAS
ÍNDICE
01 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pág. 01
02 Clasificación de los antibióticos betalactámicos: penicilinas . . pág. 02
03 Espectro de acción bacteriano . . . . . . . . . . . . . . . . pág. 02
04 Mecanismos de acción de los antibióticos betalactámicos . . . pág. 04
05 Indicaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pág. 05
5.1. Penicilinas de primera generación
5.2. Penicilinas con acción antiestafilocócica
5.3. Aminopenicilinas
5.4. Carboxipenicilinas y Ureidopenicilinas
06 Posología de las diferentes penicilinas . . . . . . . . . . . . pág. 08
07 Mecanismos de resistencias bacteriana . . . . . . . . . . . . pág. 09
7.1. Betalactamasas
7.2. Impermeabilización de la membrana bacteriana
7.3. Mecanismo de expulsión
7.4. PBP de baja afinidad por los betalactámicos
08 Efectos secundarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pág. 11
8.1. Reacciones de hipersensibilidad
8.2. Reacciones cruzadas
09 Bibliografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pág. 14
AutorA: Adriana Hernández Belmonte
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
01 INTRODUCCIÓN
Los antibióticos betalactámicos constituyen, por su número y relevancia clínica, el grupo
más importante de antibióticos. Fue Fleming el que observó el efecto destructivo del hongo
filamentoso Penicillium sobre las bacterias de la placa de cultivo en 1928, pero fueron
los estudios de Florey y Chain, en la década de los 40 del siglo XX, los que permitieron la
producción comercial de penicilina de manera que pudiera ser útil en la atención clínica de
seres humanos.
Se puede afirmar que el empleo de la penicilina y de los antibióticos betalactámicos, que
desde entonces se han ido sintetizando, constituyen un hito crucial en la historia de la
Humanidad y un gran paso para el desarrollo de otras disciplinas de la Medicina, como la
cirugía o los trasplantes.
Los antibióticos betalactámicos presentan como característica común la presencia del
denominado anillo betalactámico, constituido por la condensación de alanina y betadimetilcisteína. La naturaleza de los radicales esenciales que se unen al anillo betalactámico
definen las diferentes clases de antibióticos betalactámicos. Las cadenas laterales
complementan las características antimicrobianas y farmacocinéticas y son la causa de los
efectos adversos.
Figura 1. Estructura de los antibióticos betalactámicos.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
1
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
02 CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS; PENICILINAS
Los antibióticos betalactámicos se pueden clasificar en cuatro grandes grupos: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemes y monobactámicos.
En este primer tema, dedicado a los antibióticos betalactámicos, únicamente se tratarán las
penicilinas.
Las penicilinas se pueden dividir en cinco subgrupos, según su espectro de acción, aunque
existe cierta superposición entre los mismos.
• Bencilpeniclinas (penicilinas de primera generación): Bencilpenicilina-penicilina G
(parenteral), Fenoximetilpenicilina-penicilina V (oral).
• Isoxazolilpenicilinas (penicilinas semisintéticas): Cloxacilina (oral/parenteral), Oxazolina
(no uso clínico), Meticilina (no uso clínico).
• Aminopenicilinas: Amoxicilina (oral/parenteral), Ampicilina (oral/parenteral).
• Carboxipenicilinas: Ticarcilina (parenteral).
• Ureidopenicilinas: Piperacilina (parenteral).
Existen también Penicilinas combinadas con inhibidores de betalactamasas: Amoxicilinaácido clavulánico (oral/parenteral), Ampicilina-sulbactam (parenteral), Piperacilinatazobactam (parenteral).
03 ESPECTRO DE ACCIÓN BACTERIANO
Las penicilinas de primera generación tienen actividad, preferentemente, frente a bacterias
grampositivas no productoras de betalactamasas, bacterias anaerobias y algunos cocos
gramnegativos (principalmente, meningococo).
Las penicilinas semisintéticas resistentes a penicilinasas, son el tratamiento de elección
frente a Staphylococcus Aureus sensible a penicilinas y estafilococos coagulasa negativos
también sensibles. Este grupo presenta actividad frente a estreptococos (no así, frente a
enterococos), pero no es su tratamiento de elección.
Las aminopenicilinas presentan un espectro de acción similar al de las penicilinas de primera
generación y además, amplían el espectro de acción frente a otros cocos gramnegativos y
frente a enterobacterias que no producen betalactamasas. Éste es, además, el grupo de
antibióticos betalactámicos que presenta una mayor actividad frente a enterococos sensibles
a penicilinas.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
2
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
El cuarto grupo es el de las denominadas carboxipenicilinas y el quinto el de las
Ureidopenicilinas; estos dos grupos presentan la característica de ampliar el espectro
frente a bacilos gramnegativos aerobios, de los cuales, el más importante a tener en cuenta
es Pseudomonas Aeruginosa. La mayoría de las bacterias anaerobias grampositivas son
sensibles a las penicilinas, al igual que la mayoría de las bacterias anaerobias gramnegativas
(salvo algunas excepciones importantes, como Bacteroides fragilis, que produce una
betalactamasa).
Combinaciones con inhibidores de betalactamasas. Algunas de las bacterias son productoras
de una enzima denominada betalactamasa, capaz de romper el anillo betalactámico de
las penicilinas y por tanto, ser resistentes a su acción. Los inhibidores de betalactamasas
tienen poca actividad antibacteriana intrínseca, pero inhiben la actividad de un número de
betalactamasas mediadas por plásmidos. Existe la posibilidad de combinar una penicilina con
un inhibidor de betalactamasas, de modo que el antibiótico sea activo frente a las bacterias
productoras de esta enzima. Las combinaciones más importantes desde el punto de vista
clínico son: Amoxicilina con ácido clavulánico, ampicilina con sulbactam y piperacilina con
tazobactam. Estas combinaciones son necesarias principalmente para el tratamiento de
enterobacterias productoras de betalactamasa, estafilococos productores de penicilinasas y
Bacteroides fragilis productor de betalactamasa.
Tabla I. Espectro de Actividad de las Penicilinas.
Penicilinas G y V
Bacterias grampositivas y cocos gramnegativos
Cloxacilina
Bacterias grampositivas, excepto enterococos
Ampicilina/amoxicilina
Bacterias grampositivas y cocos gramnegativos, H.
influenzae, E. coli, Proteus mirabilis
Amoxicilina-ácido clavulánico
Bacterias grampositivas y cocos gramnegativos, H.
influenzae, algunas enterobacterias, Bacteroides spp
Piperacilina-tazobactam
Bacterias grampositivas y cocos gramnegativos,
H. influenzae, enterobacterias, P. aeruginosa, A.
baumanii, Bacteroides spp
Ampicilina-sulbactam
Bacterias grampositivas y cocos gramnegativos, H.
influenzae, algunas enterobacterias, A. baumanii
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
3
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
04 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS
Los betalactámicos son antibióticos que basan su acción terapéutica en la inhibición de la
síntesis de la pared bacteriana. La pared bacteriana tanto de las bacterias grampositivas
como de las gramnegativas, es una estructura rígida de peptidoglucanos que las protege
de la ruptura osmótica. Las bacterias producen en su pared bacteriana unas proteínas
denominadas proteínas ligadoras de penicilinas (penicillin-binding-protein) conocidas como
PBP que son sobre las que actúan, en general, los antibióticos betalactámicos.
La función de la PBP es catalizar una serie de reacciones de transpeptidación y
carboxipeptidación necesarias para la síntesis de peptidoglicanos de la pared bacteriana.
Por lo tanto, los betalactámicos actúan inhibiendo la síntesis de la pared bacteriana y
secundariamente, provocando una lisis de las mismas al perderse la acción estabilizadora
antiosmótica de dicha pared. Los betalactámicos también actúan activando la autolisina
bacteriana endógena que destruye el peptidoglicano. Son, por tanto, antibióticos
bactericidas y su actividad es dependiente del tiempo en que supera la concentración
mínima inhibitoria (CMI).
La síntesis de la pared bacteriana constituye una etapa crítica en la reproducción de las
bacterias y dado que los antibióticos betalactámicos actúan inhibiendo la síntesis de los
peptidoglucanos, estos antibióticos sólo actúan frente a bacterias que se están reproduciendo
activamente en fase de crecimiento exponencial o logarítmico.
La acción mantenida frente a las bacterias grampositivas, (no frente a las gramnegativas) a
pesar de que la concentración de antibiótico se encuentre por debajo de la CMI, es lo que se
denomina acción postantibiótica que se produce porque los betalactámicos son capaces de
unirse de manera persistente a las PBP.
No son activos frente a bacterias que carecen de pared celular como micoplasmas y clamidias.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
4
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
05 INDICACIONES CLÍNICAS
5.1. Peniclinas de primera generación
Existen formas comerciales de penicilina por vía oral (penicilina V) que se pueden emplear
como tratamiento específico de infecciones por bacterias sensibles (por ejemplo, faringitis
estreptocócica), pero su empleo actual en la clínica diaria es muy restringido.
Las formas de penicilina de administración intramuscular, especialmente penicilina
G benzatina (con liberación sostenida durante semanas), continúa considerándose
el tratamiento de elección de la sífilis (excluida la neurosífilis) y puede emplearse como
tratamiento de la faringitis estreptocócica y en la profilaxis de la fiebre reumática.
Con la penicilina G de administración intravenosa se pueden alcanzar altas concentraciones
en plasma, necesarias para atravesar adecuadamente la barrera hematoencefálica para
el tratamiento de la neurosífilis. La formulación i.v. puede emplearse en el tratamiento
dirigido de algunas infecciones por bacterias sensibles (neumonía neumocócica, meningitis
meningocócica o endocarditis estreptocócica) aunque su utilización clínica cada vez es
menor.
5.2. Penicilinas con acción antiestafilocócica
A nivel clínico, el único antibiótico de este grupo comercializado en España es la cloxacilina.
Se trata de penicilinas resistentes a penicilinasas, cuya principal indicación es el tratamiento
de infecciones por estafilococos sensibles a oxacilina como Staphylococcus aureus o
estafilococos coagulasa negativos.
En la actualidad, prácticamente, el 100 % de los estafilococos con relevancia clínica son
productores de penicilinasas, por tanto, no se deben emplear de manera empírica las
penicilinas de primera generación cuando se sospeche una infección por estafilococos. La
infección por Staphylococcus aureus meticilín resistente (SAMR), suele ser una infección
adquirida en el ámbito hospitalario. En España existe una gran variabilidad interhospitalaria
en cuanto a la incidencia de la infección por SARM pero cada vez es más frecuente, por lo
cual, si se sospecha una infección estafilocócica se recomienda iniciar tratamiento empírico
con antibióticos activos frente a esta bacteria como Vancomicina o Teicoplanina. Si
finalmente se confirma que la cepa aislada es sensible a meticilina, se recomienda cambiar
el tratamiento a cloxacilina. Esto se debe a que la actividad antibacteriana intrínseca de
este antibiótico frente a S. aureus meticilin sensible es mayor que la de los glucopéptidos.
Aunque cloxacilina se encuentra comercializada por vía oral, su biodisponibilidad por vía oral
es del 50-70 % y en muchas ocasiones, resulta insuficiente para el tratamiento de infecciones
estafilocócicas.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
5
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
5.3. Aminopeniclinas
Se trata del grupo de antibióticos betalactámicos más utilizados en la práctica diaria, por su
amplio espectro de acción, su amplio margen de seguridad terapéutica y la diversidad de
formulaciones comercializadas.
Tanto la amoxicilina como la ampicilina se pueden emplear por vía oral o intravenosa
y de manera aislada o en unión a inhibidores de betalactamasas; amoxicilina más ácido
clavulánico y ampicilina más sulbactam (sólo i.v.).
La biodisponibilidad oral de la amoxicilina es mayor que la de la ampicilina, por lo que se
suele preferir amoxicilina, que se emplea habitualmente combinada con ácido clavulánico
para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior (otitis media, sinusitis) y
de neumonías adquiridas en la comunidad que no precisen ingreso hospitalario. También
se emplea esta combinación en el tratamiento de las infecciones leves de partes blandas e
infecciones no complicadas del tracto urinario.
En el caso de las formulaciones intravenosas, la ampicilina se considera el tratamiento de
elección de las infecciones por enterococos sensibles a este antibiótico y de la infección
por Lysteria monocytogenes. Por vía i.v. se emplea también con más frecuencia, la
combinación de amoxicilina con ácido clavulánico para el tratamiento de infecciones
graves pero adquiridas en la comunidad y con baja sospecha de infección por Pseudomonas
aeruginosa. Se emplea i.v. para infecciones de partes blandas, abdominales, genitourinarias
y neumonías adquiridas en la comunidad. Es importante recordar que los betalactámicos
carecen de actividad frente a Legionella.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
6
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
5.4. Carboxipenicilinas y ureidopenicilinas
En España se encuentran comercializadas la ticarcilina y la Piperacilina. Éste último se
comercializa, exclusivamente, asociado a un inhibidor de betalactamasas, piperacilinatazobactam, que de este grupo es el más empleado en la práctica clínica. Presenta la ventaja
frente a las aminopenicilinas de tener actividad frente a Pseudomonas.
Suele emplearse en la neumonía nosocomial o que precisa ventilación mecánica,
complicaciones infecciosas de cirugía abdominal, ginecológica o urológica y en infecciones
de partes blandas como el pie diabético. Su espectro de acción es comparable al de los
carbapenemes pero con algunos matices:
• En ocasiones Pseudomonas aeruginosa es resistente a piperacilina pero sensibles a
carbapenemes.
• Piperacilina carece de actividad frente a bacterias productoras de betalactamasas de
espectro extendido (BLEE).
• En el tratamiento empírico de la neutropenia febril se prefiere, actualmente, el empleo
de carbapenemes y no de piperacilina-tazobactam, pues éste antibiótico puede
provocar falsos positivos en la técnica de detención de antígeno de Aspergillus en
suero (galactomanano).
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
7
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
06 POSOLOGÍA DE LAS DIFERENTES PENICILINAS
La posología de los antibióticos depende de:
• Factores dependientes del sujeto que va a recibir el tratamiento (edad, función hepática
y renal).
• La patología infecciosa que se pretende tratar (microorganismo más probable
responsable de la infección, gravedad de la misma).
• El propio antibiótico (características farmacodinámicas y farmacocinéticas del fármaco).
Los betalactámicos son antibióticos cuya acción terapéutica depende, principalmente,
del tiempo durante el cual la concentración del antibiótico se encuentra por encima de la
CMI necesaria para el tratamiento de una bacteria. Esta característica farmacodinámica,
que implica el mantener un nivel suficiente del antibiótico en sangre durante tiempos
prolongados, explica, en general, el porqué se trata de fármacos con intervalos cortos de
administración (cada 4, 6 u 8 horas). Hay excepciones como en el caso de la penicilina G
intramuscular de liberación sostenida o la combinación de amoxicilina-ácido clavulánico
2000/125 mg que permite administrar cada 12 horas el fármaco.
PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN DE PENICILINAS EN ADULTOS CON FUNCIÓN RENAL Y HEPÁTICA
CONSERVADAS
Bencilpeniclinas
Bencilpenicilinas-penicilina G en sal sódica 1-3 millones UI/2-4 horas
Penicilina G procaína 600000-1200000 UI/12-24 horas i.m.
Penicilina G benzatina 600000-1200000 UI/1-3 semanas i.m.
Fenoximetilpenicilina-penicilina V 0,5-1g/6-8h v.o.
Isoxazolilpenicilinas
Cloxacilina 0,5-1 g/4-6 horas v.o., 1-2 g/4-6 horas i.v.
Aminopenicilinas
Amoxicilina 250 mg-1 g/8 horas v.o., 1-2 g/4-6 horas i.v.
Ampicilina 0,5-1 g/6-8 horas v.o., 1-2 g/4-6 horas i.v.
Carboxipenicilinas
Ticarcilina 200-300 mg/kg/d en 4-6 dosis i.m. o i.v.
Ureidopenicilinas
Ver Piperacilina-tazobactam
Penicilinas
combinadas con
inhibidores de
betalactamasas
Amoxicilina-ácido clavulánico 250-500-875-2000 mg de amoxicilina (125 mg
de ácido clavulánico)/8-12 horas v.o.
1-2 g de amoxicilina (200 mg de ácido clavulánico)/6-8 horas i.v.
Ampicilina-sulbactam 1-2 g de ampicilina (0,5-1 g de sulbactam)/6 horas i.v.
Piperacilina-tazobactam 2-4 g de piperacilina/250-500 mg de
tazobactam)/6-8 horas i.v.
Los antibióticos betalactámicos presentan una eliminación por vía urinaria y en caso de
insuficiencia renal, se prolonga su vida media y precisan reducción de dosis. En el caso
de insuficiencia hepática, en general, no precisan ajuste de dosis, ni siquiera para los de
eliminación biliar.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
8
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
07 MECANISMOS DE RESISTENCIAS BACTERIANA
Pocos años después de la comercialización de las penicilinas, empezaron a describirse cepas
bacterianas resistentes a este grupo de antibióticos. Desde entonces, el incremento en el
porcentaje y en los mecanismos de resistencia de las bacterias frente a los betalactámicos
ha sido incesante.
Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia:
• Destrucción de los antibióticos por betalactamasas.
• Imposibilidad de los antibióticos de atravesar la membrana externa de las bacterias
gramnegativas para alcanzar su objetivo que son las PBP.
• Mecanismos de expulsión de los antibióticos a través de la membrana externa de las
bacterias gramnegativas.
• Baja actividad de unión de los antibióticos a las PBP.
7.1. Betalactamasas
Las betalactamasas son enzimas capaces de lisar el anillo betalactámico inactivando la
acción del fármaco. Éste es el mecanismo de resistencia más frecuente implicado. Se han
descrito cuatro tipos de betalactamasas correspondientes a las clases A, B, C y D. Pueden ser
producidas por genes cromosómicos de las bacterias o pueden ser transmitidas de bacteria
a bacteria por plásmidos. A su vez, pueden ser constitutivas o inducibles; en este segundo
caso, es la presencia de betalactámicos la que hace que aparezcan las betalactamasa (caso
de bacterias como Serratia o Enterobacter).
Las betalactamasas de las clases A, B y C son en realidad PBP de pequeño tamaño que
muestran mayor afinidad por el antibiótico que las PBP que intervienen en la síntesis de
la pared bacteriana y que son capaces de hidrolizar el anillo betalactámico de manera
irreversible. Las betalactamasas de clase B no son estructuralmente PBP sino enzimas
dependientes de zinc, capaces de romper el anillo betalactámico. Las betalactamasas de
interés clínico más importantes son las de clase A y C. Las de clase A son capaces de romper el
anillo betalactámico de las penicilinas y, en ocasiones, de las cefalosporinas y son inhibibles
por el ácido clavulánico.
En ocasiones, se producen mutaciones puntuales de las betalactamasas de clase A que
aumentan su espectro de inhibición a monobactámicos, cefalosporinas de 3ª generación e,
incluso, se hacen resistentes a inhibidores de betalactamasas; se trata de las denominadas
betalactamasa de espectro extendido (BLEE). En los últimos años este tipo de betalactamasa
se ha convertido en un importante problema clínico, especialmente, en bacterias como
E. coli (infecciones de la comunidad) y Klebsiella pneumoniae (infección hospitalaria). La
producción de BLEE implica que la bacteria sólo es sensible a los carbapenemes, dentro del
grupo de los antibióticos betalactámicos. Muchas de estas bacterias son, además, resistentes
a quinolonas, lo que limita el empleo de muchos fármacos en caso de infección grave.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
9
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
Las betalactamasas de clase C son activas frentes a cefalosporinas y no son inhibidas por
ácido clavulánico, las de clase B son capaces de hidrolizar el anillo de todos los betalactámicos
excepto el de los monobactámicos.
7.2. Impermeabilización de la membrana bacteriana
Las bacterias gramnegativas poseen una estructura externa a su pared celular denominada
membrana bacteriana. Los betalactámicos son capaces de atravesar dicha membrana a través
de unos canales proteicos denominados porinas. En ocasiones se producen mutaciones en
las porinas que no permiten el paso de los betalactámicos.
7.3. Mecanismo de expulsión
Las bacterias pueden dotarse de las denominadas bombas de expulsión capaces de expulsar
a los betalactámicos que habían conseguido atravesar la membrana bacteriana a través de
las porinas.
7.4. PBP de baja afinidad por los betalactámicos
En este caso, la resistencia se basa en la alteración de las PBP de la bacteria que dificultan
su unión al antibiótico y su acción terapéutica. Este mecanismo de resistencia se puede
contrarrestar mediante la administración de altas dosis de antibiótico. Es de especial
relevancia clínica en el caso de Streptococcus pneumoniae, en el que se han descrito cepas
de neumococo productoras de infecciones con CMI cada vez mayores para penicilinas, lo
cual exige el empleo de dosis cada vez mayores.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
10
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
08 EFECTOS SECUNDARIOS
Los antibióticos betalactámicos se pueden considerar, en general, como fármacos seguros,
con pocas interacciones, pocos efectos secundarios y poca probabilidad de que sean graves.
• El efecto secundario más frecuente son las molestias gastrointestinales, especialmente,
dispepsia o dolor epigástrico cuando se emplean por vía oral, suele ser un efecto
secundario leve y no requiere suspender el fármaco. La presencia de diarrea puede ser
un efecto secundario importante y en ocasiones, requiere la retirada del fármaco. Es
importante tener en cuenta, sobre todo, en relación con tratamientos prolongados, la
posibilidad de que la diarrea no se deba al propio antibiótico sino que sea debida a la
toxina de Clostridium difficile.
• Algunos efectos secundarios se producen en relación a tratamientos prolongados,
de semanas de evolución como los que se requieren en casos de endocarditis u
osteomielitis que obliga a realizar controles analíticos periódicos. Vigilar las alteraciones
hematológicas como neutropenia, eosinofilia o alteraciones plaquetarias (trombopenia
o trombocitosis) que suelen revertir rápidamente tras la retirada del fármaco. También
se puede producir, en relación con tratamientos prolongados, la elevación de las
transaminasas, especialmente, en el grupo de las penicilinas semisintéticas (cloxacilina)
empleadas para el tratamiento de infecciones estafilocócicas.
• Otro efecto secundario relacionado con la administración de betalactámicos y
especialmente, de Penicilinas es la nefritis intersticial que se caracteriza por un cuadro
de elevación de creatinina, eosinofilia, prurito y exantema cutáneo. En ocasiones, el
cuadro es incompleto y la sospecha clínica obliga a retirar el antibiótico con lo que
suele ser suficiente, aunque puede ser necesaria la administración de esteroides.
• La fiebre es otro efecto secundario de los betalactámicos que aparece con más
frecuencia cuando la administración es i.v. y durante tiempo prolongado. En ocasiones
se acompaña de eosinofilia. La fiebre puede persistir hasta varios días después de
retirado el tratamiento.
• Un efecto secundario importante, aunque poco frecuente, son las convulsiones que son
más frecuentes con penicilinas e imipenem. Los factores de riesgo para su aparición
son la patología neurológica previa y la insuficiencia renal.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
11
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
8.1. Reacciones de hipersensibilidad
El efecto secundario más grave son las reacciones de hipersensibilidad que pueden ser
potencialmente mortales en algunos casos.
Tipo I (reacción anafiláctica inmediata mediada por IgE)
Las reacciones más graves son las mediadas por IgE, que pueden ser inmediatas (aparecen
en menos de una hora tras la exposición al fármaco) o aceleradas (en las primeras 72 horas).
Estas reacciones precisan de una exposición previa al antibiótico responsable para que se
produzca la sensibilización y pueden cursar en forma de exantema cutáneo más o menos
pruriginoso, laringoespasmo, broncoespasmo o incluso, shock anafiláctico. Pueden ser
detectadas mediante las pruebas de reacción cutánea a las penicilinas, la negatividad de
estas pruebas, realizada por gente experta, garantiza casi en un 100 % la ausencia de una
reacción de hipersensibilidad grave inmediata.
Además de las pruebas cutáneas es muy importante la anamnesis para el estudio de una
sospecha de reacción alérgica. Hasta el 10 % de la población refiere historia de alergia a
Penicilinas, pero cuando se estudian a estos pacientes sólo entre el 10-30 % de estos casos
quedan confirmados por reacción cutánea.
Tipo II (reacción citotóxica mediada por IgM, IgG), tipo III (enfermedad por inmunocomplejos) y
tipo IV (reacción retardada de hipersensibilidad mediada por inmunidad celular)
Suelen producir efectos secundarios más allá de las 72 horas tras su administración y, en
general, se trata de reacciones menos graves y que se controlan tras la suspensión del
fármaco.
Idiopáticas
Es importante recordar que hay reacciones graves a la administración de betalactámicos (por
ejemplo, el Síndrome de Stevens Johnson) no mediados por IgE y por tanto, no reproducibles
mediante pruebas cutáneas, en las cuales resulta fundamental la anamnesis detallada de los
pacientes para evitar futuras administraciones de los antibióticos responsables.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
12
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
8.2. Reacciones cruzadas entre los diferentes betalactámicos
Es una cuestión de importante relevancia clínica el empleo de otros antibióticos
betalactámicos en pacientes con una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE frente a
penicilinas (pruebas cutáneas positivas).
En estos casos, se admite que dada la similitud en la estructura entre las diferentes penicilinas,
no se deben administrar ni penicilinas semisintéticas, ni aminopenicilinas, ni carboxi o
ureidopenicilinas. Respecto a las cefalosporinas, se han descrito hasta un 10 % de reacciones
cruzadas en paciente alérgicos a las penicilinas, por lo que se debe limitar su empleo salvo
situaciones de compromiso vital sin otras opciones terapéuticas y bajo estrecha supervisión
clínica. Respecto a los carbapenemes, hay estudios que confirman la posibilidad de reacción
cutánea en un porcentaje no despreciable de los casos, por lo que se aconseja que si su uso
es necesario, se haga una desensibilización previa al carbapenem que se vaya a emplear.
Dentro de los antibióticos betalactámicos, el fármaco cuya administración se considera más
segura en pacientes alérgicos a penicilina es aztreonam, pero es importante recordar que es
un antibiótico sin actividad frente a bacterias grampositivas ni frente a anaerobios.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
13
BETALACTÁMICOS I: PENICILINAS, AMINOPENICILINAS E INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS
09 BIBLIOGRAFÍA
• López Medrano F, Díaz Pedroche C, San Juan Garrido R. Antibióticos betalactámicos I.
Medicine 2006; 9(51): 3344-50.
• Gómez Ruiz M.D, Gobernado Serrano M. Generalidades de los antimicrobianos. En
Gómez J, Gobernado M, eds. Enfoque clínico de los grandes síndromes infecciosos. 5ª
ed. Madrid: Ergon; 2013. p.661-64.
• López Medrano F, Díaz Pedroche C, San Juan Garrido R. Antibióticos betalactámicos II.
Medicine 2006; 9(52): 3404-11.
• Mensa J, Gatell JM, García-Sánchez JE, Letang E, López-Suñé E, Marco F. Guía de
terapéutica antimicrobiana 2014. Barcelona.
• Chambers Henry F. Penicilinas e inhibidores de las betalactamasas. En Mandell G, Bennet
J, Dolin R. Enfermedades Infecciosas principios y práctica. 7ª ed: Philadelphia; Elsevier
Churchill Livingstone; 2012. p.309-22.
• Wright AJ. The penicillins. Mayo Clin Proc. 1999;74:290-307.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO
14