用于临床前研究的生物样本库质量保证（全文）
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用于临床前研究的生物样本库质量保证（全文） 2016-12-27 eBiobank 生物样本库BS小组 概述 据估计，在美国每年花费不少于280亿美元用于无法在临床重复的临床 前研究，这不仅是投资和资源的根本性损失，而且抑制了临床应用和 治疗过程。非再生性问题及其成本主要体现在临床前研究，与临床前 研究相反，临床研究中通常将测试材料应用于人体中，为保护人类受 试者并且在临床研究中确保质量，制作加工设施必须严格遵守某些 （国际）国家质量标准，作者假设并且提出，通过在临床前研究领域 实施某些质量标准，可以节省数十亿美元，并且可以大大改善有临床 应用前景的临床前研究结果转化过程，在本文中，我们讨论如何实施 质量保证（QA）管理，可以积极提高样品质量及其可持续性在临床前 集中的生物样本库基础设施。生物样本库通常位于生物医学研究价值 链的初始阶段，并且几乎所有的研究材料在研究周期内都存储在生物 样本库中，因此从这个角度来看，生物样本库具有非常重要的地位， QA调节的生物样本库结构模型可以在临床研究机构的生物样本库中找 到，例如再生医学群集。 关键词：转化医学；再生医学；生物样本库；临床前研究；临床研 究；质量控制； 简介 除了许多生物医学学科，再生医学（RM）也是学术界和生物医学研究 领域之一，再生医学中的基础研究、临床前研究、转化医学研究和临 床研究以及商业制造业结合紧密。因此，再生医学被当做一个示例性 学科和侧重于生物样本库的转化医学研究，包括了很多较少监管到严 格监管的研究机构；许多再生医学中心的核心，一方面临床前研究没 有任何质量保证（QA）管理，另一方面有一个需高度遵循（国际）国 家质量标准的制造生产点（GMP），生产包括临床级细胞、非细胞以 及其他生物材料，其中一个重要组成部分就是生物样本库，用于收 集、处理和保存细胞、组织及其产品，用于临床前研究和临床研究。 在本文中，我们将讨论如何实施质量保证管理系统可以提高生物样本 库中样本的质量及其可持续性，QA调节的生物样本库结构模型可以在 临床研究机构的生物样本库中找到，例如再生医学。作为基础，需要 定义术语“转化医学”，“再生医学”和“生物库/生物银行”，以便能够共享 共同的语言。 转化医学 转化医学或转化医学研究的定义现在仍在辩论中，美国国家卫生研究 所（NIH）的释义包括两个主要的研究领域（实验室和临床）和两个转 化步骤（T1和T2），在转化步骤T1中，基本科学（临床前研究和动物 研究）被翻译成能够理解的人类生物化学和病理生理学，在转化步骤 T2中，其研究成果在质量保证管理系统的实施下和（国际）国家法律 法规的规定下，进一步转化为能够用于临床常规的诊断测试、药物和 治疗方式，但是，将新发现应用到临床实践中是极具挑战性的，并且 可能需要很长一段时间，转化的成功更多的依赖于继续医学教育，因 此，为了将研究发现纳入日常临床护理中，提出了另外的转化步骤 （T3）(图1)。 图1 转化医学的步骤 目前国家卫生研究院（NIH）的医学研究线路图 主要包括两个主要的研究平台（实验室和临床）和两个转化步骤（T1 和T2），历史上，新的医学发现转化为临床（T2）都是偶然性的，主 要通过持续的医学教育、药物设计和指导方针的不断发展，建议扩展 NIH线路图（下部），包括额外的研究实验室和转化步骤（T3），将研 究发现纳入日常的临床护理中，研究线路图是一个连续的整体，在研 究和转化步骤之间存在着重叠，该图包括每个研究实验室常见的研究 类型和转化步骤的实例，这张图并不是详尽无遗的，还应该包括其他 类型的重要的研究，比如基于社区的参与研究、公共卫生研究和健康 政策分析等。 再生医学 再生医学能够替代或再生人类细胞、组织或器官以恢复或建立正常的 功能，由于再生医学的最终目的是使患者相对于特定的病症恢复到完 全健康的状态，因此“修复”将交给诸如手术之类的更早期的技术，再生 医学研究的焦点是人类细胞，包括体细胞、成体干细胞或胚胎衍生的 细胞，现在能够将体细胞重新编程变成后者两种细胞，故而都被列为 “多能细胞”，再生医学是一个广泛的领域，不仅仅包括组织工程的研究 而且包括自我修复的研究——使用身体自己的系统或借助外来生物材 料，重建细胞、组织和器官，至少在学术设置中，再生医学通常被认 为与卫生医疗保健中心内的其他领域有密切联系，比如梅奥诊所再生 医学中心，该中心分为多个亚单位，例如，用于患者访问，进行转化 研究以改进现有应用技术或开发新的再生医学应用的部门，再生医学 中，转化中心的核心是一个能够进行所有临床前研究的实验室和一个 能够根据严格的质量管理系统和（国际）国家法律法规制造临床级产 品的GMP生产单位。 生物样本库 目前仍然没有一个公认的关于生物样本库的定义，基于同行调查，提 出了生物样本库的以下定义：“生物样本库是用于生物样本收集、保 存、存储和供应及其相关信息的设施，遵循标准化操作规程，为科研 和临床服务”，这个定义很好地呼应了几年前有经济合作和发展组织 （OECD）发布的定义，描述和区分生物样本库的另一个方法是通过其 服务的潜在用户的数量，从单用户到多用户生物样本库，大多数生物 样本库是单用户生物样本库，通常这些单用户生物样本库没有或者只 有最低标准的QA管理，特别是在学术研究中，这些单用户生物样本库 和多用户生物样本库的存在以满足一个或一组研究者的研究需求，上 述两个定义清楚的表明了，生物样本库是一个基础设施，主要目的是 为科研服务。 术语“生物样本库”描述了从第一次尝试接触患者或者捐献者到样本和数 据出库用于研究和补充未使用样本的过程，生物样本库是确定的存储 生物样本和数据最有效的方法，并且在需要时是不可或缺无法替代 的。 在临床研究领域实施质量保证可能会影响生物样本库的组织质量的改 进 在临床研究中，测试材料经常被使用在人体中，为保护人类受试者并 且保证达到确定的质量标准，这些临床试验必须遵守一个良好的临床 实践指南（GCP），如果是医药用途的产品，还需要遵循个别规定， 必须遵守国际标准化组织（ISO）的GMP标准，这些质量标准保证明确 的过程和质量控制，并在处理单元内具有组织和结构上的后果，这实 现了工具和设备的初始和定期资格，该过程通常包括重复校准，例如 在生物样本库设备中使用温度传感器，而且这些温度必须有严格的纸 质记录，基本设备的安装、操作和性能认证是质量保证体系的组成部 分，并且要符合（国际）国家质量指南的要求，保证储存样本及其数 据的一致性和持续性，此外，内部审查和供应商质量保证是质量保证 管理的一个组成部分，以保证并且保持一定的质量标准，与临床试验 生物样本库相比，目前只有一小部分的临床前生物样本库由外部机构 进行审核和检查，以保证其操作规程符合某些质量标准或当前（国 际）国家法律法规，对于临床研究机构，应由多个（国际）国内注册 机构负责监督其所有活动符合现行的质量法律法规，欧盟关于高级别 治疗药物的法规（称为EU-ATMP法规）自2008年开始生效，标志着在 基于再生医学的治疗产品的一般调节和组织工程产品的特定调节方面 向前迈出了重要的一步，临床前研究的可比性大多是缺少的，那么问 题出现了，为什么基于证据的临床前研究不能像临床研究一样在遵循 甚至高于某一质量标准下进行，显然，基于证据的临床前研究应当遵 循某种特定的标准，尽管它需要对人员和基础设施的进行初始的和持 续的大量投资，而且生物样本库的质量保证的更新是昂贵的，这是每 个生物样本库的主要挑战，也许集中化管理，例如不同的生物样本库 研究集群遵循同一个QA管理系统的指导，可以有助于减少质量保证管 理的个别额外投资，因为这样的投资仅需要一次。 临床前研究生物样本库引入质量保证管理的好处 最近的出版物聚焦于投资和生物医学研究结果之间的日益增加的差 异，据估计，美国每年花费超过280亿美元用于无法再临床重复的临床 前研究，这是临床前研究向临床应用转化的根本性损失，不可再现性 的问题和成本主要体现在临床前研究中。来自病理档案盒已建立的生 物样本库数据显示，在生物医学研究文献中发表的所有研究结果大约 有40%使用人类生物样本库，其中大多数用于临床前研究，所有上述 问题都没有得到研究界和生物样本库界的任何回应。为了提高研究质 量和重复性，目前已经制定并实施了许多的指南，包括专门针对生物 样本库的促进研究质量的组织学报告（BRISQ），但是即使是在几个期 刊同时出版后，BRISQ仍然没有在最相关的期刊上得到广泛响应。 在生物样本库社区中，这些问题被深入的讨论，因为生物样本库变得 更加的专业化以后，可能会看到作为首要关注的重点从样本的数量转 移到样本的质量，一个称为生物样本研究的新的研究领域已经发展起 来了，其重点是样本的预分析变量，有关这一主题出现了大量期刊， 强调一致性和可重复性的需求，与此相反，几乎没有论文描述过程验 证和生物库中使用的设备的资质，来自英国生物样本库的一个早期的 例子，使用制造标准分析样本的处理。相比之下，只有一个单一的摘 要描述了基于周期性能资格的冷冻机维修要求。 据我们所知，没有出 版物对受管制的临床前研究和不受管制的临床前研究进行比较，某个 可能的推测是临床前研究使用的工具和设备（非）合格可能具有哪些 影响。一些国家比如法国最近对生物样本库采用了更加严格的规定。 ISO提供了一系列可用于生物样本库的宽泛标准，例如ISO9001:2005质 量管理体系要求。ISO9001:2005有七个组成部分，包括组织、领导、 规划、支持、运营、绩效评估和改进，在医学实验室工作流程中执行 样本测试的生物样本库可以通过ISO15189医学实验室的质量和能力要 求。另一个通用标准是ISO/IEC17025:200529，其规定了进行测试和校 准能力的一般要求，包括抽样，它涵盖了标准方法、非标准方法和实 验室自己的方法进行的测试和校准，并且适用于执行测试和校准的所 有组织，此外ISO技术委员会即将为生物样本库制定特定的质量标准， 预计在2017年或2018年发布。特定的生物样本库工作委员会WG2：生 物样本库和生物资源，采用了从现有的最佳实践文件中汲取方法以确 定关键的基本原则。迄今为止，有两个全面的生物样本库质量保证计 划：加拿大生物样本库网络（CTRnet）生物样本库认证计划和美国病 理学家学院（CAP）认证计划，还有其他公布的方法用来保证生物样本 库的质量，这些方法包括使用生物样本内部方法生物样本间的方法进 行比较，使用特定的测试或测量和自我评估工具（SAT）和与分析外部 质量保证（EQA）调查，SAT和EQA都由国际生物和环境资源库协会 （ISBER）提供。 许多国家将会遵循这些标准，但是一些个体的生物样本库可能无法完 全遵循这些标准，并且可能与其他生物样本库合并，目的在于开展基 于质量保证的样本共享管理，质量保证标准最有可能甚至更有效的在 集中式的样本库基础设施中建立并且维护，因为集中式的样本库基础 设施具有更高程度的工作流程、环境、基础设施设置和参数，最终生 物样本库需要在早期的收集过程中对最终用户的需求进行定义，然 后，收集过程进一步从数量和质量转移到以最终使用客户为中心，即 为生物样本库3.0。研究表明，与研究领域的最终用户保持协调一致将 成为生物样本库生存的关键，生物样本库的专业化也应包括详细的商 业计划。投资和回报也将是一个主要的问题。对于为更大的社区服务 的任何其他基础设施，将需要公共资金的支持。工作流程与设备使用 质量保证管理的生物样本库能够向研究领域提供明确质量保证的样本 及其数据，最后，这可能有助于每年在临床不可重复的临床前研究中 减少数十亿美元的投入。 致谢： SPH和SMZ感谢Maexi基金会和应用生物技术和分子医学中心 （CABMM）的资金支持。 公开声明作者没有任何利益冲突。 编者按：每年花费在临床前研究的经费达到上百亿美金，由于缺乏统 一的高标准的质量要求，大部分研究结果无法应用于临床实践，造成 资源的巨大损失，作者在文中列举了一些已发布的能够遵循的高要求 质量标准，并且提供了一些可行性方法，以提高临床前研究生物样本 库的质量，比如集中式的样本质量控制管理，以终端研究领域客户为 中心的样本收集、存储和质控。国内的生物样本库正处于高速发展的 阶段，暴露出的很多问题亟待解决，本文很多中肯建议值得我们 Biobankers学习。 作者：Simeon-Dubach D et al.【Biobanking Consulting & Services, Switzerland】 编译：邢杰【上海交通大学附属胸科医院】 校审：康晓楠【上海交通大学附属仁济医院】 原文：【16225】 Quality Assurance in Biobanking for Pre-Clinical Research. Transfus Med Hemother. 2016 Sep;43(5):353-357. Epub 2016 Sep 17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27781023