中國機械工程學會第二十七屆全國學術研討會論文集
中華民國九十九年十二月十日、十一日
國立台北科技大學 台北市
論文編號: CC14-007
以微脂體包覆藥物進行斜向入射之超音波擴散聲場導入研究
1
2
黃怡澄 、楊旭光 *
1
2
正修科技大學機械工程系
*國立中山大學機械與機電工程學系
Tel: (07)7310606 ext. 3332, Email: huang@csu.edu.tw
國科會計畫編號：NSC-98-2221-E-230-006
摘要
本計畫的目的在利用超音波疏密波之特性，以
適當的方式形成擴散聲場，由於液體所含的微粒在聲
場中會受到聲輻射力作用而運動，可針對欲導入之微
粒的分佈及相關機制加以探討，以期能有效的將超音
波運用於藥物導入上。所謂超音波導入法，亦稱為藥
物穿透技術，乃是利用超音波入射至皮膚表層時，由
於表皮組織吸收超音波的能量所造成的各項生物效
應，使皮膚組織對於藥物或美容產品的通透性增加，
以達到將藥物傳達至目標細胞的目的，若能有效提升
其效率，導入法亦可取代傳統的注射方式，使藥物在
生物體獲得最佳的療效。
對於超音波導入的相關研究，多半集中在探討
如何打開皮膚的通道，讓導入物能順利經由這些通道
穿過皮膚的角質層。用來導入的物質，則主要是以溶
液的型態進行，而這些溶液狀的導入物很容易在導入
的過程中，受到超音波熱效應的作用產生變質。而且
這些物質在導入後很快就被皮膚吸收，無法維持較長
時間的療效。有鑑於上述所提之缺憾，本計畫針對導
入法提出微粒載體的概念，將導入物質裝置於微脂體
(liposome)，利用超音波進行導入。由於微粒在波場
中受到聲輻射力（Acoustic Radiation Force）作用，
可經過皮膚通道進入深層組織，有了微酯體外殼的保
護，不止導入物不會受到熱效應而變質，藥物作用時
間也可有效增加，改善過去導入法之缺憾。其次以擴
散聲場的理論建立與推導為主，並設計聲場試驗架
構，以數值模型模擬照射聲場的均勻性，做為未來照
射試驗的依據。希望藉由這方面的研究，能增加超音
波導入法的使用方式與效率，使得應用超音波的相關
技術為醫學或各種療程提供更有效率的支援。
關鍵字：超音波導入法、微脂體、擴散聲場、聲輻射
可破壞癌細胞及腫瘤等皆是。將超音波設定為增益角
色的細胞的養殖技術則是較為新穎的方向，但是應用
於骨科等相關醫療復健所使用的超音波療程，則早已
行之有年。超音波熱療技術主要是增進多細胞生物破
損組織之細胞活性以促進其再生與修復，此一物理療
程雖被廣泛應用，但是它使用不當所造成的傷害，也
依然被重視並加以研究；然而這方面的相關研究，大
部分是醫學或生物背景的學者所做，使用之參數也以
生物參數居多，如此難免失之偏頗。若能以工程上所
使用之聲學參數與生物參數之關連性加以探討，可使
這方面的研究更加完備。至於細胞養殖技術中，平面
培養方式大多是以培養多細胞生物之組織細胞為
主，因為這些組織細胞多半是在生物體內特定的環境
下生長，為了增加其活性，必須補充所需之激素及生
長因子。若應用於大量培養，除了增加成本也提升了
受污染的風險。為了減少類似情形的發生，利用物理
性刺激來達到細胞活化的目的便是一個有效率的選
擇，因此研究施加超音波來達到活化細胞的方式就成
為本計畫所欲探討的主題。
2. 研究目的
在過去十幾年來，超音波導入一直是用來促進
各種藥物經皮傳輸的良好工具之一。各項研究也證明
空孔效應在低頻導入時扮演極為重要的關鍵因素，但
是對於超音波促進藥物經皮導入的機制仍未完全了
解。為此，本計畫將針對此超音波導入機制作深入探
討。另外，現今超音波導入之相關運用多半是在醫療
美容上，且使用上往往局限於探頭尺寸，因此只能有
局部的療效。若能藉由擴散聲場增加能量的均勻性，
便能使單位時間的照射面積增加，縮短療程時間並提
升導入效率。如此不但能節省藥物劑量與時間成本，
更是超音波導入技術的一大突破。
力
3. 文獻探討
1. 前言
超音波技術在醫學或生技產業上的主要應用，大部份
是設定為破壞的角色。舉凡超音波細胞破碎機、超音
波洗淨、震波碎石技術或對生體照射強力超音波時，
對於經皮導入藥物技術的優缺點，Lavon等人有
詳盡的描述。他們舉出經皮導入的優勢，在於可以適
用在一些不可經口投藥的疾病上，而且由於該技術不
會引起腸胃不適、不會先被肝臟代謝及傳輸藥物劑量
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穩定的優點下，引起廣泛的研究[1]。而經皮導入的
研究中，使用的相關技術有離子導入
(iontophoresis)、電氣導入(electroporation)、微
針孔陣列導入(microneedle array)及聲波導入技術
(sonophoresis)等。而對於適用在導入技術的超音波
頻率上，Machet等人也做了詳盡的描述，他們提出了
3個主要的頻率應用範圍，其中3～10 MHz的範圍適用
於臨床成像上，0.7～3 MHz則為物理治療的超音波範
圍，18～100 kHz的低頻功率超音波則用於碎石技
術、白內障乳化、脂肪吸取手術、癌症治療及超音波
解剖刀等[2]，而藥物導入應用的相關研究也以這個
範圍的頻率為主。
關於超音波藥物導入的路徑，Trommer等人研究
發現，可分為三個主要的路徑。第一個路徑是藉由皮
膚既有的管路，也就是汗腺來傳輸到皮膚內。第二個
路徑是經過皮膚結構的縫隙，也就是汗毛的皮脂線來
穿透。第三個路徑就是直接穿透角質層[3、4]。由於
超音波必須依賴有形的介質來傳遞，而負責傳遞的介
質除了傳播能量外，也會吸收能量。當介質吸收能量
後，可能以熱能的方式儲存，或以動能的方式表現。
若超音波作用於液體介質時，它會以縱波的形式傳遞
能量，此縱波形式的波傳在液體中亦可視為一種壓縮
波，而壓縮波會造成媒介分子的振動，使介質中產生
過壓與負壓。假如負壓過高時，介質會被撕裂並產生
一些空洞，這種現象即稱為空蝕現象(cavitation)。
當介質或物體之空孔結構受到聲波之壓力差影響，而
產生膨脹及收縮的動作，並與周圍的結構發生碰撞，
造成結構的改變或損傷，此即所謂的空孔效應
(cavitation effects)，而此效應也是造成超音波導
入的最主要機制。
空孔或結構間受到聲波作用造成的效應大致上
可分為以下三種：穩態空孔(stable cavitation)、
暫態空孔 (transient cavitation)及細胞共振效
應。根據Tang及Fong等人的研究顯示，上述三種效應
中，對於物質滲透皮膚的關鍵，穩態空孔並非主要增
加滲透因素，暫態空孔才是增加滲透的主要關鍵[5，
6]。但是暫態空孔可能產生的位置，也可能主導滲透
效果的優劣。Shiran等人提出，一般在聲場作用下暫
態空孔形成的位置，可分為近表皮區、表皮內部及角
質層內三個可能的作用區[7]。但是Tang等人的研究
認為，近表皮區的作用是有效的，它的作用機制是藉
由氣泡於表皮附近崩解時，會產生高速流噴射及震
波，這些效應會打開表皮的通道，達到滲透的目的
[5，6]。而Lavon及Mitragotir等兩組研究人員則發
現，對於在角質細胞與磷脂層間的氣泡，可藉由所謂
矯正擴散(rectified diffusion)的方式成長，並且
產生另一種滲透機制[7，8]。
4. 研究方法
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4.1 聲學參數
欲探討導入的機制，首先必須針對導入的主要
障礙，也就是“皮膚”的結構做一簡單的介紹。圖一
所示為人類表皮組織的示意圖，最外層是角質層，它
負責保護內部組織避免細菌入侵，其上佈滿汗毛及毛
細孔等構造[9]。角質層後有真皮及皮下組織等構
造，當導入的藥物到達這些構造時，導入的過程才算
完成。因此，藥物穿透過角質層的路徑主要分為三個
步驟：第一是直接穿透過角質細胞，第二是穿透角質
細胞間隙脂質部分，最後再由皮膚器官來吸收。關於
各種組織或結構的尺寸方面，角質層約為20 μm左
右，表皮層與真皮層約為1.5 mm，一般汗毛的直徑約
在90μm，而角質層與層的間隙約為40 nm。
在瞭解皮膚的相關構造與尺寸後，接著就必須
針對這些尺寸來考慮相對應的聲學參數。根據相關的
研究顯示，空孔效應是造成超音波導入的最主要機
制，而空孔又分成穩態與暫態空孔，其中穩態空孔於
1987年時由Miller所提出。如果照射聲場中的介質中
本來就有氣體存在，當以低強度的超音波照射時，照
射頻率與照射物體間的幾何或空孔結構的共振頻率
若相近，氣體的體積便會隨著作用聲壓的改變而產生
週期且規則的變化。在生物體中，這種效應會使得細
胞與細胞的間隙變大而提高滲透率及加速擴散作
用，藉著這種物理性的刺激會加速生化反應，細胞內
也會產生微擾動、對流及渦流運動，提高細胞膜與細
胞壁的穿透性，加速新陳代謝作用。這種作用是屬於
暫時的，當超音波停止照射後，細胞的通透性就會漸
漸恢復。至於部分的能量則會轉換成熱能被液體所吸
收，而造成溫升現象，此即超音波熱效應，在應用方
面可用來殺菌。而根據學者Haar等人提出，經超音波
照射時系統平衡半徑方程式可以粗略概算共振時氣
泡尺寸大小：f × Rr ＝ 3000，Rr為共振半徑，單位
μm，f則為激振頻率，單位是kHz。所以當我們使用
20 kHz作為激振頻率時，氣泡共振半徑可得150μm ；
而1 MHz則為3μm。
暫態空孔效應(transient cavitation)，一般
來說需要較大的聲強作用在微小的氣泡(又稱為空孔
核(cavitation nucleus)上才會產生，該氣泡通常遠
小於照射頻率的共振尺寸。當內部空孔效應發生時，
氣泡尺寸快速地膨脹，氣泡體積產生週期但卻與作用
的聲壓不一致的變化，呈現一個極不穩定的狀態之後
向中心猛然萎縮，當氣泡被壓縮至最小半徑時，氣泡
內的溫度及壓力甚至會高到足以產生光線
(onoluminescence) 、水解(hydrolysis)出H+及OH離 子 或 產 生 其 他 自 由 基 (free radical) 及 化 學 作
用。而內部的空孔可能會反彈破裂成更小的氣泡或消
失不見，這些現象在超音波照射的生物試體均可發
現。
根據Machet等人的研究可知，使用高頻或低頻
的超音波照射，在動物實驗上都可以達到顯著的導入
效果，而Mitragotri等人的研究更指出低頻的超音波
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效果又比高頻的效果好[10]，如此的結果改變了一般
傳統的認知。因為傳統的超音波導入研究都聚焦在物
理治療的超音波範圍(0.7～3 MHz)，而且以皮膚組織
的結構尺寸來看，Simonin等人則提出或許在高頻1
MHz超音波照射下，其共振尺寸半徑在3μm符合汗孔
尺寸，可能會引起空孔效應在皮膚內崩解[11]。但是
根據Lavon等人提出在皮膚內氣泡成長時，矯正擴散
(rectified diffusion)效應於導入時扮演重要的關
鍵，以數值運算與實驗結果證實在低頻20 kHz角質磷
脂層內的確是受到此擴散影響增加滲透效果[8]。當
矯正擴散效應開始時小氣泡隨機分佈於角質磷脂層
內，當皮膚受到超音波照射時，氣泡便會慢慢變大並
與鄰近的氣泡結合。一旦氣泡爆炸，便會使周圍充滿
液態，內部通道便產生。
4.2 擴散聲場
本計畫對於照射聲場的部份，採用沈壯志等人
所描述的的均勻聲場[12]。在這理論中，假設聲波因
為頻率較高，因此在入射進介質後〝波〞的現象(或
模態的行為)逐漸不明顯，可以視為〝音線〞(ray)，
當這些射線入射到邊界時，將有部份反射及部份透
射。經過無數次的反射及透射後，整個聲場到達穩
態，空間中任何一點的能量密度都相等，而且任一條
音線向各方向傳遞的機率幾乎相同，此聲場就可稱為
〝擴散聲場〞或〝殘響聲場〞，其構成擴散聲場之示
意圖如圖二(a)所示。
當圖二(b)欲產生駐波場，其條件為需要入射波
的整數倍波長，由於水中的聲速為1500 m/s，當使用
頻率為24 kHz，其波長為62.5 mm。所以本計畫的照
射聲場使用之楔形塊，其尺寸必須避開波長的整數
倍。其次在擴散聲場的設計上，概念是要聲波在場中
無限次的進行反射，來達到聲強在該空間的各個位置
是相同的，因此我們採用如圖二(a)所示的斜向入射方
式。
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的聲速2670 m/s，材料聲阻抗3150600 Kg/m2s。圖四
為模擬照射後聲場強度於分析面的分佈情形，其中(a)
為20 kHz頻率聲場分佈，(b)為60 kHz、(c)為1 MHz
及(d)為3 MHz的結果。由圖四(a)上可以很明顯的看
出，當使用20 kHz作為入射頻率時，分析面的聲場強
度分佈相當均勻，只有在邊界的地方才會出現差異較
大的聲強分佈，但是區域不大，因此適合作為日後實
際照射的聲場設定。圖四(b)為60 kHz的照射頻率，
可以看出聲場強度分佈的均勻程度不如20 kHz，而且
出現較大量級的差異。雖然較大的聲強也是出現在邊
界，但是明顯比(a)圖出現較多的峰值。圖四(c)及(d)
分別為1及3 MHz的入射頻率聲強分佈情形，可以清楚
看出聲強峰值的出現次數更多，也越來越接近中間的
區域，若照射面積內的聲場均勻度不足，將會造成同
一個照射面積內，局部面積照射過量，部分面積則照
射不足的現象，這樣的情形相當不利於應用在實際的
照射上。
圖五則是將圖四的強度分佈情形以3D的折線圖
表示，其中圖五(a)為20 kHz頻率聲場分佈，(b)為60
kHz、(c)為1 MHz及(d)為3 MHz的結果。由折線圖的
分佈情形可以更清楚看出在分析面的能量差異，圖五
(a)為使用20 kHz作為入射頻率，分析面的相對峰值
能量較為接近，聲場強度分佈相當均勻。當使用照射
頻率越高頻，聲場強度的相對峰值越多，差異也越來
越大。
其次，本計畫為了量化微脂體(liposome)的導
入效果，並觀察其在皮膚的導入深度，特別利用共軛
焦顯微鏡來評估導入之結果。共軛焦顯微鏡最主要的
優點，是即時的提供光學的方式將實驗樣本作切面，
來清楚地觀察滲透路徑上的螢光藥物。它是利用同調
性極高的雷射光作為光源，利用分光鏡將原有的雷射
光源分成掃描光源與聚焦光源，以聚焦光源為基準，
比對掃描光源掃描各層的螢光強度後，可以將每一層
的滲透量以圖形的方式表現(如圖六所示)。
5. 結論
經 由 Lavon 等 人 提 出 矯 正 擴 散 (rectified
diffusion)效應，於皮膚內造成氣泡成長，並且在導
入時扮演重要的關鍵。他們以數值運算與實驗結果證
實在低頻聲波(20 kHz)作用下，角質磷脂層內的確是
受到此擴散效應影響而增加滲透效果。因此本計畫就
選用20 kHz的超音波作為照射共振頻率，選擇60 kHz
作為非共振頻率來加以對照。並選用1及3 MHz等醫療
常用的超音波頻率來做比較，以瞭解使用微脂體作為
導入載體的方式下，何種頻率在導入方面有增益效
果。
首先本計畫將所選擇的4個主要照射頻率模擬
入射至楔形塊中，使用的軟體為Beasy聲學模擬軟
體，設定的條件為楔形塊尺寸62 × 65 × 120 mm，於
一個角落切出每邊為75 mm的正三角形，如圖三所
示。使用的模擬入射頻率為20、60 kHz及1、3 MHz，
使用的材料是壓克力，其密度為1180 kg/m3，材料中
6. 誌謝
本 論 文 為 國 科 會 編 號 NSC-98-2221-E-230-006
之計畫，由於國科會的支持，使本計畫得以順利進
行，特此致上感謝之意。
7. 參考文獻
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燙
傷
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網
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論文編號: CC14-007
(a)
(b)
圖二 擴散聲場示意圖[12]。
75mm
120
mm
分析面
65mm
62mm
圖三 數值模擬的擴散聲場楔形塊尺寸模型
8. 圖表範例
圖一 表皮組織示意圖。其中的角質死皮層即是阻擋
外界物質進入皮膚的角質層[39]。
(a)
(b)
(c)
(d)
圖 四 分 析 面 的 聲 場 強 度 分 佈 圖 ， 照 射 頻 率 (a)20
kHz(b)60 kHz (c)1 MHz及(d)3 MHz
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20 kHz sound intensity
5
60 kHz sound intensity
x 10
12
5000
5
x 10
4500
6000
10
14
4000
5000
12
4000
3500
10
3000
3000
8
2000
2500
1000
2000
8
6
6
4
2
1500
0
10
10
8
5
4
0
10
1000
10
2
8
5
500
6
6
4
4
2
0
0
0
(a)
2
0
(b)
7
1 MHz sound intensity
x 10
11
9
3 MHz sournd intensity
x 10
7
x 10
10
5
9
x 10
12
9
10
8
8
7
6
6
4
5
2
4
0
10
3
10
2
4.5
6
4
5
3.5
4
3
3
2
2.5
1
2
1.5
0
10
10
8
5
1
6
8
5
6
4
0
1
0.5
4
2
0
0
(c)
2
0
(d)
圖五 分析面的聲場強度3D折線圖，照射頻率(a)20
kHz(b)60 kHz (c)1 MHz及(d)3 MHz
圖六 利用共軛焦顯微鏡輸出各層的螢光強度
Applied the Liposome to improve the
Transdermal Drug Delivery
Technology by Using the Ultrasonic
Diffused Field
1
Yi-Cheng Huang and Siuh-Kuang Yang
1
2*
Department of Mechanical Engineering, Cheng Shiu
University
2*
Department of Mechanical and Electro-Mechanical
Engineering, National Sun Yat-Sen University
Tel: (07)7310606 ext. 3332, Email: huang@csu.edu.tw
NSC Project No.: NSC-98-2221-E-230-006
Abstract
The objective of this research is to study the
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sonophoresis by the ultrasonic diffusing wave field
exposure. It is well known that the ultrasonic
technology is widely used in the medical application
and industry. Ultrasound is employed clinically, for
example, in medical diagnosis as a pulse-echo technique
for obtaining information of tissue characteristics. It can
also use the high intensity of ultrasound to destroy the
lump and pathogens of human tissues. Bubble collapse
in liquids results in an enormous concentration of
energy from the conversion of the kinetic energy of the
liquid motion into heating of the contents of the bubble.
The high local temperatures and pressures, combined
with extraordinarily rapid cooling, provide a unique
means for driving chemical reactions under extreme
conditions. In the pass research, the cavitaion effects
was used to produce a channel on the test skin surface
and let the particle passing through the stratum corneum.
However, it is not sufficiently to analyze the
quantitative of the sonophoresis by the setup of the
ultrasonic field.
To study the above-mentioned problem, the
ultrasonic wave field is used to research the
sonophoresis for this project. In the ultrasonic wave
field, the acoustic radiation force was acted on the
liposome. It is different from the pass research which
was used the diffused ultrasonic field and the Franz
diffusion cell to expose the test skin. It will be the
important project to build the theoretical model of the
sound field. The mathematical model is to calculate the
ultrasonic energy density of the particle. The images
obtained from microscopy can be made and recorded by
a personal computer. To analyze the distribution of
particles, the direct microscope count and the digital
video recorder is used. The knowledge obtained from
this research can also develop the biotechnology and
agriculture by using the ultrasound technique.
Keywords: Sonophoresis, Cavitation, Diffuse Field,
Liposome, Acoustic Radiation Force