Casus
Casus
Vrouw, 43 jaar, gehuwd
huisvrouw en parttime werk buitenshuis
2 kinderen, 12 en 14 jaar oud
sedert 3 weken pijn in gewrichten
ochtendstijfheid maximaal 30 min.
geen doorgemaakte infecties
Casus
Vrouw, 43 jaar, gehuwd
huisvrouw en parttime werk buitenshuis
2 kinderen, 12 en 14 jaar oud
discreet artritis van MCP2 en 3 beiderzijds
artritis rechter pols
tangentiële drukpijn van voorvoeten
Casus
Vrouw, 43 jaar, gehuwd
huisvrouw en parttime werk buitenshuis
2 kinderen, 12 en 14 jaar oud
reumafactortest negatief
aCCPtest positief
röntgen van handen en voeten g.b.
stemkastjes
Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen?
 nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken
wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID
Mieke Hazes
 ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte
wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”)
ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium
onvoldoende adequaat
deze dia vervangen door eerste voordracht Hazes
Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen?
 nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken
wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID
de diagnose is wel voldoende zeker
 ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte
wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”)
ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium
onvoldoende adequaat
Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen?
 nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken
wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID
 ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte
wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”)
Hans Jacobs
ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium
onvoldoende adequaat
Window of opportunity
“Window of opportunity”
A period of time (window) during early RA, during which patients
respond fundamentally different to therapy (opportunity) compared to
other periods during the course of the disease
Synoviale vloeistof
+
Th1
B-cel
IL-6
“Window of opportunity”:
zou
dit
kunnen
+ bestaan?
+
IFN-
IL-15
Immuunglobulines
+
+
Mø
SYNOVIUM
IL-1b, TNFa
Metalloproteïnases
Kraakbeen- en botdestructie
twee recente editorials over “window of opportunity”
die verwezen naar:
Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. The effectiveness of
early treatment with “second-line” antirheumatic drugs:
a randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 1996; 124: 699-707
Pyramid strategy versus early DMARD strategy
Difference
Disability
Pain
(HAQ, 0-3)
(VAS,0-100 mm)
Joint score
ESR
(0-534)
(Westergren, 0-140)
95 % c.i.
of difference
0.3
(0.2 - 0.6)
10
(1 - 19)
39
(4 - 74)
11
(3 - 19)
Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al,
Ann Intern Med 1996; 124: 699-707
% patients > 33% improvement; remission
Pyramid
strategy n=57
Disability
Pain
(VAS,0-100 mm)
Joint score
ESR
(HAQ, 0-3)
(0-534)
(Westergren, 0-140)
Complete remission
Early DMARD
strategy n=181
25
52
47
66
60
82
37
60
13
25
Twee recente editorials over “Window of opportunity”
Landewé RBM. The benefits of early treatment in RA. Arthritis Rheum 2003; 48: 1-5:
This investigation into window of opportinity has bias: confounding by indication
O’dell JR. Treating RA early: window of opportunity? Arthritis Rheum 2002; 46:
283-5:
“A brief delay in starting DMARDs has a significant impact on disease
parameters one year later”
Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. The effectiveness of
early treatment with “second-line” antirheumatic drugs:
a randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 1996; 124: 699-707
“Confounding by indication”
If in an explanatory clinical trial, assignment to medication is not
completely random (= balanced between groups), but dependent e.g.
on disease activity (= not balanced between groups)
Medication assignment in a pragmatic clinical trial
Trial methodology
pragmatic
explanatory
daily practice
experimental
how to treat patients
does this treatment work
context
making a decision
acquiring information
trial conditions
equalized, “normal”
optimal, “laboratory”
patients
pathophysiological mechanisms
setting
research aim
research aimed at
patient selection according to daily practice
strict criteria
pragmatic
explanatory
no
yes
strategies (with drugs)
one drug
analyses
“intention to treat”
“intention to treat”
and “on treatment”
outcome
effectiveness
efficacy
yes
no
blinding necessary
intervention
applicable in daily practice
- each design answers another research question
- neigther design is superior, both designs are complementary
“Pyramid strategy”
has to be investigated in a pragmatic trial; its principle is that
assignment to medication is dependent on disease activity
of individual patients This is not bias by indication
is a completely different topic than ‘window of opportunity’ !!
Twee recente editorials over “Window of opportunity”
Landewé RBM. The benefits of early treatment in RA. Arthritis Rheum 2003; 48: 1-5:
“Bias: confounding by indication”
O’dell JR. Treating RA early: window of opportunity? Arthritis Rheum 2002; 46:
283-5:
“A brief delay in starting DMARDs has a significant impact on disease
parameters one year later”
Heide A van der, Jacobs JWG, Bijlsma JWJ, et al. The effectiveness of
early treatment with “second-line” antirheumatic drugs:
a randomized, controlled trial.
Ann Intern Med 1996; 124: 699-707
“Window of opportunity”
A period of time (window) during early RA, during which patients
respond fundamentally different to therapy (opportunity) compared to
other periods during the course of the disease
An early start of therapy is better than a delayed start
t=x
t=y
t=x
t=y
4%
4%
7%
WoO
4%
Winst
inflammation:
ESR, swollen joint score
a: vroege Tx
b: latere Tx
t=x
a
t=y
b
WoO
time
Window of opportunity <---> radiological damage
cohort, n=335, early RA -> 5 years; X-ray at 1 and 5 y
variable: time from onset RA to start of first DMARD
<6m, 6-12m, >12 m
outcome: change in radiological score from 1 to 5 y
correction for disease severity at start = bias by indication
log.regress of base-line var-> model predicting prob of Tx; within groups of patients
with same prob, Tx independent of these var; fit of prediction about 75%
result: radiological change for start >12 m biggest,
for start <6m smallest (= most favorable)
window of opportunity?
Bukhari MAS, et al. Arthritis Rheum 2003; 48: 46-53
joint damage
t=x
b: late Tx
a: vroege Tx
WoO
time
Effect of combination of SASP and MTX is
not superior to the effect of each drug separately
Haagsma CJ, et al. Combination of sulphasalazine and methotrexate versus
the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled,
double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 1997; 36: 1082-88.
Dougados M, et al. Combination therapy in early rheumatoid arthritis: a
randomized, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and
methotrexate compared with the single components. Ann Rheum Dis 1999; 58:
220-5.
'Window of opportunity' effect?
dan bij deze patiënten met beginnende RA dankzij
hoge dosis glucocorticoïden?
moet nader onderzocht worden
conclusie
vroege start met adequate therapie: sneller effect van
therapie, minder cumulatieve schade
“Window of Opportunity”: (nog) niet bewezen,
(nog) geen argument voor vroege start
Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen?
 nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken
wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID
 ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte
wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”)
m.i. niet voldoende bewezen
ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium
onvoldoende adequaat
Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen?
 nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken
wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID
 ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte
wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”)
ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium
onvoldoende adequaat
Mieke Hazes
deze dia vervangen door tweede voordracht Hazes
Zou u deze patiënte met een DMARD behandelen?
 nee, de diagnose RA is nog niet zeker, we kunnen wel enkele weken
wachten en gedurende die tijd volstaan met een NSAID
 ja, want anders missen we de kans om het beloop van de ziekte
wezenlijk te beïnvloeden (missen we de “window of opportunity”)
ja, want therapie met NSAIDs alleen is ook in dit stadium
onvoldoende adequaat
inderdaad
stemkastjes