Inflammatorisk tarmsykdom
Inflammatoriske
tarmsykdommer
Crohns sykdom
•  Ulcerøs kolitt
•
IBD
Crohns sykdom
Definisjon:
Kronisk segmentær (regional)
inflammasjon i mage- tarmkanalen av
ukjent etiologi. Lesjonen er transmural
og ofte granulomatøs.
Burhill B. Crohn
(1884-1983)
Crohns sykdom
Regional ileitis
Oppenheimer, Crohn og Ginzburg
Crohn BB, et al. JAMA 1932;99:1323–1329.
Crohns sykdom
Ulcerøs kolitt
Definisjon:
Kronisk erosiv eller ulcerøs
inflammasjon i
kolonslimhinnen av ukjent
etiologi
Ulcerøs kolitt
Interaksjon mellom ulike faktorer som bidrar
til kronisk intestinal inflammasjon
Luminale mikrobielle
antigener
Genetisk
disposisjon
IBD!
Immun
respons
Miljøfaktorer
Sartor, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2006; 3: 390-407
Tarmslimhinnen er en en enorm kamparena
Det er viktig å studere slimhinne immunitet og
immun modulering
Relativt
overflateareal
Hud
0.5%
1½ internasjonal tennis
bane
Slimhinner
99.5%
100 m2
300
m2
De fleste mikroorganismer
og allergener kommer i
kontakt med slimhinnen
Pathogenesis of Crohn’s Disease
Kronisk inflammasjon:
ubalanse mellom cytokiner
FeldmannM et al, Rheum.Arthri3s Cell 1996;85:307-­‐10 Molodecky NA et al. Gastroenterology. 2012 Jan;142(1):46-­‐54 A Crohns sykdom B Ulcerøs koliP Molodecky NA et al. Gastroenterology. 2012 Jan;142(1):46-­‐54 Behandling og håndtering av IBD pasienter er under kon6nuerlig utvikling 1990 2000 Behandlingsmål l  Symptoma6sk remisjon l  Redusere steroidforbruket l  Behandle oppbluss l  Bedre livskvaliteten 2010 2020 Behandling og håndtering av IBD pasienter er under kon6nuerlig utvikling l
l
l
Nye behandlingsmuligheter Utvikling av behandlingsalgoritmer Nye behandlingsmål 1990 2000 Behandlingsmål l  Symptoma6sk remisjon l  Redusere steroidforbruket l  Behandle oppbluss l  Bedre livskvaliteten l
l
l
Data om lang6dsforløp Bedre teknologi Ny design på studier 2010 2020 Behandling og håndtering av IBD pasienter er under kon6nuerlig utvikling l
l
l
Nye behandlingsmuligheter Utvikling av behandlingsalgoritmer Nye behandlingsmål 1990 2000 l
l
l
Data om lang6dsforløp Bedre teknologi Ny design på studier 2010 2020 Behandlingsmål Behandlingsmål l  Symptoma6sk remisjon l  Rik6g medisin 6l rik6g 6d l  Redusere steroidforbruket l  Kombinert symptoma6sk og l  Behandle oppbluss endoskopisk remisjon (“full remisjon”) l  Bedre livskvaliteten l  Remisjon uten steroider l  Vedvarende behandlingseffekt l  Redusere hospitalisering og kirurgi l  Redusere tarmskade og uførhet Må vi endre behandlingsstrategi hvis vi ønsker å
forhindre sykdomsprogresjon hos pasienter med IBD? Endoskopisk ak6vitet Histologisk ak6vitet Biologisk ak6vitet ●  CRP ●  Calprotec6n Transmural ak6vitet Likheter mellom kroniske progredierende sykdommer Hypertensjon, type 2 diabetes og revmatoid artriP l
Progredierende sykdomsforløp l
Mangel på 3dlig og effek3v behandling kan føre 3l funksjonsnedsePelse l
Inflammasjon er en patogene3sk faktor l
Assosiert med organskade hvis ikke 3lfredss3llende kontrollert l
Sykdomsoppfølging og behandling har endret seg over 3d – nå fokus på treat-­‐to-­‐target (T2T) strategi for å oppnå teP og god kontroll Pincus T, et al. Arthri2s Reuma2sm 2002;46:851–4 Treat-­‐to-­‐target strategi er taT i bruk innen andre terapiområder Treatment targets IBD •  ? Diabetes •  < 7% HbA1c Revmatoid artriP •  Remisjon •  Lav sykdomsak3vitet Diabetes: ADA. Diabetes Care 2011;34(Suppl. 1):S1–98; Hypertension: ESH/ESC Task Force. Eur Heart J 2007;28:1462–536; Rheumatoid arthri4s: Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631–7 Hypertensjon •  BT: 140/90 mmHg (135/80 mmHg for diabetespasienter) •  LDL-­‐kolesterol: 70 mg/dL (for å redusere forekomsten av kardielle hendelser) Poten6al benefits of trea6ng to target in rheumatoid arthri6s pa6ents Mean reduc6on in disease ac6vity score l
Targeted treatment reduces disease ac3vity more than usual care1–7 TICORA study (n=111): outcome measures were significantly bePer with intensive management than with rou3ne care 2 4 3,5 p<0.0001 3 1,9 2 1 0 Intensive management p<0.0001 100 Rou6ne care Pa6ents in remission* (%) l
80 65 60 40 16 20 0 Intensive management *Remission was defined as disease ac3vity score <1.6. 1.
2.
3.
4.
Fransen J, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:1294–8. Grigor C, et al. Lancet. 2004;364:263–9. Stenger AA, et al. Br J Rheumatol. 1998;37:1157–63. Verstappen SM, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:1443–9. 5.  Van Tuyl LH, et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:1574–7. 6.  Edmonds J, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66(Suppl. II):325. 7.  Symmons D, et al. Health Technol Assess 2005;9:1–78. Rou6ne care Poten6al benefits of trea6ng to target in rheumatoid arthri6s pa6ents (cont.) l
Targeted treatment slows joint damage more than usual care1–5 l
Stenger, et al. study (n=228): mean radiographic progression over 2 years was significantly lower with targeted therapy than with usual care1 Mean radiographic progression rate 40 p=0.03 30 35 26 20 10 0 Early 'aggressive' treatment Conven6onal treatment All pa3ents had recent onset rheumatoid arthri3s (complaints <1 year at study entry) 1.  Stenger AA, et al. Br J Rheumatol. 1998;37:1157–63. 2.  Verstappen SM, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:1443–9. 3.  Edmonds J, et al. Ann Rheum Dis. 2007;66(Suppl. II):325 4.  Van Tuyl LH, et al. Ann Rheum Dis. 2008;67:1574–7. 5.  Symmons D, et al. Health Technol Assess 2005;9:1–78. Treatment of early RA with an6-­‐TNF may prevent progression of structural damage Baseline
102 Weeks
Δ Total Sharp score = -­‐10.5 Inflamma6on and damage in RA Intermediate Late Inflammation
Damage
Disability
Severity Early RA 0 5 10 15 20 Disease dura6on (years) Kirwan JR. J Rheumatol 1999;26:720–25
25 30 Crohns sykdom er en kronisk sykdom med et
progressivt forløp Tarmskade Fistel / abscess Striktur Sykdoms-­‐
debut Striktur Inflammatorisk aktivitet
(CDAI, CDEIS, kalprotektin, CRP)
Progresjon av tarmskade og
inflammatorisk aktivitet hos en teoretisk
pasient med Crohns sykdom
Kirurgi Diagnose Tidlig sykdom Pre-­‐klinisk Klinisk CDAI: Crohns disease activity index; CDEIS: Crohns disease endoscopic index of severity; CRP: C-reaktiv protein
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010 Kompliserende Crohns sykdom
•  Striktur
•  Fistel / abscess
Nytt behandlingsmål:
Stoppe sykdomsprogresjon og tarmskade Tarmskade Fistel / abscess Striktur Sykdoms-­‐
debut Inflammatorisk aktivitet
(CDAI, CDEIS, kalprotektin, CRP)
Kirurgi Striktur Diagnose Tidlig sykdom Pre-­‐klinisk Klinisk CDAI: Crohns disease activity index; CDEIS: Crohns disease endoscopic index of severity; CRP: C-reaktiv protein
Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010
Nytt behandlingsmål:
Stoppe sykdomsprogresjon og tarmskade Tarmskade Inflammatorisk aktivitet
(CDAI, CDEIS, kalprotektin, CRP)
Sykdoms-­‐
debut Diagnose Tidlig sykdom Pre-­‐klinisk Klinisk CDAI: Crohns disease activity index; CDEIS: Crohns disease endoscopic index of severity; CRP: C-reaktiv protein
Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010
Objek6ve tegn på inflammasjon •  Endoskopi •  Calprotec3n i feces •  CRP •  Magne3sk resonans tomografi (MR) CD Endoskopi
Endoskopisk vurdering av sykdomsaktivitet hos pasienter med UC i
henhold til Mayo skår. A. Endoskopisk skår 0: Normal slimhinne
C. Endoskopisk skår 2: Moderate sykdom (markert
erytem, manglende karmønster, økt lederbarhet,
erosjoner)
B. Endoskopisk skår 1: Mild sykdom (erytem,redusert
karmønster, lett økt lederbarhet)
D. Endoskopisk skår 3: Alvorlig sykdom (spontane
blødninger, ulcerasjoner)
K. W. Schroeder, W. J. Tremaine, and D. M. Ilstrup. Coated oral 5-­‐aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately ac3ve ulcera3ve coli3s. A randomized study. N.Engl.J.Med. 317 (26):1625-­‐1629, 1987. Calprotectin, karakteristika
•  Calcium-bindende protein, 36kDa
•  Antimikrobiell aktivitet
•  Resistent til enzymatisk nedbrytning
•  Neutrofile granulocytter og makrofager
•  Blir ikke nedbrutt i avføring i 7 dager ved
romtemperatur
•  Bestemmes ved et trinns ELISA
Scand J Gastroenterol 1992;27:793 - 98
Hurtigtest for måling av
Calprotectin i feces
UC pasient; respons på behandling med steroider og
5-ASA
Prednisolon 80 mg
5-ASA 3 g/dgl
Mann (HJ) 23 år
6000
Fekal
calprotectin
mg/l
4000
2000
100
5-ASA 3 g/dgl
Uker
CRP levels in responders and non-­‐responders to infliximab Complete loss of response No loss of response 3 mg/L -­‐ threshold 30
Median CRP (mg/L) 25
20
15
10
5
0
0
10
20
30
40
50
60
70
Months CRP levels in 718 pa3ents with CD undergoing treatment with infliximab. Short-­‐term response (primary clinical response) was defined as ini3al clinical improvement of symptoms aper start of IFX therapy and was assessed by experienced clinicians at week 4 or 10 (the laPer in case of 0-­‐2-­‐6-­‐weeks induc3on). Jürgens M, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:421–7 Vil tett oppfølging med bruk av biomarkører
bidra til å unngå sykdomsprogresjon ved IBD? Tarmskade Inflammatorisk aktivitet
(CDAI, CDEIS, kalprotektin, CRP)
Sykdoms-­‐
debut Diagnose Tidlig sykdom Pre-­‐klinisk Klinisk CDAI: Crohns disease activity index; CDEIS: Crohns disease endoscopic index of severity; CRP: C-reaktiv protein
Adapted from Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010; epub 28 Nov 2010
Mulig fordeler ved å op6malisere monitorering av sykdomsak6viteten ved Crohns sykdom l
Behandlingsavgjørelser –
–
–
l
l
Rik3g behandling 3l rik3g 3d Rask endring/op3malisering av behandlingen Intensivering av behandlingen når nødvendig Påvirke følger av sykdommen Unngå et alvorlig og kompliserende sykdomsforløpet? Behandling av IBD !
•  Medisinsk behandling
•  Kirurgisk behandling
Medikamenter for IBD
Aminosalisylater
Biologiske
Sulfasalazin
Mesalazin
Olsalazin
Balsalazid
Infliximab
Adalimumab
Antiintegriner
Immunhemmere
Kortikosteroider
Azathioprin
Metotreksat
Prednisolon
Prednison
Budesonid
Støttebehandling
Antibiotika
Stoppende
Gallesyrebindere
Vitaminer/mineraler
Smertestillende
Metronidazol
Ciprofloksacin
Rifaximin
Andre
Medikamentell
behandling!
•  Aktiv sykdom
•  Vedlikeholdsbehandling
Slimhinne6lheling Mucosal healing and risk of resec6on in CD IBSEN Study: risk of surgery in CD pa6ents with/without mucosal healing at 1 year (n=146) Propor6on of pa6ents not resected 1.0 Mucosal healing 0.9 83% 0.8 0.7 No mucosal healing 69% 0.6 HR = 0.42, 95% CI 0.20–0.89; p=0.027 Adjusted for age and disease extent at diagnosis 0.5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Time in years aper 1-­‐year visit Solberg IC, et al. Gut 2008;57(suppl II):A15. 9 Mucosal healing and risk of colectomy in UC IBSEN Study: risk of surgery in UC pa6ents with/without mucosal healing at 1 year Propor6on of pa6ents not colectomised 1.00 Mucosal healing 0.98 0.96 p=0.02 0.94 No mucosal healing 0.92 0.90 0 1 2 3 4 5 6 Time in years aper 1 year visit Pa6ents received 5-­‐ASA, sulfasalazine, steroids, an6bio6cs (no biologics) Frøslie KF, et al. Gastroenterology 2007;133:412–22. 7 8 Ulcera6ve coli6s management must be tailored to the individual pa6ent IBSEN study: Pa6ents choosing 1 of 4 theore6cal, predefined disease courses (n=379) 0 Years from diagnosis n=22 (6%) 10 n=4 (1%) 0 Years from diagnosis Missing data: n=6 (1%) Solberg IC, et al. Scand J Gastroenterol 2009;44:431–440 10 Symptom severity Symptom severity n=208 (55%) 0 Years from diagnosis 10 n=139 (37%) 0 Years from diagnosis 10 Crohn’s disease management must be tailored to the individual pa6ent IBSEN study: Pa6ents choosing 1 of 4 theore6cal, predefined disease courses (n=197) 0 Years from diagnosis n=37 (19%) 10 n=6 (3%) 0 Years from diagnosis 10 Missing data: n=6 (3%) Solberg IC, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1430–8 Symptom severity Symptom severity n=85 (43%) 0 Years from diagnosis 10 n=63 (32%) 0 Years from diagnosis 10 Alvorlige prognos6ske faktorer ved Crohns sykdom Sykdomslokalisasjon og sykdomstype l  Utbredt tynntarmssykdom1 l  Øvre GI sykdom1-­‐4 l  Affeksjon av rektum3 l  Perianale lesjoner5,6 l  Tidlig strkturerende / penetrerende komplikasjoner1,2,6 l  Dype sår7 Risiko faktorer l  Røyking1 l  Ung alder ved diagnose1,2 l  Gene3sk and serologisk profil (for å iden3fisere pasienter med økt risiko i fram3den?) 1. Louis E, et al. Gut 2003;52:552–7; 2. Romberg MJ, et al. Am J Gastroenterol 2009;104:371–83; 3. Henckaerts L, et
al. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:972–80; 4. Chow D, et al. Inflamm Bowel Dis 2009;15:551–7; 5. Hellers G, et
al. Gut 1980;21:525–7; 6. Beaugerie L, et al. Gastroenterol 2006;130:650–6; 7. Allez M, et al. Am J Gastroenterol
2002;97:947–53
Hva er den individuelle risikoen? l
Rektum sykdom –  92% risiko for perianale lesjoner i sykdomforløpet1 l
Crohns sykdom i ileum –  38% risiko for kirurgi i løpet av 10 år2 l
Strikturerende eller penetrerende komplikasjoner –  Assosiert med ileal og perianal sykdom3 –  82% risiko for kirurgi i løpet av 6 måneder ePer utvikling av komplikasjoner3 l
Dype ulcerasjoner i kolonslimhinnen –  62% risiko for kolektomi i løpet av 8 år4
1. Hellers G, et al. Gut 1980;21:525–7; 2. Solberg IC, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1430–8; 3. Thia KT, et al. Gastroenterol 2010;139:1147–55; 4. Allez M, et al. Am J Gastroenterol 2002;97:947–53 Cumula6ve risk of colectomy in UC N = 519
E = 49
Solberg IC, et al. Scand J Gastroenterol 2009;44:431–440 Risk factors for surgery in CD N=237
E=85
37.9%
27.0%
13.6%
Solberg IC et al. Clin.Gastroenterol Hepatol. 2007;5:1430-38.
Trinnvis medikamentell behandlingsstrategi for IBD Sykdommens alvorlighetsgrad på diagnose6dspunktet Medikamenter “utenfor indikasjon” An6-­‐TNF Alvorlig Kor6kosteroider Moderat Aminosalisylater Mild Aminosalisylater An6-­‐TNF/ Thiopuriner/MTX (CD) Aminosalisylater (UC)/ Thiopuriner/MTX (CD) Induksjon Vedlikehold Trinnvis intensivering av behandlingen på bakgrunn av sykdommens alvorlighetsgrad på diagnose6dspunktet eller ikke oppnådd ønsket effekt på et 6dligere behandlingstrinn Trinnvis medikamentell behandlingsstrategi Fordeler l
Pasientene kan oppnå remisjon med mindre toksiske behandlinger l
Potensielt mer toksiske behandlinger reserveres for mer alvorlig eller refraktær sykdom l
Minimalisere risikoen for bivirkninger l
Kostnadsbesparende (på kort sikt?) Bakdeler l
Pasienten må gjøre seg ”fortjent” 3l den mest effek3ve behandlingen l
Redusert livskvalitet før pasienten får en op3mal behandling l
Risikoen for kirurgi blir kanskje ikke endret l
Sykdomsforløpet blir kanskje ikke påvirket Our current treatment algorithms have not changed surgical rates in CD Rate of surgery (%) Are we trea6ng too late ?? Before the era of biologics In the era of biologics 70 60 50 40 30 44.4 29.0 20 9.1 10 0 23.6 21.4 Popula6on-­‐based studies (within 5 years) Bouguen G, Peyrin-­‐Biroulet L. Gut 2011;60:1178–81 3.7 Randomised controlled trials (at 1 year) Referral centre trials (within 5 years) CHARM: remission in pa6ents treated with adalimumab Placebo Week 26 Propor6on of pa6ents (%) 70 60 50 40 20 41** 40 17 35** 30 14 20 10 0 0 N = 23 39 36 57 111 233 2 to <5 years 44‡ 50 10 <2 years 51† 40 25 30 Week 56 70 59* 60 All adalimumab 11 11 23 39 36 57 111 233 ≥5 years *p=0.002; **p<0.001; †p=0.014; ‡p=0.001; all vs placebo Data for adalimumab 40 mg weekly and 40 mg every other week combined Schreiber S et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A-­‐147 [DDW 2007 Abstract 985]. 17 <2 years 2 to <5 years ≥5 years Endring av sykdomstype hos pasienter med Crohns sykdom Kummulativ sannsynlighet (%)
100
90
80
70
Penetrerende
60
50
40
30
20
Strikturerende
Inflammatorisk
10
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240
Måneder
Potensielle pasienter
N=
2002
552
Cosnes J et al. Inflamm Bowel Dis. 2002;8:244
229
95
37
Kjennetegn for et ideelt behandlingsmål Endoskopi
CRP
Calpro
MRI
Klart definert
ü
ü
ûü
û
Oppnålig med medisinsk
behandling
ü
ü
ü
Predikere langsiktig utfall
ü
?
?
?
Lav kostnad
û
ü
ü
û
Ikke invasiv
û
ü
ü
ü
Relevant for CD/UC
ü
û
ü
û
Lav test-til-test variabilitet
ü
ü
ûü
?
?
Er treat-­‐to-­‐target strategi gjennomførbart ved IBD? Klinisk remisjon
• Symptomer
• QoL
Treatment targets
Biomarkører
(CRP, kalprotektin)
• Inflammasjon
Steroidfri
remisjon
• Bivirkninger
Slimhinnetilheling
•  Sykehusinnleggelser
•  Kirurgi
Diabetes: ADA. Diabetes Care 2011;34(Suppl. 1):S1–98; Hypertension: ESH/ESC Task Force. Eur
Heart J 2007;28:1462–536; Rheumatoid arthritis: Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:631–7
Full remisjon
•  Endret
sykdomsforløp?
Treat to target: evidence Goal 5-­‐ASA Steroids AZA MTX An6-­‐TNF UC UC+CD CD CD UC+CD ? No (UC, CD) CD UC+CD UC UC UC ? UC+CD ? ? ? ? ? Reduc6on of surgical risk ? ? Conflic6ng ? UC+CD Reduc6on of disability ? ? ? ? ? Reduc6on of ‘damage’ ? ? ? ? ? Short-­‐term endpoints Clinical remission Steroid-­‐free clinical remission Clinical and endoscopic remission (deep remission) Trea6ng beyond clinical and endoscopic remission Long-­‐term disease modifica6on Rutgeerts P, et al. Gastroenterology 2012;142:1102–1111 Colombel JF, et al. N Engl J Med 2010;362:1383–1395 Feagan B, et al. N Engl J Med 1995;332:292–297 Candy S, et al. Gut 1995;37:674–678 Cochrane library [www.thecochranelibrary.com] Lakatos PL, et al. Am J Gastroenterol. 2012;107:579–588 Cosnes J, et al. Br J Surg 1994;81:1627–1631 Dignass A, et al. J Crohn’s Coli6s 2013 Sandborn WJ, et al. Gastroenterology 2012;142:257–265 Ardizzone S, et al. Gut 2006;55:47–53 Peyrin-­‐Biroulet L, et al. J Crohns Coli6s 2011;5:477–483 Utviklingen av behandlingsmål for inflammatorisk tarmsykdom Fra klinisk remisjon ...
… til vedvarende klinisk remisjon ...
… til slimhinnetilheling …
… til full remisjon …
… til vedvarende
full remisjon?
Hva knyTer seg 6l ”full remisjon”? Klinikk og utredning l
l
l
l
l
Symptomer be3nget av inflammasjon Inflammatoriske biomarkører –  CRP, kalprotek3n, etc. Endoskopi Histologi Bildeundersøkelser Clinical and deep remission rates in a real-­‐life se€ng Remission rates in IBD pa6ents receiving an6-­‐TNF maintenance therapy in Finland (median 23 months) Clinical remission Remission rate (%) 80
70
75 64 62 60
50
40
Deep remission 43 30
20
10
0
CD patients (n=183)
UC patients (n=62)
Clinical remission defined as no clinical symptoms; Deep remission defined as no clinical symptoms and endoscopic remission (CD: SES-­‐CD 0–2, UC: Mayo endoscopic subscore 0–1) Molander P, et al. J Crohns Coli4s 2012; doi: 10.1016/j.crohns.2012.10.018 Oppsummering / konklusjoner l
IBD er progredierende sykdommer som kan føre 3l irreversibel skade på tarmen –  Inflammasjon har en sentral plass i patogenesen l
Behandlinger styrt av symptomer ser ikke ut 3l å påvirke utviklingen av komplikasjoner og senskader –  Behandle ut over symptomkontroll? l
I likhet med andre kroniske sykdommer kan behandlingen av IBD rePes mot klare behandlingsmål –  Kan en slik strategi medføre et endret sykdomsforløp? l
“Vedvarende full remisjon” er bliP forslåP som et nyP behandlingsmål –  Økende data støPer betydningen av vedvarende full remisjon l
Prospek3ve studier er nødvendige for å bekrepe: –  Prognos3ske kriterier –  Relevansen av individuelle behandlingsmål –  Betydning på lang sikt (fordeler/risikoer)