62
Seizure Disorders
S t e p h an i e J . Ph e lp s
J a m es W. W he l es s
B r i a n K . Al l d r ed g e
Seizure Disorders
Treatment Goals: Seizure Disorders

A c cu r a te l y di a gn os e t h e p a t ie n t 's s e i zu re t ype and e pi le ps y s yn d ro me an d
d e t e rm in e t h e e ti ol o g y.

I d e nt i f y an d e li mi n at e p at i e nt - sp ec i fi c se i zu r e p r ec i pi t an ts .

S e l ec t o p ti ma l a n ti co n vul s an t th e ra p y ba se d o n se i zu r e t yp e , e pi l ep s y
s yn d r om e, pa t ie n t a ge , se x, a n d co nc om i ta n t me di c al c o nd i ti on s .

C o m pl e te co n tr o l o f s ei zu r e s is al wa ys d es i ra b le , b u t i t m a y n o t b e re al is ti c
g i ve n t h e ma g ni t ud e a n d s e ve ri t y o f t he se i zu re typ e . Th e r ap y s ho ul d b e
i n di vi d ua li ze d to at t ai n be s t p os si bl e s ei zu r e c on tr o l .
P . 1 6 09

Mo n i t o r f o r cl i ni ca l a nd la b o ra t o r y e vid en ce o f a dve r s e e f f ec ts of d ru g
t h e r ap y.

Mi n i m i ze th e u se o f p ol y - d r u g t he r a p y a n d s e d a tin g an t ie pi l ep t ic d r u gs
wh e n e ve r p oss i bl e .

I d e nt i f y an d a dd r es s p a tie n t c on c er ns r eg a r di ng th e ef f ec t o f ep il e ps y an d i t s
m a na g em en t o n d a il y ac ti vi t i es , e mp lo ym en t , a n d s oc i al in t e ra ct i on s.

R e c og n i ze wh e n pa t ie n ts s ho u ld be r ef e r re d to a c om p r eh e ns i ve e pi le ps y
c e nt e r f o r d i ag no s ti c e val u a ti on o r c on si de r a ti o n o f o th e r mo d al i ti es , s uc h a s
s u r ge r y, va gu s n e r ve s tim u la t io n , o r t h e ke t og e nic di e t .
Definition
A “ s ei zu r e ” is de f in e d a s t h e c li ni ca l m an i fe s ta ti on o f e xc e ss i ve o r
h yp e r s ync h ro n ou s ac t i vity o f n eu r on s wi t hi n t h e ce r e b ra l c o rt e x. 1 A l th o ugh t he t er m
o f t en co nn o te s a n e ve n t c h a ra ct e ri ze d b y a n a b r up t lo ss of co ns ci ou s ne ss wi t h
g e n er a li ze d m us cl e c on tr a c ti o n a nd je rk i ng ( i. e ., g e n er a li ze d t o ni c -c lo ni c o r g ra n d
m a l se i zu r e) , th e c li n ic al m an i fe s ta t io n s of va r io us se i zu re t yp es a r e q u it e
h e t e ro ge n eo us . Th e s pec i fi c s ig ns an d s ymp t oms t ha t a cc om pa n y t he e ve n t d e pe n d
o n th e fu nc t io na l a r e a o f t h e b r ai n t h at is in vo l ved a nd m a y in cl u de va r iou s d e g re es
o f mo t or , s e ns o r y, o r c og n i ti ve d ys f un c ti on . Th e wo r d “ e p il e ps y” c o me s f ro m th e
G r e e k wo r d m ea ni n g “ t o s e i ze ” a nd is u se d to des c ri b e a d is o r de r o f re c ur r e n t
s e i zu re s d ue to a c h ro nic , un de r l yi ng c a us e. P a tie n ts wh o e xp e r i en ce is ola t e d
s e i zu re s d ue to a c o rr ec ta b le ca us e (e . g. , dr u g t oxi c i t y, a lc o ho l a bu se , o r m e ta b ol ic
a b n or ma l it i es ) d o n o t n ec es s ar i l y h a ve e p il e ps y.
Epidemiology
Th e l i fe t im e p r e val en c e o f ep i le ps y is ap p r o xi m ate l y 3 %. 2 Th e i nc id e nc e is hi g he st
i n th e f i rs t 10 ye a rs o f l i fe a nd de cl i ne s t he r ea f t er t o th e a ge o f 5 0 wh e n th e
i n ci de n ce i n cr e as es ag ain . E pi l ep s y b e gi ns be f o re t he ag e o f 18 in m o re th a n 7 5 %
o f in d i vid ua ls . 1 I t i s e st im a te d th a t 1 o f e ve r y 1 1 p e op le in t he U ni t ed S tat e s wi ll
e xp e r i e nc e a se i zu re a t s om e ti me du r in g l i fe . 2 Th i s d oe s n ot in f e r t h at 1 i n 11
i n di vi d ua ls de ve l op ep il ep s y.
S e i zu r es m a y r es ul t fr om p r im a r y or ac q ui r ed di stu r b an ce s o f c en t r al ne r vo u s
s ys t em ( C N S ) f un c ti on , m e ta b ol ic de r an g em en t s, o r a va r ie t y o f s yst em ic d is o r de rs .
S o m e o f t h e co mm on cau s es o f ne w - o n s et s e i zu re s a r e l is t ed in Ta b le 62 .1 .
C o m mo n c au se s o f s ei z ur e s va r y a cc o rd i ng to pa ti e n t a ge . F o r e xa m p l e, fe ve r is
o n l y a p r ec ip i ta n t o f s ei zu r e s d ur i ng la t e i nf a nc y a n d e a rl y c hi ld h oo d . S imi l a rl y,
i n he r i te d f o rm s o f e p il eps y u su al l y b eg in in c h il dh o o d o r a do l es ce nc e . I n a d ul t ho o d ,
a c qu i re d c au s es o f s ei zu r e s a n d e pi le ps y ( e . g. , s tr o k e, C N S tu mo r , C N S i nf e c ti on ,
a n d d r ug an d a lc o ho l t o xi c it y) a r e mo r e c omm o n, a n d a r e r e fe r r e d t o as s ym p to ma t ic
e p il e ps y.
I d e nt i fi ca t io n o f th e c au se o f s ei zu r es i s o f p r im a ry i m po r t an ce in th e de t erm i na t io n
o f su bs e qu en t m a na ge me n t . I f p r ec i pi t at i ng fa ct or s a re id en t i fi ed t ha t a r e a m en a bl e
t o in t e r ven t io n (e . g. , m e ta b ol ic di so r d e rs o r C N S i n f ec ti o n ), th e n sp e ci fi c tr e a tm e nt
m o da li t ie s s ho ul d be i n sti t u te d t o c o r re c t t he un de r l yi ng ca us e . R a r el y is th e r e a
n e e d f o r ch r o ni c a nt i ep ile p t ic d r u g ( A E D ) th e ra p y. C o n ve rs el y, wh e n no ca u se of
s e i zu re s ca n b e i d en t if i ed b y hi s to r y, ph ys ic al e xa m in a ti on , la bo r a to r y i n ve s ti g at i on ,
o r n eu r oi ma g in g s tu d ie s, t h e s ei zu r e d is o rd e r i s te r m ed “c r yp t og en ic , ” and i f
s e i zu re s r ec u r , l on g -t e rm A E D th e ra p y i s wa r r a nt e d . S e i zu re s t ha t ar e fe lt t o h a ve a
g e n et ic ba si s ( e .g . , J u ven i le Myo c l o ni c Ep il e ps y) a r e te r me d “i di o pa t hi c. ”
P r e sc r ip t io n , o ve r - th e -c ou n t e r, an d re c re a ti on a l dr u g s a re p ar t ic ul a rl y c omm o n
c a us es of ne w - o n s et se izu r e s . I n m os t i ns t an ce s, d r ug - in d uc ed se i zu re s a r e do se r e l at e d a nd oc cu r wi t h an o ve r do se o r wh e n do se s a r e n o t a dj us t ed in pat i e nt s
P . 1 6 10
wi t h i mp a i re d d r ug el im in a t io n c ap ac i t y. 3 P e rs ons wi t h a h is to r y o f s ei zu re s ,
e p il e ps y, o r o rg a ni c b r ain d is ea se a re m o r e su sce p t ib le t o d r ug - in d uc ed se i zu r es .
Ta b l e 62 . 2 l is ts dr u gs tha t ha ve be e n a ss oc ia t ed wi t h s ei zu r es . I n di vi d ua ls wi t h
e p il e ps y ma y a ls o e xp e r ie n ce a wo r s e ni n g o f t h eir s ei zu r es o r em e r ge nc e o f a n e w
s e i zu re t ype du e to A E D t h e r ap y.
TABLE 62.1 Common Causes of New-Onset Seizures
Primary or Acquired Neurological Disorders
Alzheimer's disease or other neurodegenerative diseases
Brain tumor
Central nervous system infection
Cerebrovascular disease
Febrile seizures of childhood
Genetic or developmental disorders
Head trauma
Idiopathic/genetic
Systemic or Metabolic Disorders
Alcohol abuse and withdrawal
Anoxia or ischemia
Drug overdose or toxicity
Eclampsia
Hepatic failure
Hypocalcemia
Hypoglycemia
Hypomagnesemia
Hyponatremia
Porphyria
Renal failure
TABLE 62.2 Drugs That Have Been Associated With Provoking or Drugs That
May Exacerbate Seizures
Antiarrhythmic agents (class 1B)
Antimicrobials
β-Lactams and related compounds
Isoniazid
Quinolones
Antivirals
Acyclovir
Ganciclovir
Drugs of abuse
Amphetamine
Cocaine
Ephedra
Methylphenidate
Psychotropic agents
Antidepressants
Antipsychotics
Lithium
Sedative-hypnotic drug withdrawal
Alcohol
Barbiturates (short-acting)
Benzodiazepines (short-acting)
Miscellaneous
Cyclosporine
Lindane
Flumazenil
Metoclopramide
Normeperdine (accumulation in renal failure)
OKT3
Radiographic contrast agents
Theophylline
Tramadol
Pathophysiology
S e i zu r es ar e c a us ed b y a p e rt u rb a ti o n i n t he no rm a l b al an c e o f e xc i t a to ry a n d
i n hi b it o r y in f lu e nc es wi t hi n th e b r ai n . S ync h ro ni zed , hi g h -f r eq u en c y bu rs t s o f ac t io n
p o t en t ia ls a re th e i ni t ia t in g e ven t o f a se i zu r e. The s e b u rs ts ar e c a us ed by a n in f lu x
o f e xt r a c el lu l ar ca lc iu m fo l lo we d b y o pe ni n g o f vol t a ge - de p en d en t s od i um c h an n el s.
Th i s de p ol a ri za t io n p h ase is f ol lo we d b y a h yp e rpo l a ri za t io n p h as e t ha t is m e di a te d
b y t h e i nh i bi t o r y n e ur o t ra n sm it t e r γ -a mi n ob u t yr ic a ci d ( G A B A ) o r b y p o ta ss i um
c h an n el s. Mo s t A E Ds sup p r es s se i zu r es b y a l te r in g io n f l u x t h r ou g h me mb r a ne
c h an n el s o r b y a lt e ri n g ne u r o tr a ns mi t te r ac ti vi t y wi t h i n th e C N S .
Clinical Presentation and Diagnosis
Th e c la ss i fi c a t io n o f e p ile p t ic s ei zu r es b y th e ir cli n ic al an d e l ec t ro p h ys i olo g ic
m a ni f es ta t io ns is ne ed e d t o de t er mi n e wh i c h A E D i s m os t l ik el y t o b e e f fec t i ve . I n
m os t c i rc um st a nc es th e s e i zu re c a n b e cl as si f ie d a f t er a c om pl e te pa t ie n t h is t o r y i n
wh i c h th e pa ti e nt ( o r o bse r ve r ) de sc r ib es t he e ven t s t h at oc cu r r ed du r in g t h e a t t ack .
Th i s sh ou l d i nc lu d e q ue st i o ns a b ou t a n y s ym p t oms t ha t wa r n t h e p at i en t of a n
i m pe n di ng se i zu re ( i. e ., th e au r a ), t he s p ec if ic ic ta l m a ni f es ta t io ns , an d an y
p o st ic t al ab n o rm al i ti es . Th r o u g ho u t t h is p r oc es s , i n di vi du a l (s ) s ho u ld be
d i sc ou r ag e d f r om la be l ing t he a tt ac ks , b u t r a th e r t h e y sh o ul d b e g ui d ed to r e la t e t h e
e ve n ts as th e y we r e e xp e r i en ce d o r as th e y we r e d es c ri b ed b y o t he r s . Th e cu r r en t
s ch e me th a t is us ed f o r th e c l ass i fi ca t io n o f ep il ep t ic se i zu re s a nd s ynd r om es wa s
e s ta b li sh e d b y th e In t e rna t i on al Le a gu e Ag a in st E p i le ps y. 4 , 5 A mo di f ie d ve r s i on of
t h is cl as si f ic at i on is p r ese n t ed in Ta b le 62 . 3 .
Classification of Seizure and Epilepsy Types
S e i zu r es ar e c la ss i fi ed as ge n e ra li ze d o r pa r t ia l o n th e b as is o f t he i r c li nic a l
f e a tu r es an d fi nd i ng s o n e l ec t r oe nc ep h al o gr a m ( EE G ) . G e n e ra li ze d s e i zure s a r e
t h os e th a t b eg in in bo t h h e mi sp h er e s o f t he b ra i n a n d a r e su b di vi de d i n to c o n vul si ve
a n d n o nc on vu ls i ve g e ne ra l i zed se i zu re s a cc o rd ing t o t h e s e ve r i t y o f ass oc i at e d
m o to r di st u r ba nc es . N onc o n vul si ve ge n e ra li ze d se i zu r es in cl ud e d a bs en ce ( p et i t
m a l ), m yo cl o ni c, a nd at on i c se i zu r es . Cl on ic an d t o n ic -c l on ic s e i zu re s we r e
p r e vi ou sl y r e f er r e d t o a s g r a nd m a l se i zu r es .
Generalized Seizures
Generalized Tonic-Clonic Seizures
G e n e r al i ze d t on ic - cl on ic s e i zu re s a r e ch a r ac te r is ti c o f m a xi m a l i n vol ve men t o f
n e u ro ns o f b ot h h em is p he r e s o f t he b ra i n. Typ i c al l y, th e se s e i zur e s b eg in wi t h t o ni c
( r i g id ) fl e xi o n o f th e e xt r e m it i es fo ll o we d b y e xt e n s io n . D u r in g t h is p h as e,
c o nt r ac t io n o f th e d i ap h ra g m f o rc es ai r fr om t he lu n gs ac r oss t he la r yn x t o p r od uc e
a n au di b le cr y. Th e to n ic p h as e o f t h e se i zu r e usu a ll y l as ts 15 t o 2 0 se con d s a nd is
q u ic kl y f ol l o we d b y t h e cl o ni c ( j e rk in g ) p ha se , dur i n g wh i c h t h e re ar e s pas ms of t he
t r u nk an d e xt r e m i ti es and o f te n b i ti ng o f t he to n gu e . Th e
P . 1 6 11
c l on ic ph as e u su a ll y l as ts 20 t o 3 0 se co n ds an d is f ol lo we d b y a p os t ic ta l s t a te ,
d u r in g wh ic h th e p a ti en t m a y sl ee p o r a wa k en c on f us e d a nd di so r ie n te d . Th e r e is
t h e n a g r a du al r et u r n o f c o ns ci ou sn es s a n d o ri e nt a t io n o ve r a p e ri od o f 15 t o 3 0
m i nu t es , a f te r wh i ch th e p a t ie n t h as n o re ca l l o f th e e ven t . I nc r e as es i n b lo o d
p r e ss u re an d h ea r t ra t e , i n co n ti ne n ce of u ri ne o r f e ce s , a nd a b r ie f i n te r r up t i on of
n o r ma l b r ea t hi n g wi t h c ya n os is c o mm on l y acc omp a n y th is t yp e o f s ei zu r e.
G e n e r al i ze d t on ic - cl on ic s e i zu re s ma y b eg i n i n b ot h he mi sp h e re s o f t h e b ra i n
( r e f e r re d t o a s p r im a ri l y g e n er a li ze d s ei zu r es ) or b e gi n i n a lo ca l i zed a re a o f th e
c o r te x ( a p a r ti al se i zu re ) a n d su b se qu e nt l y sp r ead t o i n vol ve bo t h h em is ph e r es
( r e f e r re d t o a s s ec on d ar il y g e ne r al i ze d t on ic - cl o ni c s ei zu r es ) .
TABLE 62.3 International Classification of Epileptic Seizures and Syndromes
Partial seizures (focal, local)
Simple partial seizures (consciousness preserved)
With motor signs (jacksonian)
With somatosensory or special sensory symptoms
With autonomic symptoms or signs
With psychic symptoms
Complex partial seizures (consciousness impaired)
Simple partial onset followed by impaired consciousness
Impaired consciousness at onset
Secondarily generalized seizures
Simple partial seizures evolving to generalized tonic-clonic
seizures
Complex partial seizures evolving to generalized tonicclonic seizures
Simple partial seizures evolving to complex partial seizures
evolving to generalized tonic-clonic seizures
Generalized-onset seizures (convulsive or nonconvulsive)
Tonic-clonic seizures
Absence seizures
Typical absence seizures
Atypical absence seizures
Myoclonic seizures
Tonic seizures
Atonic seizures
Localization-related (focal) epilepsies
Idiopathic
Benign epilepsy of childhood
Symptomatic
Temporal lobe epilepsy
Extratemporal epilepsy
Generalized epilepsy
Idiopathic
Benign neonatal convulsions
Childhood absence epilepsy
Juvenile myoclonic epilepsy
Other
Idiopathic and/or symptomatic
Infantile spasms (West syndrome)
Lennox-Gastaut syndrome
Myoclonic epilepsies
Special syndromes
Febrile seizures
(From Commission on Classification and Terminology of the International
League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and
electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia
22:489–501, 1981; Commission on Classification and Terminology of the
International League Against Epilepsy. Proposal for classification of
epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 26:268–278, 1985, with
permission.)
Absence Seizures
A b s en ce ( pe t it m a l ) se i zu r e s oc cu r p ri ma r il y d u rin g c h il dh o od an d a r e c ha r a ct e ri ze d
b y a n a b r up t i n te r r up t io n o f c o nsc i ou sn es s f o ll o we d b y a f i xe d s t a re . Au t om a ti sm s
( c o or d in a te d i n vo lu n ta r y m o vem e nt s s uc h a s li p sm ac ki n g, ch e wi n g , o r g r im ac i ng ) or
m i ld c l on ic m o vem e nt s m a y al so oc cu r . Du r i ng th e s e i zu re th e r e is no los s o f
p o st u r al to n e. Th e s ei zu re us u al l y la st s s e ve ra l se c on ds an d e n ds a s a b ru p t l y a s i t
b e gi n s wi t h th e p a ti e nt im me d ia t el y r e ga in i ng fu ll a le r tn e ss . A bs e nc e s eizu r e s m a y
a l so c l us te r an d o c c u r as f re q ue n tl y a s h un d re ds o f ti me s a d a y. W he n t his ha p pe ns
t h e s ei zu r es a re of t en in it i a ll y p er c ei ve d b y f am il y o r te ac h e rs a s d a yd re am i ng . Th is
s e i zu re t ype is c h ar a ct e ri ze d b y a cl as si c p at t e rn o n th e E E G o f b il a te r a l 3 - H z s pi ke
a n d s lo w- wa ve d i s ch a r ge s . Ab se nc e s ei zu r es usu a ll y h a ve t h ei r on se t b et we e n t h e
a g es of 4 a nd 1 2 ye a rs an d r em it du r in g a d ol es cen c e o r e a rl y a d ul th o od in 6 0 % t o
7 0 % o f p a ti e nt s . I n t he re m ai n de r , g en e r al i zed t on i c -c lo ni c s ei zu r es us ua ll y
d e ve l op . At yp ic a l a bs en ce se i zu r es d i f f e r fr om t rad i t io na l a bs e nc e s ei zu r es in
h a vi n g a l o ng e r d u ra t io n, f oc a l mo t o r ma n if es t a tio n s, di f f er e nt E E G pa t t ern ( < 2. 5 - H z
s p ik e a nd sl o w - wa ve ) , a n d a g r ea t er as so ci a ti o n wi t h d e ve lo pm e nt a l d el ay.
Other Types of Generalized Seizures
A t o n ic s ei zu r es a re c h a ra c te r i ze d b y a s ud de n l os s o f m us cl e t o ne . Be cau s e t he
p a t ie n t ma y f a ll ab r up t l y, i n ju r ie s a r e co mm on , and i t is o ft e n n ec es sa r y t o p r o te ct
t h e p a ti e nt ' s h e ad b y pr es c ri b in g t h e us e o f a h elm e t d u ri n g t he da yt im e . Myo c l o ni c
s e i zu re s a r e ch a r ac te r i ze d b y j e rk i ng m o vem e nt s o f a si n gl e o r m ul t ip l e mu sc l e
g r o up s . To n ic se i zu re s ar e si mi la r t o g en e ra li ze d t o n ic -c l on ic s e i zu re s e xc e p t th a t
t h e y la ck th e u su a l cl o nic ph as e .
Partial Seizures
P a r t ia l s ei zu r es be g in in o n e h em is p he r e o f t h e br a i n a nd a re of t en in d ic at i ve o f
s om e u n de r l yin g fo ca l b ra i n l es io n (e . g ., pe r in a tal i nj u r y, t r a um a, in ju r y du e to
b a ct e r ia l o r vi ra l C N S i nfe c ti o ns , s t ro ke , o r b ra in t u mo r ) . Pa r t ia l s ei zu r es a r e
d i f fe r e nt ia t e d ac co r di n g t o wh e t h er o r n ot co ns cio u sn es s i s im p ai r ed du r in g th e
e ve n t . Co mp l e x p a r ti al se i zu r es ar e ass oc i at e d wi t h i mp a ir me n t o f c on sc io u sn es s ;
s im p le pa r ti a l s ei zu r es ar e n ot .
P . 1 6 12
Simple Partial Seizures
S i m pl e p a rt i al s e i zu re s or a u ra s a r e c ha r ac t er i zed b y mo t o r ma n if es t at i ons ( e. g . ,
c l on ic je r ki ng o f o ne limb ) o r s en so r y s ymp t oms ( e . g ., a f o ul od o r o r vis ua l
d i st o r ti o ns ) . I n s om e p at ie n ts wi t h m o to r s ym p to ms t he s e i zu re m a y sp r ead t o
c o nt i gu o us a r e as o f th e c o r te x, r e s ul t in g i n th e re c r ui tm e nt of ad d it i on a l m us cl e
g r o up s ( “ j ack so n ia n m a rc h ” ) . A u to n om ic s ym pt om s s uc h as pi l oe r ec t io n o r p up il l ar y
d i la t a ti on o r p s yc h ic s ymp t om s s uc h a s f ee li n gs of d éj à vu o r fe a r m a y a lso
a cc o mp an y s im pl e p a rt i al se i zu r es ; h o we ve r , th e y a r e l es s c omm o n. In al l c as e s,
p a t ie n ts c an r es po n d t o th e i r e n vi ro nm e nt th r o ugh o u t t he a tt ac k .
Complex Partial Seizures
C o m pl e x p a r t ia l s ei zu r es ( p r e vio us l y r e fe r r ed to as ps yc ho mo t o r o r t em p o ra l lo be
s e i zu re s ) a re ch a ra c te r i ze d b y i mp a i re d c on sc io us n es s a nd a h et e ro g en eo u s g r ou p
o f ab n o rm al s ym p to ms or b e ha vi o rs . Al t ho ug h the va r i et y o f s ymp t om s a ss oc i at e d
wi t h c om pl e x p a r t ia l s ei zu r e s is wi d e , e ac h i nd i vid u al us u al l y re p o rt s s te re o t yp ic al
a t t ac ks . A u r as p r ec e de co m pl e x p a r t ia l s ei zu r es in ma n y pa t ie n ts . Un u su al
e p ig a st r ic s e ns at i on s a re t he mo st co mm on , a l tho u g h va r io us mo t o r, s e ns o r y, or
p s yc hi c s y mp t oms ( as de sc r i be d f o r s im pl e p a r tia l s e i zu re s) ma y o cc ur .
C o n sc io us n es s is th e n im p ai r ed f or an a ve ra g e o f ab o ut 2 m in u te s. D u rin g th is ti m e,
p a t ie n ts m a y e xh i bi t au to m at is ms s uc h a s l ip sma ck i ng , b u t to ni n g o r u n bu t t on i ng of
c l ot h in g , o r wa n de r in g be h a v i or . Le ss o f t en , t h e b e h a vio r al ab n or ma l it i es i nc l ud e
vi o l en t ou t bu r st s , c r yin g , o r s e xu a l ac ti o ns . Si mp le o r p a r ti al co mp le x s e i zu r e s ma y
s p r ea d t o i n vo l ve b ot h he m is ph e re s o f th e b r ai n ( u s ua ll y a s a g e ne r al i zed t on ic -
c l on ic s e i zu re ) . Th es e eve n t s a r e t e r m ed “ pa r t ia l s ei zu r es wi t h s ec o nd a r y
g e n er a li za t io n . ”
Epilepsy Syndromes
I n so me c as e s t he s e i zu re cl as si f ic a ti on , et i ol og ic d i ag no si s , p at i en t a g e, a n d
c o e xi s te n t m ed ic a l co n dit i o ns c an be us e d t o d ef in e a sp e ci fi c e pi l ep t ic s yn d r om e .
A n e pi le p ti c s yn d ro me is a co ns t el la t io n o f s i gn s a n d s ym pt om s t ha t te n d t o oc cu r
t o g et h e r. Id e nt i fi ca t io n of e pi l ep t ic s yn d ro me s m ay p r o vi d e us e fu l i n fo r ma ti o n t h at is
n o t n ec e ss ar i l y i mp l ie d by t h e et i ol og ic di a gn os is o r t he s e i zu re c l ass i fi ca ti o n , su ch
a s a sp ec i fi c ch o ic e o f AE D , t h e a nt ic i pa t ed du r ati o n o f A E D t he r a p y, n a tur a l
h i st o r y, a n d p a ti en t pr o gn o si s. N o t a ll pa t ie n ts wh o ha ve ep i le ps y ca n b e c l ass i fi e d
a s h a vi ng an ep i le p ti c s yn d r om e . E xa m p l es o f ep il e p ti c s ynd r om es in cl u de c hi l dh oo d
a b se nc e e p il ep s y, j u ve n il e m yo cl o ni c e pi le p s y, an d Le n no x - G a s t a u t s yndr o m e.
Febrile Seizures
F e b ri l e se i zu r es a r e d e fin e d a s s ei zu r es th a t oc cu r in as so ci a ti o n wi t h a fe b r il e
i l ln es s . Th e se i zu re t ypi ca l l y occ u rs in ot h e r wi se n e u ro l og ic al l y an d de ve lo p me n ta ll y
n o r ma l c hi ld r e n wh o d o n o t h a ve a n y e vi de nc e of a C N S i n fe c ti on o r o th er
i d en t i fi ab l e ca us e s f o r a s e i zu re . F e b ri le se i zu re s a r e t h e mo s t co mm o n f or m of
e p il e ps y in ch il d r en an d r e p r es en t 40 % o f a ll f ir s t s ei zu r es . Th e y oc cu r i n 2 % to 5%
o f ch il d r en l e ss t h an 5 ye a r s o f a ge wi t h a p ea k o n se t a t 14 to 18 mo n th s o f ag e . A
t h i rd o f ch i ld r en wi l l h a ve a s ec o nd fe b ri l e se i zu re b ef o r e t he y o u tg r o w t he t en d en c y
t o ha ve f eb r il e s ei zu r es . F e b ri l e se i zu r es a r e c la ss i fi e d as si mp le o r co m ple x.
S i m pl e f e br i le s e i zu re s ar e us u al l y be ni g n , se l f - l im i ti n g, an d a ss oc ia t ed wi t h o n l y a
2 % to 3% r isk o f r ec u r ren t , no n fe b ri l e se i zu re s i n l a te r li f e. 6 Th e y l a st le ss t ha n 1 5
m i nu t es a n d d o n ot r ec u r wi t h i n 2 4 h o u rs . Co mp lex f e b r i l e s ei zu r es a re pro l on g ed
( > 1 5 m in u te s ), oc cu r i n se r i es ( t wo o r mo r e i n 2 4 h o u rs ) , o r ha ve ass oc i ate d fo ca l
f e a tu r es . Fe b ri l e se i zu r es do no t c a us e b r ai n d am a ge , n e r vo us s ys te m pr o b le ms ,
p a r al ys is , m en t al r et a r dat i o n, o r d ea t h. A lt h ou g h m os t pa r en t s a re co nc e rn e d a b ou t
t h e d e ve lo pm e nt of e pi lep s y, c h il d re n wi t h a hi st or y o f co mp l e x f e b ri le se izu r e s a r e
a t on l y a s li gh t l y hi gh e r ri sk ( 3% ) of de ve l op in g ep i le ps y b y a ge 7 t h an c hi l d re n wh o
h a ve no t h a d f e br i le s e i zu r e s.
Mo s t f e b ri l e se i zu r es a r e s el f - li mi t ed an d a r e n o t a ss o ci at e d wi t h ac u te o r l o ng - t e rm
n e u ro l og ic al se q ue la e , th e r e fo r e t r ea t me n t wi t h a n A E D i s g en e r al l y no t r e q ui r e d.
Th e m aj o ri t y o f f e br i le se i zu r es occ u r wi t hi n 2 4 ho u r s o f t he o ns et of a f eb r i le
e p is o de ; h o we ve r , mo st p a r en t s a r e n ot a wa r e t ha t t he i r ch i ld ha s a fe ve r u n ti l a
s e i zu re occ u rs . Pa r e nt s s h ou l d b e i ns t ru ct e d t o co n t ac t t h ei r p h ys ic ia n a s t h e c hi ld
m a y ne e d e va lu a ti o n, and sp ec i fi c t r ea t me n t f o r th e fe b r il e i ll ne ss . G i ven t h e ri sk s
a n d b e ne f it s o f t h e e f fe ct i ve t he r ap i es , n ei t he r c on t i nu ou s n o r i n te rm i t te n t A E D
t h e r ap y is r ec omm e nd e d f o r c hi l d re n wi t h o ne o r m o r e si mp l e f eb r il e s ei zu r e s.
A l t h ou gh in t e rm it t en t an ti c on vu ls a nt s ( p he n ob a rbi t a l) ma y p r e ven t re cu r r en c es , t h e
l i ke li h oo d o f a d ve rs e e f fe c t ( e .g . , a t a xi a , l e t ha r gy, i r r i ta bi l it y) u su al l y ou twe i g h s a n y
b e n ef i t.
C h i l dr e n wi t h co mp l e x f eb r i le s e i zu re s, p re e xi s t ing n eu r ol o gi c a bn o rm al i tie s , o r a
f a mi l y hi s to r y o f n on f eb r il e ep il e ps y a re a t g re a ter r i sk f o r th e d e vel o pm ent o f
e p il e ps y in la t e r l if e . Al th o u gh th e re is no e vid e nc e th a t t he r isk o f n on f eb r i le
e p il e ps y is r ed uc e d, d rug t he r a p y f o r th e p r e ven ti o n o f f e b ri le se i zu re s ma y b e
c o ns id e re d fo r th es e p a tie n ts .
P h e no b a rb i ta l i s e ff e ct i ve f o r t he t re a tm e nt of f eb r i le s e i zu re s; ho we ve r , i t m a y
c a us e s er i ou s a d ve rs e ef f e ct s a nd mu st be ad min i st e r ed c o nt i nu ou sl y t o e n su r e
a d e qu a te dr u g c on ce n tr at i o ns a t th e o ns e t o f a feb r i le ep is o de . F o r th es e r e a so ns ,
m a n y c li n ic ia ns p re f e r int e r mi t te n t t r ea t me n t wi t h r e ct a l d ia ze p am . R e ct a l
a d mi ni s t ra ti o n o f d ia ze pa m (u si n g t he pa r e nt e ra l s ol u ti o n o r Di as t a t) r es ul t s i n r a pi d
a b so r p ti on an d q u ic kl y pr o vi d es pr o t ec ti o n f r om re c u rr e nt f eb r il e s ei zu r es. 6
A l t h ou gh va lp r o ic a ci d i s a ls o e f f ec ti ve as pr o ph yl a ct ic t he r ap y, i t is no t us e d
b e ca us e o f th e ri sk o f hep a t ot o xi c i t y in th is ag e gr o u p . C a r ba ma ze pi n e a nd
p h e n yto i n a re no t ef f ec t ive , a nd no n e o f t h e n e we r A E D s h a ve b ee n e va lu a t ed fo r
e f f ic ac y i n f eb r il e s ei zu re s .
Diagnosis
Ta b l e 62 . 4 o ut l in es th e fe a t u re s o f a c om p re h en si ve e va lu a ti o n f o r p at i en ts wi t h
n e w- o n s et s e i zu re s. Th e d i ag no si s o f e p il e ps y and p r op e r cl a ss if ic a ti on o f e p il ep t ic
s e i zu re s a r e
P . 1 6 13
b a se d p r im a ri l y on th e pa t i en t ' s h is to r y a nd wi t ne ss e d a cc ou n ts o f th e e ve n ts .
A l t h ou gh a c om pl e te e val u a ti on us u al l y i nc l ud es o t h e r l ab o ra t o r y a n d d iag n os t ic
s t ud i es , a di ag n os is of ep i le ps y c an be cl ea r l y est a b li sh ed o nl y wh e n an ac cu r a te
a n d u n am bi gu o us h is t o r y i s o b ta in e d. Mo s t pa t ie nt s an d wi t ne ss es c a n g i ve a c le a r
a cc o un t of ge n er a li ze d to n ic - cl on ic se i zu re s . H owe ve r , m o r e c ar e fu l q u es t io n in g i s
o f t en ne ce ss a r y to el ic i t t h e s ub t le ma ni f es t at i ons t ha t a cc om pa n y p ar t ia l, a bs en c e,
a n d o t he r le ss d r am a ti c s e i zu re t ype s .
TABLE 62.4 Evaluation of the Patient with New-onset Seizures
Patient history
Perinatal and developmental history
History of febrile seizures
History of central nervous system infection, trauma
Family history of epilepsy
Physical examination
Seizure description
Preictal phenomena (aura)
Ictal manifestations (including level of consciousness)
Postictal state
Provocative factors
Laboratory assessment
Blood urea nitrogen
Cerebrospinal fluid profile (only if meningitis is suspected)
Complete blood count
Electrolytes and glucose
Osmolality
Toxicology screen (if indicated)
Neurological examination
Electroencephalogram
Computed tomography (only for trauma)
Magnetic resonance imaging
O n c e i t i s a pp a r en t t h a t a se i zu r e h as o cc u r re d , s u bs eq u en t e f f or t s sh o uld b e
d i r ec t ed to wa r d es t ab l ish i ng t he c a us e. A th o ro ug h e val u at i on i n cl ud i ng a me d ic al
h i st o r y an d p h ysi ca l a n d l a bo r a to r y e xa m i na t io ns s h ou l d f oc us on th e va rie t y o f
p r i ma r y, m e ta b ol ic , a n d s ys t em i c fa ct o rs th a t m ay c a us e n e w - o n se t s ei zur e s ( Ta bl e
6 2 . 1 ). S ei zu r es th a t a r e a r es u lt of a r e ve rs i bl e ca u se ( e. g ., ac u te m e ta b ol i c o r
s ys t em ic d is o r de r ) m us t b e di f fe r e nt i at e d f r om t ho s e t ha t ar e re l at e d t o a p r i ma r y
C N S d i so r de r . E ven wi t h e xt e n s i ve wo r ku p , t he et i o lo g y of ep i le ps y r em a in s
u n id e nt i fi e d i n 6 0% to 70% o f p a ti en t s. A g e ne t ic c a us e is su g ge st e d wh e n t he ag e
a t se i zu re on se t is l es s th a n 2 5 yea r s a nd th e r e is a f am i l y h is t o r y o f ep ile p s y. 7 To
d a t e, ge n es a ss oc i at e d wi t h a n i nc r e as ed r isk f or t h e d e vel o pm en t o f ep ile p s y h a ve
b e e n id e n ti fi e d f o r a s mal l nu mb e r o f e pi l ep s y s ynd r o me s, su ch as b e ni g n f a mi l ia l
n e o na t al s e i zur e s ( ch r om os om e 2 0 ) , j u ven i le m yo c lo ni c e pi l ep s y (c h ro mos om e s 6 ,
8 , o r 1 5 ) a nd B al ti c m yoc l on ic s e i zu re s ( ch r om oso m e 2 1 ). Th e E E G i s a us e fu l to ol
f o r th e d i ag n os is a n d cl as si f ic a ti on o f se i zu r es . Ep i le p ti f o rm d is c ha r ge s on t he E E G
i n c o nj un c ti o n wi t h a cl i ni c al hi st o r y of sp o nt a ne ou s l y re cu r r in g s ei zu r es ca n us ua ll y
h e lp es t ab li s h t he di a gno s is o f ep il e ps y. A lt h ou gh e pi le p ti f o rm a b n o r ma li ti e s o n t he
E E G a r e u s ua ll y s ee n d ur i n g a s e i zur e , m os t EEG r e c or d in gs a re m a de be t we e n
s e i zu re s ( in t e ri c ta l E E G ) . Th e la ck of E E G ab n o rm a li t ie s o n a n i nt e ri c ta l re c o rd in g
r a r e l y ru l es o u t t h e di a gn o si s o f e pi l ep s y. Ep il e pt i f o rm a b no r ma li t ie s a r e f o u nd in
o n l y ab o ut 50 % o f e p il e pt i c p a ti en t s a ft e r a si ng l e i n te r ic t al r ec or d in g . Th e yi e l d ca n
b e im p ro ve d wi t h r e pe a te d r ec or d in gs ; ho we ve r , i n 15 % o f e p il ep t ic pa t ien t s n o
i n t er ic t al E E G ab n o rm al it i es a re e ve r f ou n d. 7 Pa ti e n ts wi t h a bs e nc e se i zur e s h a ve a
c h a ra ct e ri s ti c 3 - H z sp ik e a n d sl o w - wa ve d i s ch a rge o n E E G , wh i ch ma y b e
p r e ci pi t a te d b y h yp e r vent i l at i on . Re co r d in g t h e EE G a f t e r sl e ep de p ri va t ion ma y
i n c re as e t h e d ia gn o st ic yi e ld o f t he st u d y. J us t a s t h e d ia g no si s o f e pi l ep sy i s ra r e l y
e xc l u d e d o n t he ba si s o f a no r ma l i n te r ic t al E E G , t h e p r es en ce o f E E G
a b n or ma l it i es , i n a nd o f it s el f , i s n ot di a gn os t ic for e pi l ep s y. E E G a bn o rm al i ti e s a re
s e en in 10 % t o 1 5 % o f th e no n ep il e pt ic po p ul a tio n an d a r e n o t i nd ic a ti ve o f ep il e ps y
u n le ss s t r on g e vi d en ce fr o m t h e p at i en t h is t o r y su p p or t s t he di a gn os is . 7
R e g a r dl es s o f s ei zu r e t yp e , c om pu t e d t om og r ap hy ( C T) a n d ma gn e ti c re so n a nc e
i m ag in g ( MR I ) sc a ns ar e o f t en us ed in th e i n it ia l e va l u at io n of pa t ie n ts wit h ne w -
o n se t s ei zu r es . Th es e tes t s a r e p ar t ic ul a rl y u se f ul wh e n e vid e nc e f r om the h is to r y
o r n eu r ol o gi ca l e xa m i na ti o n s ug g es ts a st r uc t u ra l l es i on of t he br a in ( e. g ., f o ca l
n e u ro l og ic ab n or ma l it i es o r a h is to r y t h at is s ug ge s ti ve o f p ar t ia l s ei zu r es) . MR I i s
m o r e li k el y t o d et ec t le sio n s t ha t ar e ass oc i at e d wi t h p a r t i a l e pi le ps y a nd i s
p r e f er r e d o ve r C T. 1 Po sit r o n e mi ss io n t o mo g ra p hy ( P E T) , a n ad va nc e d ima g in g
t e ch n iq u e t ha t a l lo ws m or e p re ci se lo c al i zat i on of a r e as o f a b no r ma l b lo o d f l o w o r
m e ta b ol is m, is us ef u l f o r e va l ua t io n o f p a ti e nt s f or wh o m su r gi ca l i n te r ve nt i o n is
c o ns id e re d . Ho we ve r , i ts a va i la bi l it y i s li mi t ed b y h i gh eq u ip me n t c os ts .
F i n al l y, i n s om e p at i en t s, s ei zu r e -l ik e a ct i vi t y m ay b e a m an i fe st a ti o n o f so m e o th e r
c o nd i ti on ( Ta b le 62 . 5 ). Th e m is d ia g no si s o f t he s e e ve n ts as s ei zu r es ca n r e s ul t i n
u n n ec ess a r y an d p o te n tia l l y ha r mf ul t he r ap y. A cco r d in g l y, t h e d ia gn os is of e pi l ep s y
s h ou l d b e r ee va l ua t ed wh e n e ver t he s e i zu re - li ke e ve n ts f ai l t o re sp o nd to t h e u su a l
t r e a tm en t s.
Psychosocial Issues
I n ad d it i on to t he m e di cal is su es t ha t a cc om pa n y t h e d i ag n os is o f e p il e ps y, p a ti en t s
a n d /o r pa r en t s o ft e n e xp e r i en ce an xi e t y a n d f e a r wi t h t h e c on f ir m at io n th at t h e y o r
t h e ir ch il d h a ve a d is or de r t ha t i s c h ro ni c , a ff ec ts t he br a in , a n d is ac com p an i ed b y
a l oss o f co n t ro l o ve r th ei r bo d y a nd c o nsc i ou sn es s . P a ti e nt s ma y e xp e r i en c e a n
i m pa i re d s en se o f i nd epe n d en ce o wi n g t o t he nec es si t y f o r r e gu la r in t e rac t io ns wi t h
t h e h e al t h ca r e s ys te m an d th e n e ed fo r ch r on ic , d a il y
P . 1 6 14
m e di ca t io n . I n a dd i ti o n, p e r so ns wi t h e p il e ps y a re o f te n s ub je c t t o d r i vin g
r e s t ri ct i on s a nd a n ee d to r e po r t t h ei r c o nd it i on on a pp li ca t io n s f o r i ns ur an c e a nd
e m pl o yme n t. E pi l ep s y a ls o a f f ec ts th e l i ves of a do l es ce n ts du r in g yea r s im p o rt a nt to
s oc i al i za ti on . A c om p re he n si ve ap p ro a ch to th e tre a tm e nt o f p er s on s wi t h e p il e ps y
s h ou l d in cl u de a tt e nt i on t o me di ca l , p s yc h os oc ia l, a nd en vi r o nm en t al (o r b e h a vio r al )
f a c to r s b ec au se th es e i ss u es s ig n if ic a nt l y a ff ec t t h e p a ti e nt ' s a n d t he i r f am i l y' s
q u al i t y of li f e.
TABLE 62.5 Disorders That May Mimic Epilepsy
Gastroesophageal reflux
Breath-holding spells
Migraine
Confusional
Basilar
With recurrent abdominal pain and cyclic vomiting
Sleep disorders (especially parasomnias)
Cardiovascular events
Pallid infantile syncope
Vasovagal attacks
Vasomotor syncope
Cardiac arrhythmias
Movement disorders
Shuddering attacks
Paroxysmal choreoathetosis
Nonepileptic myoclonus
Tics and habit spasms
Psychological disorders
Panic disorder
Hyperventilation attacks
Pseudoseizures
Rage attacks
(From Scheuer ML, Pedley TA. The evaluation and treatment of seizures. N
Engl J Med 323:1468–1474, 1990, with permission.)
W hen a d i ag no si s o f e p ile p s y i s m ad e , so me al t er a t io n of th e p a ti e nt ' s u su a l
a c ti vi t ie s m a y b e re q ui r ed d ep e nd in g o n th e t im i ng a nd c l in ic al ma ni f es t at io n of
s e i zu re s. F or e xa m pl e , pa t i en ts wh o a re a ff ec t ed b y s ei zu r es as so ci a te d wi t h l os s o f
c o ns ci ou sn es s o r no rm a l m us cl e c on t r ol s h ou ld re s t ri ct ac t i vit i es th a t pl ac e th em o r
o t h e rs a t ri sk of in j ur y. Th i s m a y i nc lu d e p a rt i al or c om pl e te r es t ri ct i on of d r i vi ng
p r i vi le g es a n d a vo id a nc e o f ac ti vi t ie s su c h as s wim mi n g u na t te n de d , wo r k in g at
h e ig h ts , a n d o pe r a ti ng po t e nt i al l y da ng e r ou s mac h in e r y. Co mm on se ns e s h ou l d b e
t h e u l ti ma t e g ui d e i n t he d e t e rm in a ti on o f s p ec i fi c l i fe st yl e l im i ta t io ns t ha t t h e
e p il e pt ic co n di ti o n n ec ess i ta t es .
C e r t a in c h an g es i n d a il y a c ti vi t ie s m a y re d uc e t he o cc u r re nc e o f s ei zu r es b y
a vo i di n g p a ti en t -s p ec if ic r i sk fa ct o rs . C on di t io ns t h a t a r e oc c as io na l l y i d en t i fi e d as
s e i zu re pr e ci pi t an t s in clu d e s t re ss , e xe r c i se , a lco h ol o r c af f ei n e co ns ump t i on ,
a l t er e d s le ep sc he d ul es , a n d mi ss ed me al s . W hen t he se o r o t he r p r ec i pi ta t i ng
c o nd i ti on s a r e i de n ti f ie d , t h e p a ti en t an d h ea l th ca r e pr o vi de r s h ou l d wo r k
c o op e ra t i vel y t o e s ta bl ish g ui de l in es th a t m in im i ze t he se r is ks ye t d o n ot
u n n ec ess a r il y e nc um be r t h e p a ti e nt ' s d a il y r o ut i ne .
Principles of Antiepileptic Drug Selection and Usage
A E D p h a rm ac ot h e ra p y is t h e m ai ns t a y o f ep il e ps y t r e at me n t a nd t he li ke li ho o d o f
s e i zu re re c ur r e nc e i nf o rm s t h e d ec is io n t o i n it i ate t r ea tm e nt . Th e g o al s of A E D
t r e a tm en t a r e to c om p le te l y co n t ro l s ei zu r es an d t o mi ni mi ze d ru g - re l at e d a d ve r se
e f f ec ts . Sp e ci fi c e nd p oin t s m us t b e i nd i vi du al i zed f o r e ac h p a ti en t . Th e ch o ic e o f
A E D s ho u ld be ba se d o n t h e s ei zu r e t yp e , t he age a nd s e x o f t he pa t ie n t ,
c o nc u r re n t me d ic al c o ndi t i on s, a vai l ab le do s ag e f o r mu l at io n , p o te n ti al adve r s e
e f f ec ts , l ik e li h oo d f o r c lin i ca l i mp o rt a n t d ru g - dr ug o r d r ug - n ut r ie n t i n te r ac t io ns , an d
t h e p h a rm ac ok in e ti c a nd p h a rm ac od yn am ic fe a t ur e s o f th e i nd i vi du a l d ru gs . W he n
t h es e fa ct o rs a re c o ns ide r e d a nd t he gu id i ng p rin c ip le s o f A E D t h er a p y ar e f ol lo we d ,
g o o d t o e xc e l le n t s ei zu re co n t ro l c an be a tt a in ed i n m os t p a ti e nt s. H o we ve r , s om e
p a t ie n ts m a y c o nt i nu e t o s u ff e r f r om r ec u rr e nt se izu r e s d es p it e a p p ro p ri a t e d r ug
t r e a tm en t .
Preference for Monotherapy with Nonsedating Agents
Mo n o t h e r ap y i s p r ef e r red t o p ol yt h e ra p y wi t h A ED s b ec au se of lo we r c ost s
a ss o ci at e d wi t h me d ic at io n s a nd la b or a to r y m on i to r i ng , re d uc ed po t en t ia l f o r
a d ve r se r ea ct i on s a nd un d es i ra b le d ru g i n te r ac tio n s, an d i mp r o ve d me d ica t i on
c om p li a nc e wi t h a m or e s im p li f ie d d r ug ad mi n is t ra t i on s ch e du l e. Fu r t he r mo r e ,
e vi d e nc e i nd ic a te s t ha t p o l yt he r ap y o f fe r s n o a dva n t a ge o ve r mo n ot h e rap y f o r th e
m a jo r it y o f p a ti e nt s . F o r p a t ie n ts i n wh o m si n gl e -d r u g t h er a p y do es no t p ro vi d e
s u f fi ci en t s e i zur e c o nt r ol, p ol yt h e ra p y ma y b e n ec es s ar y t o a ch i e ve t he go a ls of
t r e a tm en t .
I n ad d it i on to se le c ti ng th e m i ni mu m e f fe ct i ve n um b e r o f A E D s , i t is im por t a n t t o
c h oo se ag e nt s o n t h e b as is o f t he i r a d ve rs e -e f fe ct p r of i l e . Th e s pe ci f ic a dve r s e
e f f ec ts o f e ac h d ru g ar e d i sc us se d l a te r ; h o we ve r, t h e us e o f s e da t in g A ED s sh o ul d
b e m i ni mi ze d o r a voi de d. P h en o ba r bi t al , p r im i don e , a n d b en zo d ia ze pi n es a r e
e xa m p l es of se d at i ng A ED s ; ot h e r d ru g s co ve r e d i n th is ch ap t e r a r e n ot . Al t h ou gh
p h e no ba r b it al is as e f f ect i ve as ph en yt o in a nd c ar b a ma ze pi n e f o r t h e t r eat m en t of
s ec o nd a ri l y ge n e ra li ze d t o n ic -c l on ic s e i zu re s, the l at t e r a ge n ts a r e p r e fer r e d
b e ca us e o f th ei r r el a ti ve l a ck o f C N S d e p re ss an t e f f ec ts .
S e d a ti on an d d e cr e as ed m e nt a ti o n a r e p ar t ic ul a r ly c o mm on on in i ti a ti on of t h er a p y
wi t h b a r bi t ur a te an d be nzo d i a ze pi ne s . H o we ve r , o ve r t im e a n a da p ti ve p ro c es s
o cc u rs du r i ng wh i ch th ese e f fe ct s b ec om e l es s n ot i ce a bl e . D e sp it e th e d e ve l op m en t
o f t ol e ra nc e t o th e o ve r t s e da t i ve e f fe ct o f t he se d r u gs , e vi d en ce s u gg es ts t ha t
s u bt l e e f fe ct s o n i n te ll i ge n ce ,
P . 1 6 15
m em o r y, c om p le x m o t o r s ki l ls , a nd be h a vio r of t en p e rs is t d u ri ng t r ea tm en t . Th es e
u n d es ir a bl e e f fe c ts m a y b e es pe ci a ll y co nc e r ni ng i n i n fa n ts an d you ng ch il d r en
d u r in g p e ri o ds of ne u ro lo g ic al de ve l op me n t a nd a c qu is i ti on o f l ea r ni n g sk i ll s. In
s om e c as es t he se c h an ge s a r e n o te d b y p a ti en t s o r t he i r f am il i es o n l y af te r t he d ru g
i s d is co n ti n ue d . 8 A lt h oug h it in f r eq u en tl y r e qu i r es di sc on t in u at i on of ph en o b ar b it a l,
t h e A E D c an c a us e p a r ad o xi c a l h yp e ra c ti vi t y in ch i ld r e n.
W hen p oss i bl e , t he r a p y s h ou l d b eg in wi t h on e o f t h e n on se d at i ng A E Ds su c h as
p h e n yto i n, c a r ba ma ze p ine , va lp r o at e , e th o su xi m id e , o r an y o f t h e n e we r A E D s .
P h e no b a rb i ta l a nd be n zod i a ze pi ne s s ho ul d b e re se r ve d un t il no ns ed a ti n g
a l t er n a ti ve s h a ve f ai l ed . A l t h ou gh no t a vai la b le in t h e Un i te d St a te s, ni t r aze p a m a nd
c l ob a zam a re ass o ci a te d wi t h l es s se d at i on th a n c l on a ze pa m. I n su mm a r y, s ed a ti ng
A E D s sh ou l d b e a vo id e d wh e n p os si bl e , a nd in ma n y ca s es , t he su bs t it u tio n of
n o ns e da t in g a l te r na t i ves c an r es ul t i n n o ti ce a bl e i m p ro ve me n t i n co g ni t i ve, m ot o r ,
a n d b e ha vi o ra l f u nc ti o n.
Drug Selection Based on Seizure Classification
O n c e t h e d ia g no si s o f e pi l ep s y ha s b ee n m ad e , th e c h oi ce of A E D th e r apy s h ou l d b e
g u id e d b y t he r el a ti ve ef fi c ac y an d to xi c i t y o f e ach a ge n t. P r op e r c la ss if ica t i on of
t h e p a ti e nt ' s s ei zu r e t ype o r e p il ep s y s yn d r om e is t he m os t i m po r ta n t s tep i n
c h oo si n g t h e ap p r op r ia t e a g en t . Ta bl e 6 2 .6 li st s th e p re f er r e d A E D s f o r t he
t r e a tm en t o f di f fe r en t s e izu r e t yp es an d Ta bl e 6 2 .7 su mm a ri ze s t h e
r e c omm e nd a ti on s o f th e Q u a l it y S t a nd a rd s S u bc om mi t t ee of th e Am e ri ca n A c ad em y
o f N eu r o lo g y an d Am e ri ca n E pi le ps y S o ci e t y ( A A N Q u a l it y S t an d a rd s S u bc om mi t t ee )
p u bl is h ed gu i de li n es fo r u s e o f t h e n e w A E D in t he t r ea tm e nt o f ch i ld r en an d ad ul t s
wi t h n e w o n se t 9 o r re f rac t o r y pa r ti a l a nd ge n er a li ze d ep il e ps ie s . 1 0 Th e gu i de l in es
we r e c o ns t ru c te d u si ng a n e vid e nc e - b as ed as ses sm e nt of t he ef f ic ac y, to l e ra b il it y,
a n d s af e t y of ga b ap e nt i n, l am o tr i gi ne , to p ir am a t e, t ia g ab i ne , o xc a r b a ze pin e ,
l e ve t ir a ce t am , a nd zo ni sa m id e .
TABLE 62.6 Antiepileptic Drugs of Choice Based on Seizure Classification
Generalized Seizures
Partial
Seizuresa
Generalized
Tonic-Clonic
Absence
Myoclonic,
Atonic,
Atypical
Absence
Drugs of
choice
Carbamazep
ine
Phenytoin
Lamotrigine
Oxcarbazepi
ne
Topiramateb
Valproate
Carbamazep
ine
Phenytoin
Topiramate
Lamotrigine
Ethosuxim
ide
Lamotrigin
e
Valproate
Valproate
Lamotrigi
ne
Alternati
ves
Gabapentinb
Levetiraceta
m
Phenobarbit
al
Pregabalin
Primidone
Tiagabineb
Valproate
Levetiraceta
m
Phenobarbit
al
Phenytoin
Primidone
Clonazepa
m
Clonazep
am
Topirama
te
Felbamat
e
a
Simple-partial, complex-partial, and secondarily generalized tonic-clonic
seizures.
b
Used primarily as adjunctive therapy.
Partial Seizures
O ve r a l l , p a rt i al s e i zu re s d o no t re sp o nd to t re a tme n t a s we ll as s e i zu re s th a t a r e
g e n er a li ze d f r om th e i r on s et . C a rb am a ze pi ne , phe n yt o in , p h en o ba r bi t al , an d
p r i mi do n e a r e e qu al l y e ffe c ti ve f or t he t re a tm en t o f pa r t ia l s ei zu r es , i nc l ud i ng
s im p le - pa r t ia l , co mp l e x - p a r ti a l, an d s ec o nd a ri l y g e n er a li ze d p a r ti al se i zur e s . 1 1
H o we ve r , c a rb am a ze pi ne a nd ph e n yto i n a re us ua l l y to l er a te d be t te r . Ph en yt o i n h as
a l on g h al f - li f e t ha t a l lo ws f or on c e - d ai l y do si n g an d c a r ba ma ze p in e i s a vai l ab l e i n
t wo e xt e n d e d - r el ea s e d os a ge fo r ms , wh ic h a l lo w f o r t wi c e - d ai l y do si n g. Ho we ve r ,
p h e n yto i n is as so ci a te d wi t h c os me t ic c h an ge s th a t m ak e i t l es s d es i ra b le f o r t he
t r e a tm en t o f ep il e ps y in c h il d re n , a do l esc e nt s , an d wo m en . Va l p ro a te is a l so us ef u l
f o r th e tr e at m en t o f p a r tia l s e i zu re s, bu t c a rb am aze p i n e p ro vi d es be t te r se i zu r e
c o nt r o l a nd fe we r l o ng - ter m ad ve r se ef f ec ts . 12
F e l ba ma t e, ga b ap e nt i n, la m ot r i gi ne , ti ag a bi n e, top i r am a te , l e ve ti r ac e ta m,
o xc a r b a ze p in e , zo n is am id e , a n d p r eg ab a li n a r e al s o e f fe ct i ve f o r tr e at i ng p a r ti a l
s e i zu re s. La mo t r ig i ne and t op i r am at e a r e e f fe c ti ve as mo no t h er a p y a n d ap p e ar t o b e
b e t te r to l e ra t ed th a n ca rb a ma ze p in e m on o th e ra py. 1 3 Th e ot h er n e w a ge nt s ar e
p r i ma r il y us e d as a dj un ct i ve t he r ap y i f m on o th e rap y h as f ai le d o r fo r pa t ien t s wh o
a r e i n t ol e ra n t o f s ta n da rd A E D s ( e .g . , c a rb am a zep i ne , ph e n yto i n, an d valp r o a te ) .
P r o s pe ct i ve c li n ic al t ri als ha ve n ot c om p a re d t h e r e la t i ve e f fi ca c y of t he ne w A E D s .
A p p r o xi m a te l y 65 % o f p at i e nt s wi t h p ar t ia l s ei zu re s a t t ai n c om pl e te c o nt ro l
P . 1 6 16
o f se i zu re s wi t h A E D m on o t he r ap y. 1 4 I n th e r ema i ni n g p at i en ts , a t r ia l o f a d ju nc t i ve
t h e r ap y is wa r r a n te d .
TABLE 62.7 FDA-Labeled Indications and Recommendations of the Practice
Parameter Guidelines Working Group
AED
Refractory Epilepsy10
Newly Diagnosed Epilepsy9
Complex Partial
Absence Primary/Gen MonoMono-tx Adjunctive Primary
(FDA) (FDA)
txa(FDA) (FDA)
(FDA)
Gen (FDA)
GBP
IE
(NO)
IE (NO)
YES
(NO)
IE
(NO)
YESb
(YES
>3
years)
NO
(YES
>12
years)
LEV
IE
(NO)
IE (NO)
IE
(NO)
IE*
(NO)
YES
(YES
>16
years)
IE
(NO)
LTG
YES
(NO)
IE (NO;
YES for
LGS)
YES
(NO)
YES*
(NO)
YESb
(YES
>2
years)
IE
(NO)
OXC
IE
(NO)
IE (NO)
YES
(YES)
YES
(YES)
YESb
(YES
>4
years)
IE
(NO)
TGB
IE
(NO)
IE (NO)
IE
(NO)
IE
(NO)
YES
(YES
>16
years)
IE
(NO)
TMP
IE
(NO)
IE
(YESc,d;
YES for
LGS)
YES
(YES)
YES
(NO)
YESb
(YES
>2
years)
YESb,d
(YES
>2
years)
ZNS
IE
(NO)
IE (NO)
IE
(NO)
IE
(NO)
YES
(YES
>16
years)
IE
(NO)
a
partial or mixed; bpediatric; c >10 years of age; dgeneralized tonic-clonic
only.
FDA, Food and Drug Administration; AED, antiepileptic drug; GBP,
gabapentin; IE, insufficient evidence; LEV, levetiracetam; LGS, LennoxGastaut syndrome; LTG, lamotrigine; OXC, oxcarbazepine; TGB, tiagabine;
TMP, topiramate; ZNS, zonisamide.
(From French JA, Kanner AM, Bautista J, et al. Efficacy and tolerability of
the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the
American Epilepsy Society. Neurology 62:1252–1260, 2004; French JA,
Kanner AM, Bautista J, et al. Efficacy and tolerability of the new
antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the
American Epilepsy Society. Neurology 62:1252–1260, 2004, with
permission.)
Primary Generalized Tonic-Clonic Seizures
V a l p ro a te , l am o t ri g in e , an d to p i ra ma t e a re t he d ru g s o f c ho ic e f o r t h e t r ea t me n t o f
p r i ma r y ge n e ra li ze d to nic - cl o ni c se i zu r es . A t th e t i me t he A A N Q ua li t y S t an d a rd s
S u b co mm it t ee gu i de li n es we r e p u bl is he d , 9 t he me m be r s co nc l ud e d t ha t th e r e we r e
i n su f fi ci e nt da t a t o s up po r t th e u se o f a n y o f th e n e w A E D s as m o no t he r ap y i n n e wl y
d i ag n os ed p ri ma r y g en e ra l i zed t on ic - cl on ic se i zu re s ; h o we ve r , to p ir a ma t e wa s
r e c en t l y a p p ro ve d a s i ni ti a l m on o th e ra p y f or p ri ma r y g e ne r al i ze d se i zu r es i n t h os e
o l de r t ha n 1 0 yea r s o f a g e .
V a l p ro a te is o f t en c o ns ide r e d t h e d ru g o f c h oi ce fo r t he t re a tm en t of p ri mar i l y
g e n er a li ze d t o ni c -c lo ni c s e i zu re s. A pp r o xi m a te l y 7 5 % t o 8 5 % o f p a ti en t s a c hi e ve
c om p le t e se i zu r e co n t ro l d u ri n g m on o th e ra p y wi t h t hi s a ge n t . 2 La mo t ri g ine a nd
t o p ir a ma t e a re em e rg i ng a s m or e of t en us ed th e ra p ie s i n c hi ld r e n yo u ng er t h an 2
ye a r s o f ag e b ec au s e o f t h e h i gh e r r is k o f val p r oa t e - ass oc i at e d h ep a to t oxi c i t y i n
t h is po p ul a ti on . P he no b ar b i ta l a n d p r im id on e a r e a l so ef f ec t i ve a ga in s t g en e r al i ze d
t o n ic -c l on ic s e i zu re s, b ut b ec au s e o f t he i r p o te n ti a l f o r a d ve rs e e f fe c ts , th e y a r e
u s ua ll y r e se r ve d f o r u se a s a l te r n at i ve s ec on d - li ne o r t h i rd - li ne a ge n ts .
C a r b am a ze pi ne , ph en yt oi n , a n d o xc a r b a zep i ne ca n r ar e l y e xa c e r b at e s eizu r e s i n
p a t ie n ts wi t h p r im a r y g en e r al i ze d e pi le ps y s yn d ro m es . Th es e ch i ld r en sho u ld be
m o ni t o re d c lo se l y fo r wo r s e ne d s ei zu r es o r t he em e r ge nc e o f a ne w s e i zur e t yp e.
Absence Seizures
E t h os u xi m i de , val p r oa t e, a n d l am ot r i gi ne a re ef f ec t i ve f o r t h e t r ea tm e nt o f a bs e nc e
s e i zu re s. E th o su xi m i de m a y be p re f e r re d o ve r va l p ro a te wh e n on l y ab sen c e
s e i zu re s a r e i n vol ve d b ec a us e o f t h e p ot e nt i al for f e we r se r i ou s a d ve rs e e f f ec ts .
Th e A A N Q u a li t y S ta n dar d s Su bc om mi t te e c o nc lu d e d t ha t s u ff ic i en t d a ta e xi s t e d to
s u pp o r t t he us e o f l am o tr i g in e a s m on o th e ra p y f or a bs e nc e se i zu r es . 9 E t ho s u xi m id e
i s n o t e f fe ct i ve ag ai ns t ge n e ra l i ze t on ic - cl o ni c se izu r e s ; t h er e fo r e , va l p ro at e an d
l a mo t ri g in e a r e p r e fe r r ed i f th is s e i zu re t ype is als o p r es e nt . 1 Th e r es p ons e to th es e
a g e nt s is us u al l y d r am a tic . In c o n tr o ll ed t ri a ls , 7 0% t o 9 0% o f p at i en ts wh o we r e
t r e a te d wi t h e t ho su xi m i de o r val p ro a te e xp e r i en ce d c es s at i on or a d r am a ti c
r e d uc t io n i n a bs en c e se izu r e s . 1 5 Th e c om bi na t ion o f e t ho su xi m i de an d va l p ro a te is
o f t en e ff ec t i ve wh en mon o t he r ap y f a il s t o yi e ld ad e q ua t e
P . 1 6 17
r e s ul ts . C lo na ze p am i s al s o e f fe ct i ve a g ai ns t a bse n ce s e i zu re s. H o we ve r , b ec a us e
o f f re q ue n t d os e - re la t ed a d ve r se ef f ec ts an d th e d e ve l op me n t o f t ol e r an ce t o t h e
a n t ie pi l ep t ic e f f ec t o f t h is d ru g , i t s ho ul d b e re ser ve d f o r p at i en ts in wh om
e t h os u xi m id e a n d va l p roa t e fa il . C ar b am a zep i ne a n d p h en yt o in ar e i n ef f ec t i ve f o r
t h e tr e at me n t o f a bs e nc e s ei zu r es an d m a y e ven e xa c e r b a te th es e a n d o th e r s e i zur e
t yp e s wh e n us e d f o r t he t r e a tm en t o f c h il d re n wi th mi xe d s ei zu r e d is o r de rs . 3
L e ve t i ra ce t am , zon is am id e , a n d f el b am at e h a ve s om e e vi d en ce o f e ff ic a cy i n
a b se nc e e p il ep s y, b u t f or m a l st u di es ha ve no t bee n pe r f or me d .
Myoclonic, Atonic, and Atypical Absence Seizures
V a l p ro a te is e f f ec ti ve f or t h e t r ea t me n t o f m yoc l on i c, a to ni c , a nd at yp ic a l a b se nc e
s e i zu re s a nd is th e i ni t ial d ru g of c h oi ce fo r pa t ien t s wi t h mi xe d s ei zu r e t yp e s.
V a l p ro a te ef f ec t i vel y co nt r o ls m yo cl o ni c s ei zu r es i n 75 % t o 9 0 % o f p a ti en ts wi t h
g e n er a li ze d i di o pa t hi c an d ju ve ni l e m yoc l on ic epi l ep s y. Myo c l on ic se i zu re s a f t er
a n o xi c en ce p ha lo p a th y ar e mo r e r e si st a n t to t re a tm e nt . C lo na ze p am is a lso
e f f ec t i ve as mo no t he r a py o r i n co m bi na t io n wi t h va l p r oa t e wh e n e it h er d ru g al on e
d o es no t p r o vi de ad e qu at e se i zu re co n tr o l. La mo tr i g in e , t op i r am at e , zon isa m id e ,
a n d f e lb am a te a re al so ef f e ct i ve a g ai ns t m yo cl on ic , at o ni c, an d a t yp ic al ab s en ce
s e i zu re s.
Initiating Antiepileptic Drug Therapy
A E D s a re m o r e f r eq u en t ly a s so ci a te d wi t h a d ve rse e f fe ct s d u ri n g in i ti a ti o n o f
t h e r ap y; th e r ef o r e, t re a tm e nt sh ou l d b eg i n wi t h lo w d o s es an d t h e d os e sh o ul d b e
g r a du a ll y es ca l at e d a cc or d i ng t o t he pa t ie n t 's c l ini c al s t a tu s. W he n t he r a py i s
i n i ti a te d t o o a gg r es si ve ly, p a t ie n ts m a y e xp e r ie nc e u nc o mf o r ta bl e a d ve rse e f fe ct s
a n d a r e o f te n u n wi l li n g to co n ti n ue t re a tm en t wi th t ha t ag en t de sp i te a r ed u ct i on in
d o sa g e. P at i en ts sh o ul d b e to l d t o m on i to r fo r a nd r e po r t a d ve rs e e f fe c ts s o th a t a n
a d ju s tm en t i n th e ra p y can b e ma d e a s so o n as po ss i bl e . P h en yt o in , p h eno b a rb i ta l ,
a n d l e ve ti r ac e ta m a r e usu a ll y t o le r at e d we ll wh e n t h e y ar e i n it i at e d n ea r th e us ua l
m a in t en a nc e d os ag e . U po n in i ti a ti on o f t he r ap y, p a t ie n ts s ho u ld un d er s tan d th e g o al
o f t re a tm en t an d t h e t ime co u rs e o ve r wh i ch r esp o ns e i s a nt ic i pa t ed . The
i m po r t an ce of st r ic t c omp l ia nc e wi t h t h e p r esc r i be d r eg im en sh ou l d a ls o b e
e m ph as i ze d a nd th e p r ac t i ti on e r s ho u ld at t em pt to i de n ti f y an y o bs t ac le s t o
a d h er e nc e.
Adjusting and Monitoring Antiepileptic Drug Thera py
Th e r e is g re a t i nt e rp a ti en t va r ia b il it y i n t h e d os e -r e s po ns e re la t io ns h ip fo r a l l o f t he
A E D s t ha t a r e i n c omm on us e . Th er e fo r e , a f te r th e r ap y i s i ni ti a t ed , t h e op t im a l d ru g
d o se fo r ea ch pa t ie n t s ho u ld be d et e rm in e d. Th i s n ec es si t a te s t he t it r a ti on o f
t h e r ap y u nt i l t he de si r ed c li n ic al re s po ns e i s ac h ie ve d o r t he pa t ie n t e xp e r i e nc es
u n ac ce p ta b le ad ve r se eff e c ts .
Th e d e te r mi n at i on of ac ce p t ab le se i zu re co n t ro l re q ui r es in p ut f ro m t h e pa t i en t a n d
c l in ic ia n . Al th o ug h c om ple t e c on t r ol of se i zu re s i s a l wa ys d es ir a bl e , i t m a y n o t b e
r e a li st ic gi ve n th e m ag n it u d e a nd s e ve r it y o f t h e s e i zu re t ype . Pa t ie n ts o r p a r en ts
m a y al so ch o os e t o c on t in u e t h e ra p y th a t a ll o ws m i ni ma l i n te r r up t io n o f th e i r
l i f es t yle e ven t ho ug h s eizu r e s o cc as io n al l y r ec u r. Th e c li ni ci a n mu s t as ses s t h e
t e mp o r ar y d is a bi li t y an d p o t en t ia l f o r h a rm ( to th e p a ti e nt an d o t he r s ) t ha t m a y
a cc o mp an y a s e i zu re . Us e o f th is in f o rm at i on , wit h in p ut f ro m t h e p at i en t , s ho u ld be
u s ed to de t e rm in e i f d o sa g e a dj u st me n ts s h ou ld b e m a de .
I f t he fi r st ag e nt d oe s n ot a ch ie ve t he de si r ed goa l , t h en an al t e rn a ti ve AE D t h a t is
a p p ro p r ia t e f o r t he pa t ien t ' s s ei zu r e t ype s h ou ld b e g ra du a ll y su b st i tu t ed r a t h er t ha n
a d d ed . Typ ic a ll y, a ft e r mo n o th e ra p y h as f a il ed ( us u al l y wi t h t wo o r t h re e a g e nt s )
p o l yt he r ap y s ho u ld be t rie d . Th e f i rs t d r ug is us ua l l y re m o ved on ce a su cc es s fu l
d o se o r d es i re d p la sm a c o nc en t r at i on of t he ne w a g en t i s a t ta i ne d .
A E D t h e ra p y fa i ls fo r m an y r e as o ns . Al th o ug h va ri o us d ru gs m a y de mo n str a t e e q ua l
e f f ic ac y i n l ar g e p op u la t io n s o f p a ti en t s, an in d i vid u al ma y r es p on d b e tt e r t o on e
a g e nt th a n t o o t he r s. A dd i t io na l fa ct o rs th a t s ho ul d be c o ns id e re d i nc l ud e p o o r
m e di ca t io n c om pl i an ce , e r r o ne o us d i ag no si s o r se i zu r e c la ss if ic a ti o n, p rog r e ss i ve
n e u ro l og ic al di se a se , a nd l if es t yl e f ac t o rs th a t com p r om is e t he e ff ic ac y o f t r e at me n t
( e . g ., r ec r ea t io n al d r u g or a lc o ho l a bu se , s l ee p de p r i va ti on ) . N on co mp li a nc e wi t h
t r e a tm en t i s a c om mo n ca u se of A E D th e ra p y f ai lu r e , a n d t hi s p os si bi l it y s h ou l d b e
c a r ef u ll y i n ves ti g at e d. I t i s e ss en t ia l th a t t he cl in ic i an c r e at e a cu l tu r e t hat
e n co u ra g es th e p a ti e nt / fa m il y t o d is cu ss th ei r c om p li an c e, o r l ack th e r eo f, wi t h o u t
f e a r o f j u dg me n t. C om mo n r ea so ns fo r no nc om p li a nc e i nc lu d e c om pl ic a ted d os in g
r e g im en s , f ea r ab o ut c h ro n ic ad ve r se ef f ec ts o f AE D t h e ra p y o r t e ra t og e nic i t y, a n d
d e ni a l o f t h e n ee d f o r t r ea t me n t . P a ti en t s wh o r e po r t a ch a ng e i n t h e c ha ra c te r of
t h e ir se i zu re s (e . g. , s ei zu r e s a re n o w p r ec ed ed by a n au r a , wh e r e as p re vio u sl y
t h e r e wa s no wa r n i ng ) or f r e qu e nt s e i zu re s a f te r a l on g p e ri o d o f c om pl e te co n t ro l
s h ou l d b e r e fe r r ed fo r a t h o r ou gh me di ca l e va l uat i o n t o r u le ou t o t he r ne ur o l og ic a l
d i se as e .
Plasma Antiepileptic Drug Monitoring
Th e wi d e s p re a d a va il ab i li t y o f b lo o d c on ce n t ra t ion mo n it o ri n g o f A E D t he ra p y h as
h a d a d ra ma t ic e f f ec t o n t h e u se o f t he se ag e nt s . F o r e xa m pl e , c om bi na t ion A E D
r e g im en s we r e f r eq u en t ly b e g un ( e. g . , p he n yt oi n a n d p he n ob a rb i ta l ) b e for e
c l in ic ia ns ha d th e a b il it y t o in d i vid ua l i ze t he do s es f or ei t he r ag e nt . O n t he b as is o f
p a st e xp e r i en ce in wh i ch a si ng l e d r ug wa s o cc asi o na l l y i n ef f ec t i ve a nd ab o ve a ve r a ge do s es s om e ti mes le d to to xi c i t y, it wa s as su m ed th a t mo s t p at i ent s wo u ld
b e n ef i t i f mu l ti p le d ru gs we r e u s ed . Bl o od c o nc en t r a ti o n mo n it o ri n g a nd kn o wl e d ge
o f t he ph a rm ac ok in e ti c pr o p e rt i es o f A E Ds a re now u s e d to m a xi m i ze e f f ica c y,
m i ni mi ze ad ve r se ef f ec ts, a nd e val u at e c om pl i an ce .
Th e “ t h e ra pe u ti c ” r a ng e o f pl as ma co nc e nt r a ti ons is a us e fu l g u id e f o r t i tr a t in g
t h e r ap y. W it hi n th is ra n ge , ma n y pa t ie n ts a ch i e ve s ei zu r e c on t r ol wi t h ou t
u n ac ce p ta b le s i de ef f ec ts . H o we ve r , i t i s a ls o c om mo n to ob se r ve an ad eq u a te
r e s po ns e a t c on c en t ra t ion s b e lo w t h e l o we r e nd of t h e d ef i ne d t h er a pe u ti c r a n ge ,
a n d s om e p a ti en t s t ol e rat e an d i n de e d
P . 1 6 18
r e q ui r e p la sm a c on ce n t ra t i on s a bo ve th e up pe r lim i t o f t h e r a ng e t o m ai n ta i n s ei zu r e
c o nt r o l. Th us , al t ho ug h th e se li mi ts a re us ef u l a s g u id es to t he r ap y, t he c li n ic ia n
s h ou l d st r i ve t o de t er mi ne t he op t im um A E D p l asm a c on c en t ra t io n fo r e a ch
i n di vi d ua l p a ti e nt r at h er t h a n r e l yin g o n p ub l is hed r a ng es . 16 W hi le a t he ra p e ut ic
r a n ge is a vai la b le fo r th e n e w A E D s , th es e r e fl e ct c on ce n t ra t io ns ac hi e ve d d u ri n g
c l in ic al t ri a ls a n d d o n ot n e ce ss a ri l y c o r re s po nd wi t h e f f ic ac y o r t o xi c i t y. H o we ve r ,
t h e y ma y s ti ll be he l pf u l i n de f in in g th e o p ti mu m A E D c on ce n t ra t io n f o r a g i ve n
p a t ie n t, e val u at i ng c om pl i an ce , an d m ak i n g a d ju st m en t s i n p at i en ts wi t h al t e re d
r e n al f un ct i on . Ass a ys f or t h e n e w A E D a re ge n e ra l l y no t a va i la bl e i n c li n ic a l
l a bo r a to r ie s ; h en ce , i t ma y r e q ui r e we e k s t o o b tai n re s ul ts .
W hen i nd ic a te d , p la sm a c o nc en t r at i on m o ni t o ri ng o f A E Ds is m os t u se f ul u n d er t he
f o l lo wi n g c o nd i ti on s : ( a ) t o do cu me n t t h e p la sm a c o nc en t r at i on ass o ci at e d wi t h g oo d
s e i - zu r e c on t r ol or f ai lu re s , ( b ) t o gu id e s ub se q ue n t d os a ge ad - ju st me n ts t ha t a r e
r e q ui r e d o n a c li ni c al bas is , (c ) to e val u at e n o nco m pl ia n ce , (d ) to e val ua te
a l t er a ti o ns i n ph a rm ac oki n e ti cs th a t a re du e to pa t i en t d i ve rs i t y, d is ea s e, o r d ru g d r u g i n te r ac ti o ns , a n d ( e) t o e va l ua t e p os si bl e c on c en t r at i on - re l at e d a d ve r s e
e f f ec ts . Th e t im i ng of bl oo d s am p li n g f o r d ru g c o nc e nt r a ti o n d et e rm in a ti o n i s
i m po r t an t , p a rt ic u la r l y du r i ng t he r ap y wi t h A E D s t h a t h a ve a s h o rt ha l f -l ife ( e .g . ,
c a r ba ma ze p in e a nd va lpr o a t e) . Fo r th es e a g en ts , b l oo d c on ce n t ra t io ns c an f lu c tu a te
s i gn i fi ca n tl y o ve r t h e c ou r s e o f t he d os in g i n te r va l . Co mp a r is on s b et we e n d r ug
c o nc en t r at i on s ma y b e in a cc u ra t e u nl es s t he bl oo d is s am pl e d a t a c o ns is t en t ti me
r e l at i ve to th e d os e . F o r m os t pa t ie n ts i t i s r e co mm e nd e d t ha t b l oo d s am pl e s b e
t a ke n i n th e m or n in g , b efo r e th e f i rs t d a il y d os e of m ed ic a ti on . An e xc e p tio n is
p a t ie n ts wi t h r e pe a te d , tr a n si en t s ym p to ms th a t a r e s u gg es t i ve o f d os e - re l a te d d r ug
t o xi c i t y o r i nd i vi du a ls who e xp e r i en ce “ b re ak th r ou g h ” s ei zu r es at th e e n d o f a
d o si n g in t e r val . Fo r th ese p at i en ts , bl oo d s am pl in g s h ou l d co i nc id e wi t h th e e ven t
s o th a t t he co n tr i bu t io n o f t he dr u g c an be ass ess e d.
P l a sm a co nc e nt r a ti o n mo n i to r in g o f A E Ds is o f t en o ve r us ed an d m is us ed . 1 6 I t is
c om mo n (a n d a r gu ab l y ap p r op r i at e ) t o d oc um e nt d r u g c on ce n t ra t io ns on an
o cc a si on a l b as is i n p a ti en t s wh os e e p il ep t ic c o ndi t i on is we l l co n t ro ll e d ( e. g . , e ve r y
1 2 m o nt hs ) . H o w e ve r , o th e r dr u g c on ce n tr a ti o n de t e rm i na ti o ns s h ou ld no t b e d o ne
u n le ss th e r e is cl in ic a l i nd i ca t io n o f th ei r ne ce ss i ty. L i ke wi s e , t he r e i s o f ten a
t e n de nc y t o a dj u st A E D th e r ap y o n t h e b as is o f the co nc e n tr a ti o n wi t h o ut
c o ns id e ri n g t he pa t ie n t 's c li n ic al s t a tu s. Fo r e xa m p le , i t m a y be te mp t in g t o
d e c re as e t h e d r ug do se wh e n t h e r e po r t ed bl oo d c o nc en t r at i on is a b o ve th e us ua l
t h e r ap eu t ic ra n ge . H o weve r , s om e p at i en ts r eq ui re h ig he r co nc e nt r a ti on s th a n u su a l
t o ac hi e ve th e d es i re d ph a r ma co lo g ic al ef f ec t . L ik e wi s e , p at i en ts wh o se se i zu r es
a r e c o nt r ol l ed wi t h c o nce n t r at i on s l ess t ha n t h e th e r ap e ut ic r an g e n ei t he r n e ed a
d o se in c re as e n o r s ho uld b e as s um ed to no lo n ge r r eq u i re A E D t r e at me nt . I n h is
e d i to r ia l re ga r d in g t h e us e o f A E D b l oo d c on ce n tr a t io n m o ni t or i n g , W . E dwi n D o d so n
wr o t e t h a t “ ch an g in g a n a n t ie pi l ep t ic d r u g d os e ba s ed on l y on th e dr u g
c o nc en t r at i on is l ik e d r i vi n g a c a r l o ok in g o nl y a t t h e s pe e do me t e r a nd no t o u t t h e
wi n d o w. W re ck s a r e i ne vi t a bl e a nd f r eq ue n t .” 1 6
Withdrawal of Antiepileptic Drug Th erapy
S e ve r a l c omm u ni t y - b as ed s tu di es ha ve sh o wn t ha t am on g p a ti e nt s wi t h ep i le ps y
wh o a r e fo l lo we d f o r mo re t ha n 1 0 yea r s , mo r e t ha n ha l f a t ta in a 2 - ye a r t o 5 - ye a r
r e m iss i on f ro m se i zu r es d u r in g d r u g t he r ap y. R em is si o n r a te s t e nd to be h i gh e st fo r
p a t ie n ts wh o ha ve pr im ar y g e n er a li ze d s ei zu r es a n d ra ng e fr o m 6 0% fo r th o se wi t h
t o n ic -c l on ic s e i zu re s t o 8 0 % f o r c hi l dr e n wi t h t ypi c al ab se nc e a t ta ck s .
I n ge n e ra l , p at i en ts wh o r e m ai n f r ee o f se i zu r es fo r 2 yea r s o r m o re m a y b e
c o ns id e re d c a nd id a te s fo r A E D wi t h d ra wa l . Th e p o t en t ia l b en e fi t s o f d r ug wi t h d r a wa l
i n cl ud e a vo i da nc e o f th e c og n it i ve a n d b eh a vi or al e ff e ct s o f AE D t he r a p y, r e d uc ti o n
i n th e ri sk o f ad ve r se dru g r ea ct i on s a nd d ru g i nt e r ac t io ns , a n d a re t u rn b y t h e
p a t ie n t t o a l i fe s t yle th a t i s u ne nc um b e re d b y t he n e ed fo r c h r on ic m e di cat i o n.
H o we ve r , t h e d ec is i on to wi t h d r a w A E D t h er a p y is co mp le x, m e d ic al l y and so ci a ll y,
a n d re qu i r es a cl ea r e xp la n a ti on t o t he pa t ie n t o f t h e ri sk s a nd be ne f i ts .
Me d i c a l f ac t o rs th a t a ppe a r to af f ec t th e r is k o f se i zu r e r ec u r r en ce af t e r AE D d r u g
wi t h d r a wa l a re su mm a ri ze d in Ta b le 62 . 8 . I n p ar t ic u la r , i t i s im p o rt a nt t o co n si d er
t h e a g e a t o ns e t o f e pi l ep s y, s e i zu re t ype , E E G ab n o rm al i ti es , an d r a te o f d r u g
wi t h d r a wa l in as se ss in g t h e ri sk o f s e i zu re re c ur re n ce . R el ap se r at e s a ft er A E D
wi t h d r a wa l in pa t ie n ts wh o ha ve be e n f r ee of se izu r e s fo r 2 ye a rs or mo re a r e
a p p ro xi m a t el y 3 0% f o r ch i ld r e n a nd 40 % f o r a d ult s wi t h e p il ep s y. 17 Th us , 6 0 % t o
7 0 % o f p a ti e nt s wi ll r ema i n f r e e o f se i zu r es wh en A E D t he r ap y is wi t h d rawn a f t e r a
2 - ye a r re mi ss io n .
P . 1 6 19
Th e r i sk o f s e i zu re re c urr e n ce is h i gh es t d u ri n g th e pe r io d o f A E D re du c tio n an d
wi t h i n th e fi rs t ye a r a ft e r d r u g wi t h d r a wa l .
TABLE 62.8 Factors That Affect the Risk of Seizure Recurrence After
Antiepileptic Drug Withdrawal
Favorable Prognosis
Unfavorable Prognosis
Childhood-onset epilepsy
Adult-onset epilepsy
Longer seizure-free interval
before drug withdrawal
Frequent seizures before remission
Absence seizures
Partial-onset seizures
Primary generalized
tonicclonic seizures
EEG abnormalities at time of drug
withdrawal
Normal or improved EEG at
time of drug withdrawal
Abnormal neurological examination and
subnormal IQ
Normal neurological
examination and normal IQ
Abrupt withdrawal of benzodiazepine or
barbiturate antiepileptic drugs
Atypical febrile seizures
Juvenile myoclonic epilepsy
EEG, electroencephalogram.
Th e r a t e o f AE D wi t h d r awa l m a y al s o a ff ec t s e i zu r e re cu r r e nc e. G r a du al wi t h d r a wa l
i s p r e fe r r ed an d m os t p ra c ti t io n e rs d is co n ti n ue th e r ap y o ve r a p er i od of 1 t o 3
m o nt hs , de p en di n g o n t he p at i en t a n d t he d ru g . Ab r u p t wi t h d r a wa l i s a ri sk f ac to r fo r
s t a tu s e pi le p ti cu s . F u rt he r m or e , r a pi d re mo va l o f A E D t h er a p y i t se l f ma y p r e ci pi t a te
s e i zu re s d ue to d ru g wi th d r a wa l (a s d is t in ct f ro m a r ec u r re nc e o f s ei zu r es d u e t o t h e
u n d er l yi ng ep il e pt ic co nd i t io n ). S ei zu r es du r in g wi t h d r a wa l a re mo st co mm o n wi t h
b e n zo di a zep i ne o r b a rb itu r a t es . H o we ve r , b ec au se t he r e a r e n o m ea ns to d e t e rm in e
r e l ia b l y wh e th e r re cu r r ent s ei zu r es ar e re l at e d t o a wi t h d r a wa l p h en om en on o r t h e
l a ck o f a b en e fi ci al e ff ect , t he ne e d f o r co n ti n ue d d r u g t he r ap y i s u nc le a r u n le ss th e
r a t e o f ta pe r is l o ng en ou g h t o e f f ec ti ve l y r ul e o ut a dr u g wi t h d r a wa l p h eno m en o n.
A n y d ec is i on to wi t h d ra w A E D t h er a p y o n th e b asi s o f a f a vo ra bl e m e di ca l p r o gn os is
m us t al so in cl ud e a ca r ef u l a ss es sm en t o f th e p at i e nt ' s wo r k a nd so ci al
e n vi r on me n ts . No t on l y sh o ul d p a ti e nt s c le a rl y u nd e r st a nd th e ri sks a nd be n e fi ts o f
d r u g wi t hd r a wa l , t h e y mu s t a ls o b e e nc o ur a ge d to p a rt ic i pa t e ac t i vel y i n th e
d e ci si o n. P at i en ts wh o ha v e b ee n s ei zu r e - fr e e f or l on g i n te r va ls , of t en have va l i d
c o nc e rn s a bo u t t he p ossi b le r ec u r re nc e o f s ei zu re s a t ho me , a t wo r k , o r wh i l e
d r i vi ng . D ur i ng A E D wi t hd r a wa l i t is of t en r ec omm e nd e d t ha t th e p a ti en t n o t d r i ve
f o r s e ve r al m o nt hs . Fu r th e r mo r e, in so m e a re as a r ec u r re n t s ei zu r e d u ri ng t hi s
p e r io d m a y re s ul t i n t h e s us p en si o n o f d r i vin g p r ivi l e ge s u n ti l AE D t he r apy i s
r e s ta r t ed an d a d eq ua t e c o nt r o l is de mo ns t r at e d. Th e s e a n d o th e r p a ti e nt -s p ec if ic
s oc i al fa c to r s sh o ul d b e d i sc us se d wi t h e ac h i nd ivi d u al f o r wh o m A E D wi t h d r a wa l i s
c o ns id e re d .
Treating the Pregnant Woman who has Epilepsy
C o n si d e ra bl e c on t r o ve rsy c o n ti nu e s t o su r r o un d th e t re a tm en t o f p re gn a nt wo m e n
wh o h a ve ep i le ps y. C e ntr a l i ss u es a r e t h e r is k o f f e t al m al f o rm a ti on s t h at a r e
a t t r ib u ta bl e t o in di vi d ua l s e i zu re s a nd to t he ep il ep t ic di a th es is , th e d e g ree o f
a d di t io n al r isk t ha t i s a t tr i b ut a bl e t o A E D t h e ra p y, a nd t he an t ie pi l ep t ic a ge n t o f
c h oi ce fo r mi ni mi zi n g t he r i sk o f fe t al m a lf o rm a ti on s . Al th o ug h a de t ai l ed d i sc us si on
o f t he se iss u es i s b e yo nd t he sc op e o f th is c h ap te r , s e ve r al im po r t an t p r in c ip le s
s h ou l d b e co ns i de r ed . Th e r ea de r is re f e r re d t o o t h e r r e vie ws f o r a d di t ion a l
d i sc us si on o f t hi s t op ic . 18 , 1 9
C o n si d e ra ti o ns th a t a r e u n iq u e d u ri ng p re g na nc y i nc l ud e (a ) c ha n ge s i n m a te r n al
s e i z u re c o nt r o l, ( b) t he ch o ic e o f a n ti e pi le p ti c a ge n ts , (c ) al t er a ti o n o f A ED
p h a rm ac ok i ne ti cs , a n d (d ) t he po t en t ia l f o r A E D -a ss o ci at e d c oa gu l op a th y i n t h e
n e wb o r n . Ap p ro xi m a t el y 6 0 % o f wo m en wi t h e p il ep s y wi l l h a ve no c h an ge i n s e i zu re
f r e q ue nc y d u ri ng p re g nan c y. 18 A mo ng t he r em ain i ng pa t ie n ts , wo r se n in g o f s e i zur e s
o cc u rs in ap p r o xi m at e l y o n e t h i rd of p re gn a nt wo m e n. 1 9 Th i s m a y b e a t t rib u t ab le t o
s e ve r al fa c to rs , in cl ud i ng r e du ce d m ed ic a ti o n com p li an c e ca us e d b y f ea rs t ha t t h e
m e di ca t io n m a y i n ju r e t he d e ve l o pi ng f et us , p h a rm ac o ki ne t ic c h an ge s i n A E D
d i sp os i ti on , an d s le e p de p r i va ti on .
O ve r a l l , t h e in ci d en ce o f f e t al a b no r ma li t ie s i n c hi l d re n o f e p il e pt ic m o th e rs is
a p p ro xi m a t el y 6 % , r o ug hl y t wi c e th a t f o un d i n t h e g e ne r al po p ul a ti on . A lt ho u g h
t h e r e is c o ns i d e r ab le con t r o ve rs y a bo u t wh i c h AE D h as t he lo we s t te r a tog e ni c ri sk ,
t h e r e is a cl e a r as so ci a tio n be t we e n s om e AE D s a n d f e ta l m al f o rm at i on s. C u r r e n tl y,
t h e r e is no c o nc lu si ve e vi d en c e o n wh i c h t o b as e a p r ef e re n ce fo r th e u se o f
c a r ba ma ze p in e , p he no b ar b i ta l , p he n yt o in , o r va lpr o a t e d ur i ng p re gn a nc y. 1 9 N o A E D
i s c le a rl y l es s t e ra t og e nic t ha n t h e o th e rs , th e re fo r e th e p r e fe r r ed A E D du r i ng
p r e gn a nc y is th e d r u g t ha t be s t co n t ro ls th e p a ti en t ' s s ei zu r es . Th e No r t h A m e ri c an
A E D P r e gn a nc y R e gi st r y d o es s u gg es t t h at mo n ot h e r ap y wi t h va lp r o at e an d
m o no t he r ap y wi t h p he n ob a r bi t al ha ve hi g he r ra t es o f ma j or ma l fo rm a ti o ns t h an o th e r
A E D . P h en yt o in ha s b een as so ci a t ed wi t h a co nst e l la t io n o f a n om al ie s i nc l ud in g
c r a ni o fa ci al ma l fo rm a ti on s , m en t al re t a rd a ti o n, de f ic i en ci es in g ro wt h , men t a l o r
m o to r pe r f o rm an ce , a n d l i mb de f ec ts th a t h a ve be e n g r ou p ed as th e f e ta l h yd a nt o in
s yn d r om e. H o we ve r , s imi l a r a bn o rm al i ti es ha ve be e n a ss oc ia t ed wi t h ot h er A E D s .
I t is c l ea r th a t A E D po l yth e r ap y i s as so ci a te d wi th a g r e at e r r is k o f fe t al
m a lf o rm a ti o ns . W hen p os si b le , i t i s re co mm en d ed t ha t m o no t he r ap y ( wi t h t h e l o we s t
e f f ec t i ve d os e ) b e us e d a n d t h at a d os a ge fo r mu la t i on th a t mi n im i zes pl asm a p e ak
t o t ro u gh A E D c on c en t rat i o ns b e u se d . Th e sa f e ty o f n e we r A E Ds ( ga b ape n t in ,
l a mo t ri g in e , o xc a r b a zep in e to p i ra ma t e, an d t i ag ab i ne ) ha s yet t o b e es t abl i sh ed ;
h o we ve r , a ll of t he ne we r A E D s a r e F o od an d D ru g A dm in is t ra t io n (F D A ) c a te g o r y C
wh i l e t he ol d er A E D ar e c l ass i fi e d as ca t eg o r y D .
N e u r al t ub e d e fe ct s (s pec i fi ca l l y, wi t h sp i na bi fi da ) h a ve b ee n a ss oc ia t ed wi t h
m a te r n al us e o f va l p ro a te ( 1 % – 2% ) an d c a rb am aze p i n e ( 0 .5 % – 1 % ) d ur i ng
p r e gn a nc y. Th e m ec ha n is m o f t e r at o ge n es is c aus e d b y A E D s is un kn o wn b u t m a y b e
r e l at e d t o f o li c ac i d d ef ici e nc ie s o r to a re ne o xi d e i n te r me di a t es t h at a re ge n e ra t ed
d u r in g th e m et a bo li sm of a r om a ti c A E D s . D e fi ci en c ie s o f f o la t e h a ve b een
i m pl ic a te d i n t h e d e vel opm e nt o f n eu r al tu b e d ef ec t s. Fo r t hi s r ea so n , a ll wo m e n
wi t h c hi l db e ar i ng po t en t ia l wh o ha ve ep i le ps y sho u ld r ec ei ve f ol ic ac id
s u pp l em en t at i on . Th e o pt i ma l d os e i s u nk no wn b u t mo st p ra ct i ti o ne r s us e 1 t o 2 m g
d a il y. A l th o ug h f o li c ac i d s up p le me n ta t io n i n wo me n of ch il d be a ri n g ye a rs h a s
b e co me a s ta n da r d r ec om me n da t io n , i t i s u nc le ar i f f o li c a ci d s up pl em e nta t i on
p r o t ec ts ag ai ns t th e e mbr yo t o xi c a nd t er a to g en ic e f f ec ts o f A E D s. D es p it e
s u pp l em en t ar y f o li c ac i d, wo m e n ta ki n g va l pr o at e o r c a r ba ma ze p in e s ho uld u nd e rg o
p e r in a ta l d i ag no s ti c u lt r as o un d t o ru l e o ut ne u r al t u b e d ef ec t s.
P r e g na nc y i s as so ci a te d wi t h s ig ni f ic an t c h an g es i n t h e p ha r ma co ki n et ic p r o pe r t ie s
o f A E D s. Th es e c h an ge s i nc l ud e a cc el e ra t io n o f h e p at ic d ru g m et a bo li sm, i nc r ea se d
a p p ar e nt vo lu me o f d is t rib u t io n , a nd al t e ra ti o ns in p l asm a p r o te i n b in di n g. Th e
r e s ul t i s a d ec l in e i n p las ma A E D c o nc en t r at i on s
P . 1 6 20
a n d , i n so me pa t ie n ts , l os s o f s ei zu r e c on t r ol . Con s eq u en t l y, A E D pl as m a
c o nc en t r at i on s a nd th e cl i ni ca l s t at us o f t he pa t ien t sh ou l d b e mo n it o r ed re g ul a r l y
d u r in g p r e gn an c y. W hen a ss a ys a r e a va il a bl e , mon i t or i ng of u nb ou n d p la sm a
c o nc en t r at i on s o f p he n yto i n , va l p ro a te , a n d ca r ba m a zep i n e is re co mm end e d d u e t o
p r o t ei n b in d in g c ha n ge s a ss o ci at e d wi t h p re g na nc y. P l asm a c on ce n t ra t ion s wi t h
t h es e A E Ds an d wi t h l amo t r ig i ne sh ou l d b e d et e rm i ne d a p pr o xi m a te l y e ver y 3
m o nt hs du r i ng p re gn a ncy. A f t e r d e li ve r y, A E D p la sm a c o nc en t ra t io n s sh ou l d b e
d e t e rm in ed we e k l y, a nd a p p ro p r ia t e d os ag e a dj us t me n ts s ho u ld be m a de .
A p p r o xi m a te l y 50 % o f t he i nf a nt s wh o a r e b o rn to m o th e rs ta ki n g p he n yt oin ,
p h e no ba r b it al , an d p r im id o n e d ur i ng p re gn a nc y ar e d ef ic i en t i n vit am i n K -d e p en de n t
c l ot t in g f a ct o rs at bi r t h. A l t h ou gh ne o na t al he mo rr h a ge is un co mm on , i n fan t s s ho ul d
b e t re a te d wi t h 1 m g vit am i n K in t r am usc u la r l y imm e di a te l y at bi r t h. C lo t t in g s h ou l d
t h e n b e mo n it o r ed e ve r y 2 t o 4 ho u rs , a n d r ep e at d o se s o f vit am i n K sh ou ld b e
a d mi ni s te r ed as ne e de d . P r e f e ra bl y, co a gu lo p at hy c a n b e p r e ven t ed b y t re a t in g t h e
m o th e r wi t h vit am i n K 10 m g o r al l y ea ch da y f o r 4 we e k s b e fo r e d el i ve r y.
A l l A E Ds a re e xc r e te d i n b r e as t mi lk t o so me de gr e e . Th e r a ti o o f b r e as t m i lk t o
p l as ma c o nc en t r at i on is 8 0 % t o 1 0 0% fo r et h os u xi m id e , 4 0% t o 50 % f o r
p h e no ba r b it al , 40 % f o r ca r b am a ze pi ne , 1 8 % t o 20 % fo r ph e n yto i n, an d 1% t o 1 0%
f o r va lp r oi c a ci d . 1 9 Al t ho u g h mo st e pi le p ti c mo th e r s ma y s af e l y b r e as tf ee d th e i r
i n f an ts , th e p o te n ti a l e ffe c t o f d r ug t r an sf e r t o the b ab y s ho ul d b e c on si de r e d ,
e s pe ci a ll y i f t he in f an t ap p e ar s t o b e l e th a r gi c o r i r r it a bl e , o r f e ed s p oo r l y.
D e s pi t e t h e co nc e r n o f pa r e n ts a n d cl i ni ci an s a bou t t he ri sk s o f e pi l ep s y an d A E D
t h e r ap y d u ri ng p re g na ncy, i t is i mp o r ta n t t o r e al ize t h a t mo r e t h an 90 % of e pi l ep t ic
wo m e n ha ve no r m a l c hi ld r e n . H o we ve r , wo m e n wi t h e p il ep s y m us t un de r st a n d t he
va l u e o f p r e pr e gn a nc y pla n ni n g a nd t he ri sk s f o r f e t al ab n o rm al it i es . Th e y m us t a ls o
u n d er s ta nd t he po t en t ia l c on se q ue nc es o f me d ica t i on no nc om p li an ce an d t h e n ee d
f o r c l os e m on it o r in g o f p la sm a c o nc en t ra t io n s d uri n g p r eg n an c y an d f o r s eve r a l
we e k s af t e r ch i ld bi r t h.
Antiepileptic Drugs
Phenobarbital
A l l b a r bi t u ra t es h a ve a n ti c on vu ls a nt ac ti vi t y b ut on l y p he n ob a rb i ta l a n d p rim i do n e
a r e us ed c om mo n l y fo r th e c h r on ic t re a tm en t o f e p il e ps y b ec au se th e y a re e f fe ct i ve
a t su bh yp n o ti c d os es . Ph e n ob a rb i ta l wa s f i rs t u se d fo r th e tr e a tm en t o f se i zu r es in
1 9 1 2, an d i t c on t in u es to b e p r es c ri b ed wi d el y. Ho we ve r , b ec a us e o f a d ver s e e f fe c ts
o n th e C N S , t hi s a ge n t is no w u s e d p ri ma r i l y a s a n al t e rn a ti ve wh e n m ono t h e ra p y
wi t h f i rs t - li n e a ge n ts h as f a il e d. P he n ob a rb i ta l i s m os t us ef u l f o r t he t re a tm e nt o f
p a r ti a l a nd ge n e ra li ze d to n ic - cl on ic se i zu re s . I t el e va t es th e s ei zu r e t h re sh o ld an d
p r e ve n ts th e s pr e ad o f ele c t ri ca l s ei zu r e a ct i vi t y. P h e no b a rb i ta l m od ul a te s t h e
i n hi b it o r y ac ti o n o f G A BA b y i nc r ea si n g i ts b i nd in g to t he G A B A A r ec ep t or . Th e
G A B A A r e c ep t o r f o rms a g a t ed C L - c h an n el b y a c ti va t i ng bi nd i ng to t he r ece p t o r a nd
p r o lo n gi ng t he ti me t he ch a n ne l is o pe n . P he n ob ar b i ta l a ls o a t t en u at es th e
p o st s yn ap t ic e f fe c ts o f exc i t a t o r y n eu r ot r a nsm i t ter s s u ch as g l ut am a te .
Formulation and Dosage
P h e no b a rb i ta l i s a va il ab le as t he s o di um s a lt in a va r i e t y o f do sa g e f o rms , i nc l ud in g
o r a l c ap su le s a n d t ab le ts , el i xi r , an d i n je ct a bl e pr e p a ra t io ns ( Ta b le 62 . 9 ) . Th e u su al
m a in t en a nc e d os e o f p he n o ba r bi t al fo r ad u lt s is 9 0 m g e ve r y d a y ( qd ) a nd 3 to 5 mg
p e r k il o g ra m i n n eo n at es a n d ch i ld r en . Ph e no b a rb i t al is u su a ll y g i ven as a si n gl e
d a il y d os e a t b e dt im e to a vo i d p e ak s ed a ti ve e ff ec t s d u ri ng th e da y. I ts l on g ha l f -l if e
c a us es s i gn i fi ca n t d el a ys in t he ac hi e vem e nt of s t ea d y - s ta t e co nc e nt r a tio n s; he n ce ,
a l oa di n g d os e s ho ul d be a dm in is t e re d wh e n a pr o m pt ef f ec t i s n ee d ed . Th e u su a l
l o ad i ng do se o f p he no b ar b i ta l i s 1 5 m g p e r ki l og ra m . W hen i t is g i ve n i nt ra ve n o us l y,
t h e ra t e o f a dm in is t r at i on sh o ul d n o t e xc e e d 1 00 o r 30 m g p e r m in u te in a d ul t s a nd
c h il d re n , r es p ec ti ve l y. Or a l l o ad i ng do se s ma y a ls o b e u s ed ; h o we ve r , the d os e is
u s ua ll y d i vid e d i nt o th r ee e qu al in c re me n ts an d g i ve n o ve r 24 ho u rs . Pa ti e n ts
s h ou l d b e mo n it o re d fo r t h e a t t en da n t s ed a ti o n an d la ck o f c o o rd in a ti o n th a t m a y
o cc u r wi t h e i th e r r o ut e of a dm in is t r at i on .
Pharmacokinetics
Th e c li n ic al ph a rm ac ok ine t ic f ea t ur es o f p he n ob ar b i ta l a r e s um ma r i zed in Ta b l e
6 2 . 10 .
P h e no b a rb i ta l i s n ea r l y co m pl e te l y ab so r be d af t e r o r al a nd i n t ra mu sc ul a r
a d mi ni s t ra ti o n , wi t h pe ak c on ce n t ra t io ns oc cu r r ing i n l ess t ha n 4 ho u rs . Ne o n at es
h a ve de l a yed an d i nc omp l e te ab so r p ti on o f o ra l p h e no ba r b it al . A lt h ou gh f o o d ma y
d e la y a bs o rp t io n , t h e a bs o lu t e b io a va il ab i li t y is un c ha n ge d . P h en ob a r bi t a l i s 4 5% t o
6 0 % b o un d t o p l asm a p ro t e in s, an d fo r th is r ea so n , c li n ic al l y s i gn i fi ca n t p r o t ei n
b i nd i ng in t e ra ct i on s a r e r a r e . Ph en o ba r bi t al is el im i na t ed b y a f ir s t -o r de r p r o ce ss .
Th i r t y p e rc e nt t o 5 0% of p h e no ba r b it al is m e ta b oli ze d b y th e l i ve r t o i na c tiv e
p r o du c ts th a t a re gl u - c ur o n id a te d o r s u lf a te d a nd e xc r e t ed in t he ur i ne . Th e h a lf l i f e o f p he n ob a rb i ta l ra ng e s f r om 3 t o 6 d a ys i n ad u l ts b u t var i es s i gn if ic an t l y wi t h
a g e . Th e lo n ge st ha l f -l i ve s o cc u r i n n e wb o r ns wh i l e t h e sh o r te st oc cu r in in f a nt s a nd
c h il d re n . A p p ro xi m a t el y 2 5 % o f th e d os e i s e xc r et e d i n t h e u r in e u nc h an ge d .
E xc r e t i o n o f p h en o ba r bi ta l is e n ha nc e d si g ni f ic ant l y i n a lk al i ne ur i ne an d d u r in g
f o r ce d d i ur e si s.
Adverse Effects
C N S a d ve rs e ef f ec ts du ri n g p he n ob a r bi t al th e ra py a r e ge n e ra ll y d os e - re lat e d a n d
i n cl ud e s e da t io n , n ys ta gm us , di zzi n es s, an d a t a xi a . Mi l d d r o ws i ne ss i s c om mo n o n
i n i ti a ti on o f t he r ap y, b ut t o l er a nc e t o t h is e f f ec t us u al l y de ve l op s wi t h i n t he f i rs t
s e ve r al we e ks . Oc ca si o na l l y, s ed a ti o n wi l l pe r si st d u ri n g c hr o ni c t r ea t me nt a nd f or
t h es e p a ti e nt s t h e d os e s h ou l d b e r ed u ce d . R e ver s i bl e p a ra d o xi c al h ype ra c ti vi t y
m a y al so oc cu r in up to 4 0 % o f c hi l d re n wh o a r e t r e a te d wi t h p he n ob a rb i ta l bu t t h is
r a r e l y re q ui r es di sc on t inu a t io n o f th e ra p y. O f g r ea t e r c on ce r n a r e t h e su bt l e e f f e c ts
o f ph e no b ar b it a l o n b eh avi o r , m o od , a n d c og ni t ion . Th e se be ha vi o r al c h an g es
u s ua ll y o cc u r wi t h i n t he fi r s t f e w m on t hs o f th e r apy a n d a r e m o re p re va le nt i n
p a t ie n ts wi t h o r ga n ic
P . 1 6 21
b r a in di se as e . A n ot ic e ab l e i mp r o vem en t in be havi o r ma y b e s ee n wh e n
p h e no ba r b it al is r ep la ced wi t h va lp r o at e o r c a r bam a ze pi n e. P he n ob a rb i ta l m a y al so
c a us e d ep r es si o n a nd lac k o f i n te r es t o r am bi t io n t h a t a re r ec og n i zed b y ot h e rs o r
a p p re ci a te d o n l y a f t e r dis co n ti n ua t io n o f th e d r ug. A l th o ug h t h e c og ni t i ve e f f ec ts o f
p h e no ba r b it al a re no t we l l c h ar a ct e ri ze d , s e ve ra l i n ve st i ga t io ns ha ve f ou nd a d os e r e l at e d im p ai r me n t o f m em o r y, p e r fo r ma nc e o n i nt e l li ge nc e a n d vi g il a nc e te s ts , wo r k
p e r f or ma n ce , a n d p er f o rm a nc e o f c om pl e x ve r b a l a n d n on ve r b al ta sks . A lte r a ti o ns in
c o gn i ti on a re pa r t ic ul a rl y c on ce r n in g i n you n g ch ild r e n . Th e se ch an g es m ay p e r si s t
d e sp i te th e d e ve lo pm e nt o f to le r a nc e t o t h e se d at i ve e ff ec t s o f t he d ru g .
S e r i ou s a d ve rs e e f fe ct s o f ph e no b ar b it a l a r e u nco mm o n, an d , i n g en e r al , t h is d ru g
i s a ss oc ia t e d wi t h fe w e r i d io s ync r a ti c a d ve rs e e f fe c ts th a n is ph e n yto i n o r
c a r ba ma ze p in e . 1 1 Mo r b il l if o rm r as h i s t he m os t co mm o n i di os yn c ra t ic re ac t io n ,
o cc u r ri n g i n 1 % t o 3 % o f p a ti e nt s . R a r el y, th e ra sh ma y p r og r es s t o St e ven s J o hn so n s yn d ro me o r e xf o l ia t i ve d er m at i ti s o r m a y o c cu r in c o nj un c ti on wi t h
s ym p to ms o f he pa t i ti s o r b o ne m a r ro w s u p p re ss io n . Th e p o te n ti al f or cr os s r e a ct i vi t y b e t we e n p he n ob a r bi t al an d o t he r a ro mat i c A E D s (i . e. , p h en o ba rb i t al ,
c a r ba ma ze p in e , p ri mi d on e ) an d l am o tr i gi n e sh o ul d be c o ns id e re d i n c ha ng i ng
t h e r ap y f o r t he se pa t ie n ts . P at ie n ts wh o e xp e r i enc e a mo de r a te t o se ve r e
d e r ma t ol og ic a l r e ac ti o n g e n er a ll y sh o ul d a vo i d th e se ag e nt s . Me g a l ob l ast i c a ne mi a
wi t h f o li c a ci d d e fi ci en c y o cc u rs in l e ss t h an 1% o f ph e no b ar b it a l -t r ea t ed p a t ie n ts
a n d re sp on d s t o f ol ic ac id su p pl em e nt a ti o n. Li ke p h e n yto i n, ph e no ba r b it a l i s
a ss o ci at e d wi t h b on e d iso r d e rs (e . g ., os te o ma la cia ) d ur i ng c h r on ic th e r apy.
TABLE 62.9 Dosage Forms, Normal Maintenance Dose, and Interval for the
Older Anticonvulsants
Generic (trade)
Dosage Form
Initial
Dosagea
Maintenance
Doseb
(maximum
dose)
Intervalb
Carbamazepi
ne (Tegretol
and generic);
Carbitrol
Tegretol XR
suspension
(100 mg/5
mL)
tablet (100
mg)
chewable
(200 mg)
capsule
(200, 300)
tablet (100,
200, 400
mg)
10–20
mg/kg/da
y (P)
100–200
mg bid
(A)
20–40
mg/kg/da
y (P)
(1,000
mg/day)
1,200
mg/day
(1,600
mg/day)
(A)
bid-tid
qid (if
suspensio
n)
Ethosuximide
(Zarotin and
generics)
solution/syr
up (250
mg/5 mL)
capsule (250
mg)
250 mg
qd (P)
500 mg
qd (A)
20
mg/kg/da
y (P)
(1.5
gm/day)
1,000–
2,000 mg
(A)
bid-tid
Fosphenytoin
(Cerebyx)
parenteral
(50 PE/1
mL)
15–20
PE/kg
(loading
dose)
4–6
PE/kg
q 6 or 8
Phenobarbital
(generic)
elixir
(various)
tablet
(various)
parenteral
(various)
3–5
mg/kg/da
y (P)
90 mg qd
(A)
3–8
mg/kg/da
y (P)
100–300
mg/day
(A)
qd (oral
adults)
qd-bid
(pediatrics
)
IV (30–
100
mg/min)
Phenytoin
(Dilantin,
Phenytek,
suspension
(125 mg/5
mL)
3–5
mg/kg/da
y (P)
5–10
mg/kg/da
y (P)
qd
(Kapseals)
bid
and generics)
chewable
(50 mg
capsule (30,
100, 200,
300 mg)
parenteral
(50 mg/mL)
100–300
mg/day
(A)
300–400
mg/day
(A)
tid-qid (if
suspensio
n)
Primidone
(Mysoline)
tablet (50,
250 mg)
suspension
(250 mg/5
mL)
50–100
mg/day
(P)
125–250
mg/day
(A)
125–250
mg/day
(10-25
mg/kg)
(P)
125–250
(A)
tid
a
See manufacturer information for titration scheme. With the exception of
gabapentin, these anticonvulsants are begun at low doses and slowly titrated
over weeks to a dose that will control the patients, seizures.
b
Dose and interval may decrease or increase in the presence of medication
that induce or inhibit metabolism, respectively. See product information for
maximum dosage.
A, adult; P, pediatric; bid, twice a day; tid, three times daily; qid, four times
daily; qd, every day; PE, phenytoin equivalents; q, each, every; IV,
intravenously; HS, half strength.
Drug Interactions
A l t h ou gh ma n y d ru g -d r ug i nt e r ac ti o ns h a ve b e en r e p or t ed be t we e n ph en ob a r bi t al
a n d o t he r dr u gs , a m e cha n is t ic a p p ro ac h t o i n te ra c ti o ns s h ou ld be co ns ide r e d
wh e n e ve r a m ed ic a ti o n is ad d ed to a p a ti en t ' s reg i me n . 2 0 Mo s t d r ug in t e ra c ti o ns
wi t h p h en o ba r bi t al a re ch a r ac t er i ze d b y a lt e ra t ion s o f m e ta b ol is m. B y in cr e a si ng t he
s yn t he si s a n d r e ta r di n g th e de g ra d at i on of he p at ic en zym e s, p he no b a rb i tal
a cc e le r a te s t he me t ab ol is m o f m an y a ge n ts th a t a r e m e ta b ol i zed b y th e m i xe d f u nc t io n o xi d a s e s ys te m ( Ta b l e 6 2 . 11 ) i nc l ud in g th e o ph yl li n e, wa r f a r in ,
c yc lo s po r in e , ch l o ra mp he n ic ol , c h lo r p ro ma zi n e, h a lo p e ri do l , o r al c o n tr ace p t i ves ,
a n d t r ic yc li c a nt i de p re ssa n ts . It al so a ff ec t s t he cl e a ra nc e o f va lp r oa t e , f el b am a te ,
l a mo t ri g in e , o xc a r b a zep in e , to pi r am a te , a n d zo n is am i de . Th e d eg r e e o f en zym e
i n du c ti on a nd al t er a ti o n o f d ru g m et a bo l ism va r ies g re a tl y a mo ng pa t ie n ts a n d is t o
s om e e xt e n t u nd e r g en e ti c c on t r ol . En zym e in du ct i o n us u al l y la st f or 2 t o 3 we e k s
a f t e r p he n ob a rb i t a l i s d isc o nt i nu e d. C a rb am a ze pin e c o nc en t r at i on s ma y r e m ai n
u n ch a ng ed
P . 1 6 22
P . 1 6 23
o r d ec li ne du r i ng ph en o ba r b it a l c oa dm in is t r at i on . P h e no b a rb i ta l c an al so in h ib i t t h e
m e ta b ol is m o f s om e d r ug s , p r es um ab l y b y c om pe t i ti o n f o r si mi l ar me t ab ol i c
p a t h wa ys . Th e e f fe ct o f p h e no ba r b it al o n pl a sm a c on ce n t ra t io ns o f p he n yt o i n is
u n p re d ic ta b le be ca us e in d uc t io n a n d i nh ib i ti o n of m et a bo li sm pr o ba b l y oc cu r
( p h en yt o in an d p h en o ba rb i t al ar e s u bs t ra t es fo r CYP 2 C 9 ) . P h en yt o i n co nce n t r at i on s
m a y mo de s tl y r is e , d ec lin e , o r ( as i n m os t c as es ) s ho w n o ch a ng e . Th e e ff e c t o f
p h e n yto i n o n p he no b a rb it a l p l asm a c on c en t ra t io ns is un p re d ic ta b le , a n d in mo s t
c as e s, c l in ic al l y im po r t an t al t e ra t io ns a re no t s ee n . Va l pr o at e m a y in hi b it C YP 2 C 9
t o ca us e a c l in ic al l y im po r t a nt r ed uc t io n i n t h e me t a bo li sm of ph e no b ar b ita l , wi t h
r e s ul t an t s ym pt om s o f ph e n ob a rb i ta l t o xi c i t y.
TABLE 62.10 Clinical Pharmacokinetics of Antiepileptic Drugs in Adults
AED
Bioavaili Volume Protei
bity, % of
n
Plasma
CYP
Reference
(time to Distribu Bindi Half- Eliminatio Isoenzym Range
peak,
tion
ng
Life
n (primary es
mg/L
hours) (L/kg) (%) (hours) route)
Involved (µMol/L)
Carbam
azepine
75–
85
(4–
8)
0.8–
1.6
7
5
–
7
8
24
–
45
65%
(hepati
c);
15%
UTG
3A4,
2C8,
1A2
4–12
(16–
48)
Clonaze
pam
80–
90
(1–
4)
2.1–
4.3
8
0
–
9
0
30
–
40
98%
(hepati
c)
3A
5–70
(16–
220)
Cloraze
patea
(0.5
–2)
1–
1.9
9
5
–
9
8
55
–
10
0
hepati
c/renal
Unk
now
n
Not
deter
mine
d
Ethosux
imide
(1–
7)
0.6–
0.9
0
20
–
60
65%
(hepati
c)
Unk
now
n
40–
100
(283–
708)
Felbam
ate
90
(2–
4)
0.75
–
0.85
2
5
14
–
23
50%
(hepati
c)
15%
UTG
3A4,
2E1
Not
deter
mine
d
Gabape
ntinb
60
(2–
3)
0.7–
0.8
0
5–
7
100%
(renal)
Non
e
Not
deter
mine
d
Lamotri
gine
98
(2–
4)
0.9–
1.2
5
5
14
–
27
65%
UTG
Unk
now
n
Not
deter
mine
d
Levetira
cetam
100
(1)
0.55
–0.7
<
1
0
6–
8
66%
(renal)
Non
e
Not
deter
mine
d
Oxcarba
zepine
100
(4–
6)
0.7c
4
0
c
2
(9c
)
95%
(renal)
Unk
now
n
Not
deter
mine
d
Phenob
arbital
95–
100
(1–
4)
0.50
–
0.57
4
8
–
5
4
72
–
14
4
30%–
50%
(hepati
c)
2C9
10–
40
(43–
172)
Phenyto
in
85–
95
(4–
8)
0.5–
0.7
9
0
–
9
3
9–
40
90%
(hepati
c)
2C9,
MO
RE
10–
20
(40–
80)
Primido
ne
90–
100
(1–
0.4–
0.8
2
0
–
5–
18
20%30%
(hepati
Unk
now
n
5–15
(23–
69)
3)
3
0
c)
Tiagabi
ne
90
(1–
1.5)
0.8–
1.2
9
6
7–
9
30%
(hepati
c)
3A4
Not
deter
mine
d
Topira
mate
80
(3–
4)
0.6–
0.8
1
5
22
–
24
70%
(renal)
Unk
now
n
Not
deter
mine
d
Valproa
te
100
(2–
8)
0.09
–1.7
8
8
–
9
2
6–
16
50%–
70%
(hepati
c);
2C9,
2C1
9,
2A6
50–
150
(200–
400)
40%
UTG
Zonisa
mide
100
(2–
6)
1.45
4
0
63
(10
5
RB
Cs)
62%
(renal)
3A4,
CA5,
2C1
Not
deter
mine
d
(105
RBCs
)
a
Pharmacokinetic values for N-desmethyldiazepam, the active metabolite of
clorazepate.
b
Half-life in newborns may be as long as 400 hours.
c
Reported for MHD, the active metabolite of oxcarbazepine.
AED, antiepileptic drug; CYP, cytochrome; UGT, uridine diphosphate
glucuronosyltransferase; RBCs, red blood cells
TABLE 62.11 Effects of Antiepileptic Drugs on Hepatic Metabolism
Druga
Effect
Isoenzyme Involved
Carbamazepine
Inducer
CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19
Ethosuximide
Inducer
CYP3A4
Felbamate
Inhibitor
CYP2C19, epoxide hydroxylase,
β-oxidation
Inducer
CYP3A4
Lamotrigine
Weak
Inducer
UGT
Oxcarbazepine/MHD
Inhibitor
CYP2C19
Inducer
CYP3A45
Phenobarbital
Inducer
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4,
UGT
Phenytoin
Inducer
CYP2C19, CYP3A4, UGT
Inhibitor
CYP2C9
Inducer
β-oxidation
Inhibitor
CYP2C19
Inhibitor
CYP2C9, UGT, epoxide
hydroxylase, β-oxidation
Inhibitor
CYP2C19
Topiramate
Valproate
a
gabapentin, levetiracetam, tiagabine, zonisamide do not affect hepatic
isoenzyme.
CYP, cytochrome; UGT, uridine diphosphate glucuronosyltransferase;
MHD, 10-monohydroxy metabolite.
Primidone
P r i mi d on e i s s t ru ct u ra l l y r e l at e d t o t h e b a rb i tu r at es , an d l ik e p he n ob a rb i ta l, i t i s
e f f ec t i ve f o r t he t re a tm en t o f p ar t ia l a n d g en e ra l ize d t on ic - cl o ni c se i zu r es.
P r i mi d on e i s a n a ct i ve an t ic o n vul sa n t, as a re it s t wo m a jo r me t ab ol i te s ,
p h e no ba r b it al a nd ph en yl e t h ylm al o n a mi de . Al t hou g h t h e cl i ni ca l u se of p ri m id on e i s
s im i la r to th a t o f p h en oba r b it a l, ad ve r se e ff ec t s ar e mo r e c omm o nl y a l im it i n g f ac t or
d u r in g l o ng - t er m p r im id on e th e r ap y. S om e p a ti ent s m a y r es po n d t o p r im ido n e
t h e r ap y d es pi t e t he f ai lur e o f p he n ob a rb i ta l t o c on t r ol se i zu re s .
Formulation and Dosage
P r i mi d on e ( Mys o l in e a n d g e ne r ic ) i s a va il a bl e a s o r a l t a bl et s a n d su sp e nsi o n ( Ta b l e
6 2 . 9 ). P ri mi d on e s ho u ld b e in i ti a te d s lo wl y, t o al lo w t h e d e vel op me n t o f to l e ra nc e to
t h e a cu t e g as t r oi n te st i nal a nd s e da t i ve e f fe ct s o f t h e p a r en t d r ug . Fo r th ose o ld e r
t h a n 8 yea r s o f a g e, th e ra p y is st a r te d a t a do s e o f 10 0 to 12 5 m g wi t h g ra d u al
d o sa g e i nc re a se s e ve r y 4 t o 7 da ys i n 1 2 5 -m g t o 2 5 0 -m g i nc r em en t s u nt i l t h e
e f f ec t i ve d os e is r ea ch ed . C hi l d re n you n ge r th an 8 ye a rs a r e b e gu n o n 50 mg an d
a r e ti t r at e d b y 50 - mg to 1 0 0 -m g i nc r em en t s. D ose s a r e g i ve n t wi c e a da y ( b i d ) o r
t h r e e t im es d a il y ( t id ) .
Pharmacokinetics
P h a r ma co ki ne t ic pa r am et e r s o f p r im id o ne ar e s um ma r i ze d i n Ta b l e 6 2. 1 0 . Me t a b o li c
t r a ns f o rm at i on of p ri mi do n e t o p h en o ba r bi t al an d p h en yl e th yl ma l on am id e o cc u rs b y
o xi d a t i ve m e ta b ol is m a nd p yr im i di ne r in g c le a vag e , re sp ec t i vel y. P r im id on e an d i ts
m e ta b ol i te s a r e a ls o e xc r e t e d b y th e k i dn e y to a s i gn i fi ca n t e xt e n t . Th e ha l f -l i fe o f
p r i mi do n e is r el a ti ve l y sh o r t , t he r e fo r e t h e d r ug is us ua l l y g i ve n i n d i vid ed d os es to
m a in t ai n m o re c o ns is te nt p la sm a c on ce n t ra t io ns o f t he pa r en t d r u g a nd re d uc e t h e
l i ke li h oo d o f tr a ns ie n t sid e ef f ec ts a t t im es o f pea k p r im i do ne co nc e nt r a tio n s.
P h a r ma co ki ne t ic m o ni t ori n g o f p r im id o ne th e r ap y i n cl ud e s r ou t in e a ss es sm e nt o f
p r i mi do n e a nd ph e no ba rb i t al c o nc en t r at i on s. W he r e as pr im i do n e r ea c he s s t ea d y s t a te c o nc en t r at i on s q uic kl y, t he r e i s us u al l y a de l a y of 2 t o 3 we e ks be fo r e pl a te au
c o nc en t r at i on s o f p he n ob a r bi t al a re at t ai n ed . Dur i n g c hr o n i c t r ea t me n t, pl a sm a
c o nc en t r at i on s o f p he n ob a r bi t al a re ap p ro xi m a t ely o n e to th r e e t im es h i ghe r t ha n
t h os e o f pr im i do n e. Th is f a c t is s o me ti m es u se f ul i n m o ni t or i ng co mp li a nc e.
Adverse Effects
Th e a d ve rs e e f f ec ts of pr i mi d on e a r e s im il a r t o th o se of ph e no b a rb it a l. Th u s, t he
p o t en t ia l f o r p r im id o ne - re l a te d n e ur o to xi c i t y is o f c on ce r n d u r in g l on g - te rm t he r ap y.
I n ad d it i on , p r im id o ne it se l f i s f r eq u en t l y a ss oc i ate d wi t h i n it i al do se - r el a te d
a d ve r se ef f ec ts , i n cl ud i ng se d at i on , d i zzi n es s, and n au se a . D e c r e as ed li b id o an d
i m po t en ce ap p ea r to be m o r e co mm on du r i ng pr im i do n e t he r ap y t h an wi th o th e r
A E D s . Se r i ou s a d ve rs e ef f e ct s d u ri ng p ri mi d on e th e r ap y a r e r a r e.
Drug Interactions
Th e m e ta bo l ism o f p ri mid o n e o r i ts m e ta b ol i te s ca n be af f ec t ed b y o t he r A E D s ,
i n cl ud i ng ph e n yto i n a nd va l p r oa t e . P h en yt o in in cre a se s p he n ob a rb i ta l
c o nc en t r at i on s d u ri ng coa d mi ni s t ra ti o n wi t h p ri mid o n e. Th e
P . 1 6 24
r e s ul t i s a n a pp r o xi m a te d o u bl in g o f th e p h en ob a rb i t al : p r im id o ne c o nc en t ra t i on
r a t io . V al p ro a te ca n r e duc e th e h ep a ti c c le a ra nc e o f m e ta b ol ic al l y de r i ve d
p h e no ba r b it al a nd pr o duc e s ig ns o f b a rb i tu r at e i nt o xi c a t io n d u r in g p r im id on e
t h e r ap y. C on ve r se l y, va lp r o a te ha s a n e gl ig i bl e ef f e ct on th e pl as ma c o nce n t r at i on s
o f p ri mi do n e . C a r ba ma ze p in e m a y in c re as e t h e m e ta b ol is m o f p r im id o ne, a lt h ou g h
i n m a n y p a ti e nt s t h is i n te r a ct i on is n o t cl i ni ca ll y i m po r t an t . P r im id o ne
c o nc en t r at i on s a r e n ot sig n i fi ca n tl y a f fe ct e d d u ri ng p he n yt oi n t h e ra p y.
Ethosuximide
E t h os u xi m i de is a me mbe r o f t he su cc in im id e c l as s o f A E Ds , wh ic h i nc l ude s
p h e ns u xi m id e a nd me t hsu xi m i d e . Th e la t te r ag e nts sh a re si mi la r an t ie pi l ep t ic
e f f ec ts wi t h et h os u xi m ide , bu t th e y a re r ar e l y u se d in th e tr e at me n t o f s ei zu r e s
b e ca us e th e y ar e l es s e ff e c ti ve an d t h ei r u s e is as so ci a te d wi t h m o re s i gni f ic a nt
a d ve r se ef f ec ts . E th os u xi m id e i s e ff e ct i ve f o r t h e t r e a tm en t o f ab se nc e s eizu r e s ,
a n d i s o f te n p r ef e r r ed for yo u n g ch i ld r en be ca use o f t h e p ot e nt i al fo r va lp r o a te a ss o ci at e d h ep a to t o xi c i ty. E t h os u xi m i de ha s n o a c ti vi t y a ga in s t p a rt ia l an d
g e n er a li ze d t o ni c -c lo ni c s e i zu re s . A lt h ou g h t he me c ha n ism of e th os u xi m i de ' s
a n t ie pi l ep t ic e f f ec t i s u nk n o wn , th e d r ug ma y su pp r e ss s ei zu r es b y al t er a ti o n o f
c a lc iu m f lu x i n t h e t ha l am us o r b y t he de p le t io n o f e xc i t at o r y ne u ro t r an sm i tt e r s t or e s
wi t h i n th e C N S .
Formulation and Dosage
E t h os u xi m i de is a va i la ble as a c ap su l e a nd s yr up f o r o r al us e ( Ta b le 62 .8 ) . Th e
i n i ti al do se o f e th os u xi m id e is 2 5 0 mg da i l y fo r c hi l d re n 3 to 6 yea r s o f a ge a nd 50 0
m g fo r c hi l d re n 6 ye a rs an d ol de r . Th e d os e s ho u ld b e i nc r ea se d a t we e kl y i n te r va ls
i n 25 0 -m g i n c r em en t s as n ec es s ar y. I n fa n ts re qu ir e la r g e r d os es o n a we ig h t b as is
t h a n a do l esc e nt s a nd adu l ts . D es pi t e t he lo n g h al f - li f e o f e t ho su xi m i d e, t he d r ug is
o f t en gi ve n i n d i vi de d d os es t o mi n im i ze g as t ro i nte s ti n al di st r es s.
Pharmacokinetics
C l i ni c al p h a rm ac ok in e ti cs o f e th os u xi m i de a re s um ma r i ze d i n Ta b l e 6 2. 1 0 .
E t h os u xi m i de is m e ta bo l ize d h ep a ti ca l l y t o i n ac ti ve h yd r o xyl a t e d p r od uc ts t h a t a r e
t h e n e xc r e t ed . A pp r o xi ma t e l y 2 0 % o f a gi ve n d ose is e xc r e t ed i n th e u r in e
u n ch a ng ed . P la sm a co nce n t r at i on m o ni t or i ng he lps t o g ui de t he r ap y, b ut th e up p er
e n d o f th e t h er a pe u ti c r an g e i s l oo se l y de f in e d. Ma n y p at i en ts t ol e ra t e
c o nc en t r at i on s g r ea t er th a n 1 0 0 mg pe r m i ll il i te r , a n d p la sm a c on ce n tr a tio n s o f 1 50
m g p e r m il li l it e r o r gr e ate r a re oc ca si o na ll y r e qu ir e d fo r op t im al t re a tm en t.
Adverse Effects
S e d a ti on , na us e a, an o rexi a , a n d h e ad ac h e a r e t he mo s t co mm on ad ve r se e f f ec ts
r e p o rt e d o n i ni t ia t io n o f e t h os u xi m id e t h e ra p y. To l e ra nc e to th es e s ym pto ms us u al l y
d e ve l op s wi t h i n t he fi r s t we e k s of t re a tm en t an d c a n b e mi n im i zed b y re du c in g t h e
d o se o r b y in t r od uc i ng the d r ug gr a du a ll y as ou t lin e d a b o ve. B eh a vi or a l
d i st u r ba nc es , i nc l ud in g ir r i t ab i li t y, d e p re ss io n , an d f ra nk ps yc ho si s, oc cur
i n de p en d en t o f th e d r ug d o se . Th es e s ymp t om s ar e r a re an d u su a ll y oc cu r i n
c h il d re n o r ad o le sc en ts wh o h a ve a h is t or y o f b eh a vi o ra l o r ps yc hi a tr ic p ro b le ms .
D i s co n ti nu a ti o n o f t h e d ru g is u su a ll y r e qu i re d . I n m os t p a ti e nt s , e th os u xi m i de ha s
n o de t r im en t al ef f ec t o n i n t el le c tu al f un ct i on . I d ios yn c ra t ic re a ct io n s in cl ud e m i ld ,
t r a ns i en t l e uk op en i a, r a re p an c yt op en i a, r as h, and s yst em ic lu p us e r yt h em a to su s
( S L E ) . Pe r i od ic c om p le t e b l oo d c ou n ts s h ou ld be p e r f or me d d u r in g t h e f i rst 6 to 12
m o nt hs o f t he r a p y, a nd th e pa t ie n t sh o ul d b e o bse r ve d fo r th e d e ve lo pm en t o f
c l in ic al s ym p to ms th a t su g g es t s er i ou s b on e m a rr o w s u p p re ss io n .
Drug Interactions
E t h os u xi m i de is n o t a n en zym e in d uc e r o r i n hi bi to r a nd ha s n o im p o rt a nt e f f ec t o n
t h e d is p os it i on of mo st ot h e r A E Ds . Et h os u xi m id e c on ce n t ra t io ns ma y b e re d uc e d b y
c a r ba ma ze p in e a nd in c re a s e d b y va l p ro a te , p r esu m ab l y b y e n zym e i n du ct i o n a nd
i n hi b it i on , re sp ec t i vel y. P h e n yt oi n , p he n ob a rb i ta l, a nd p ri mi d on e h a ve n o c l in ic al
e f f ec t o n e t ho su xi m i d e co n ce n t ra t io ns .
Carbamazepine
C a r b am a ze pi ne is a h ig hl y l i po ph i li c im i no st i lb ene co mp o un d th a t is s t r uct u r al l y
r e l at e d t o t h e t r ic yc li c a nt i d ep r es sa n t im i pr am i ne . C a r b am a zep i ne is ve r y e f f ec t i ve
f o r th e tr e at m en t o f p a r tia l an d s ec on d a ri l y g e ne ra l i zed t on ic - cl on ic se i zu re s , b u t i t
i s n o t e f fe ct i ve ag ai ns t m yo cl o ni c, ab s en ce , o r fe b r il e s ei zu r es . Th e a n tie p il e pt ic
e f f ec t o f c a rb am a ze pi n e i s a t t ri b ut e d t o t h e d ru g 's ab i li t y t o a ff ec t s o di um c ha n ne ls
t o li mi t s us t ai ne d , re pe t i ti ve f i ri ng an d al te r s yna pt i c t r an sm is si o n.
Formulation and Dosage
C a r b am a ze pi ne ( Te g r et ol , C a rb a t ro l , a nd ge n er ic) i s a va il a bl e a s o ra l a n d c he wa b l e
t a b le ts , as a su sp en si o n, a n d as a c on t r ol le d - re l ea s e o r al do sa g e f o rm ( Ta b le 62 . 9 ) .
A d va n t ag es of t he se p rod u ct s i nc lu d e t wi c e d a il y d os i ng an d re du c ed fl uct u a ti o ns
b e t we e n p e ak a n d t r ou gh p la sm a co n ce n tr a ti o ns ( c om pa r e d wi t h imm e di at e r el e as e
p r o du c ts ) . Th e e xt e n d ed - r e l ea se c h a ra ct e r is ti cs o f Te g r et o l - XR a re lo s t i f t h e t a bl e t
i s b r ok e n o r c he we d ; hen c e, pa t ie n ts s h ou l d b e c o un se l ed to s wa ll o w t he t ab l et
wh o l e . C a rb a t ro l i s f o rmu l a te d i n a be a d - f il l ed c ap s ul e t h at ca n b e e mp t ied o nt o
f o o d. P at i en t s a nd pa r ent s s h ou ld be t ol d t h at t he b e ad s h el l m a y a p pe a r in t he
s t oo l . No pa r en t e ra l f o rmu l a ti on o f ca r b am a zep ine is a vai l ab le f o r co mm er c i al u s e.
I n i ti a l a nd m a in t en an ce d o se of ca r ba ma ze p in e a r e de pi c te d i n Ta bl e 6 2. 9 . Th e
i n i ti al ad u lt do se is gr a du a ll y t i t ra t ed , i n 2 0 0 -m g i n c re me n ts , e ve r y 3 t o 7 d a ys .
A l t h ou gh t he m a nu f ac tu re r r ec om me n d s t h at d ai ly d o se s o f c a rb am a ze pi ne n ot
e xc e e d 1 ,2 00 mg , d os es o f 2 ,0 00 mg an d a b o ve ar e oc ca si o na ll y r e qu i r ed f o r
o p t im al th e r ap y. C hi l dr en sh o ul d b e s ta r t ed on ca r b am a ze pi ne in do se s ra n gi n g f r om
5 t o 1 0 m g/ kg / da y d i vid ed b id o r t id as ta bl e ts , o r f o u r t im es da il y ( q id ) as
s us p en si o n. Ma i n t en a nce d os e a bo ve 35 mg /k g /d a y a r e r a re l y ne e de d . Lo a di n g
d o se s o f c a rb am a ze pi ne a r e no t re co mm en d ed for u su a l o ut p at i en t t h e ra py b e ca u se
o f ga s tr ic di s tu r ba nc e s. H o we ve r , s i ng le ca r ba ma ze p i ne do se s o f 8 m g pe r ki lo g r am
( u s in g t a bl e ts o r s us p ens i on ) ar e u s ef ul in pa t ie nt s fo r wh i ch r ap id a tt a inm e nt o f a
t h e r ap eu t ic c o nc en t r at i on is de si r e d. 2 1
P . 1 6 25
Pharmacokinetics
A s um ma r y o f t he ph a rma c ok in e ti c p r of i le fo r c a rb a ma ze p in e c an be fo u nd i n Ta b l e
6 2 . 10 . Ab so r p ti o n o f ca rb a ma ze p in e f r om th e g as t r oi n te st i na l t r ac t i s s low a n d
e r r a ti c a nd o ft e n d oe s no t f ol lo w f i r s t - o r de r ph a rm ac o ki ne t ic s. Th e ti me to p ea k
p l as ma c o nc en t r at i on s af t e r o r a l a dm in is t ra t io n m a y va r y f r om a n a ve r a ge o f 4 to 8
h o u rs to as l o ng as 24 ho u r s. A lt h ou g h p ro l on g ed a bs o rp t io n o f t h e d r ug m a y be du e
t o sl o w d is so l ut io n o f th e d r u g f r om t a bl e t f o rm , th e s us p en si o n is al so abs o r be d
e r r a ti ca l l y. F o od ha s n o c o ns is te n t e f fe c t o n t he b i oa va i la b il it y o f c a rb ama ze p i ne .
C a r b am a ze pi ne is al mo st e xc l u si ve l y c l ea r ed b y h e p at ic m e ta b ol is m. Th e m aj o r
m e ta b ol ic pa t h wa y f o r e lim i na t io n i n vol ve s h e pa t ic o xi d a ti o n t o t h e 1 0, 11 - e p o xi d e
( C B Z - E ) , wh i ch po ss es se s a n ti co n vu ls an t ac ti vi ty. Th e r e ma in d e r is gl ucu r o ni d at e d,
s u lf u r -c on j ug a te d , o r o xi d a t i vel y me t ab o li ze d b y o t h e r r ou t es . O nl y 2 % o f t h e d os e
i s re co ve r e d u nc ha n ge d i n th e u r in e . Th e h al f -l i fe o f th e d r ug a ft e r a s i ng le d os e
m a y r an g e f r om 2 4 to 45 h o u rs . W ith c h ro n ic ad mi n is t ra t io n th e h al f - li f e o f
c a r ba ma ze p in e i s r ed uc ed , an d i n te r i nd i vid u al di f fe r e nc es in c l ea r an ce a re
e n h an ce d . I nc r ea se d c lea r a nc e o f c a rb am a ze pi ne oc cu r s d u ri n g t he fi r st f e w we e k s
o f t he r ap y b ec au se o f a ut o i nd uc t io n o f th e C YP 3A 4 is o en zym e o f th e c yto c h ro me P 4 5 0 s ys te m. Th i s ca us es a n i nc r e as e i n o xi d a t io n t o C B Z - E. S te a d y -s t at e
c o nc en t r at i on s o f c a rb am a ze pi n e a re r ea ch e d wi t h i n se ve r a l d a ys a ft e r t he r a p y is
i n i ti a te d ; h o we ve r , a u to in d uc t io n m a y c a us e co nc e nt r a ti o ns t o de cl in e b y a s m uc h
a s 5 0 % d u ri ng t he fi r st 4 we e k s o f th e ra p y. A ft e r 1 mo n th , au t oi nd uc t io n is
c om p le t e, an d p l as ma c on c en t r at i on s va r y p r ed ic ta b l y wi t h c h an ge s i n d osa g e .
Th u s , th e m et a bo l ic c le ar a n ce an d h al f - li f e ma y va r y s ig n if ic a nt l y, d e pe n di n g o n t h e
d u r a ti on o f t r ea tm e nt and co nc o mi ta n t d r ug t he r ap y. I t i s n o t u nc omm o n to o bs e r ve
a r e du ct i on in th e h a lf - li fe o f c ar b am a zep i ne f ro m 3 0 h o u rs a f t er a s in gl e d o se to 12
h o u rs wi t h c h ro n ic t h e rap y a n d a fu r t he r re d uc ti on t o 8 ho u rs du r in g p ol yt h e r ap y
wi t h o t he r A E D s. La r ge r d a il y d os es ( >1 , 20 0 m g ), m o re f re q ue n t a dm in is t ra t i on
( t h r ee o r f ou r ti m es a day) , o r us e o f e xt e n d e d r el e as e f o rm u la t io ns of
c a r ba ma ze p in e a r e o f te n n ec es s ar y t o m in im i ze pl a sm a co n ce n tr a ti o n f lu ct u a ti o ns
a n d t h e a t te nd a nt r is k o f b r e ak th r o ug h s ei zu r es or t r a ns ie n t a d ve rs e e ff e ct s (e . g .,
d i zzi n es s ). I n t hi s si t ua t io n , e xt e n d e d - re le as e c a rb a ma ze p in e p r od uc t s a re us e fu l to
s im p li f y t he do si ng r eg ime n an d e n ha nc e c om pl i an c e.
B e c au se of t he la r ge in te r i nd i vi du al va r ia b il it y i n c a rb am a ze pi n e a bs or p tio n an d
c l ea r an ce , th e tim e - de p en d e nt al t e ra t io ns in m e tab o li sm , a n d t he po t en t ia l f o r
f l uc t ua t io ns in d ru g c on ce n t r at i on s o ve r a do sa g e i n te r va l , ca r e fu l p l asm a
c o nc en t r at i on m o ni t o ri ng o f c a rb a ma ze pi n e is o fte n ne e de d t o d e te r mi ne o p t im al
t h e r ap y. A lt h ou g h p la sma co nc e n tr a ti o ns o f C B Z -E a r e n o t r o ut i ne l y m o ni to r e d , t he y
g e n er a ll y ac co u n t f o r 1 0% t o 2 0% o f t he pa r en t co m po u nd .
Adverse Effects
I n i ti a l, do se - r el a te d a d ver s e e f fe c ts o f c a r ba ma zep i ne a re co mm on an d i nc l ud e
d i zzi n es s, d ro ws i n es s, an o r e xi a , an d n au s ea . Al th o u gh to l er a nc e t o t h es e e f f ec ts
d e ve l op s wi t h i n t he fi r s t f e w we e k s o f t he r ap y, t he i r o cc u r re nc e c a n b e min i mi z e d o r
a vo i d ed b y g r a du al do se t i t ra t io n . P e rs is t en t ga str o i nt e st i na l u ps e t ma y be r el i e ved
b y g i vi ng th e d r u g wi t h m e al s. R e ve rs ib l e, do s e -r e l at e d s ymp t om s o f t o xi c i t y in cl ud e
d i pl o pi a (c omm o nl y t he in i t ia l m an i fe st a ti o n o f t oxi c i t y) , n au s ea , h e ad ac he ,
d i z zi n es s, a nd at a xi a . Do s e -r e la t ed to xi c i t ie s m ay o c cu r t ra ns ie n tl y a t time s o f pe ak
d r u g p la sm a c on ce n t ra t io n s b ec au se o f f lu ct u at io n s i n t he bl o od c o nc en tr a t io n of
c a r ba ma ze p in e o ve r th e c o u rs e o f a us ua l d os a ge i nt e r va l. E xt e n d ed - r el ea s e
c a r ba ma ze p in e p r o d uc t s a r e o f te n u s ef ul f o r am el i o ra t in g t h es e s ymp t om s.
O t h e r do se - r el a te d n e uro p s ych ia t r ic a d ve rs e e f fe c ts in cl ud e d e p re ss io n , i r r i ta b il it y,
m e nt a l sl u gg is h ne ss , a nd im p ai r me n t o f co n ce n tra t i on an d s ho r t - te r m mem o r y. 22
H o we ve r , t h es e a d ve rs e e f f ec ts a re l e ss c om mo n t h an wi t h ph en o ba r bi t al a n d
p r i mi do n e. Fu r t he r mo r e , i n s e ve r al c l in ic al ep i le ps y t r ia ls , pa t ie n ts wi t h pe r s on al i t y
a n d b e ha vi o ra l d is o rd e rs wh o we r e t r e a te d wi t h ca r b am a ze pi ne ha d s ig n ifi c an t
i m p ro ve me n t d u ri ng t he ra p y. B as ed on t he se ob se r va t i o n s a nd s u bs eq u ent c li ni ca l
t r i al s t h is c om po u nd ha s b e en ap p ro ve d as a t rea t me n t o f b i po la r di so r der . W hen
d o se - r el a te d a d ve rs e e f fe c ts pe r si st th r o ug h ou t th e da y, t he to t al da i l y d os e o f
c a r ba ma ze p in e s ho ul d be d ec r ea se d ; wh e n t he y a r e t ra ns ie n t a nd oc cu r 2 t o 4 ho u rs
a f t e r a d os e , a n a d ju st me n t i n t h e d os in g s ch e dul e or a c ha n ge to an e xt e n d ed
r e l ea se p ro d uc t m a y s u ffi c e. U nu s ua l m o vem en t d i so r de r s a nd ca r ba ma ze p in e i n du c ed s e i zur e s ca n o cc u r a cu t el y a f te r an o ve rd o se .
R a s h o cc u rs b e t we e n t he f i rs t a nd se co n d we e k o f t he r ap y i n a pp r o xi m a te l y 5 % o f
t h os e tr e at e d wi t h ca r b am a ze pi n e. B en ig n , m ac ul o pa p ul a r , u r ti ca r ia l , a nd
m o r bi ll i fo r m r ea c ti on s a re t he mo st co mm on ad ver s e e f fe c ts a n d a r e g en er a l l y
m a na g ed wi t h s ym pt om at i c m ea su r es (e . g ., di p hen h yd r am in e ) . A l t h o ug h ra r e ,
e xf o l i a t i ve d e rm at i ti s a nd S t e ven s -J oh ns o n s yn dr o m e ma y a ls o o cc u r. In s om e
c as e s, r as h ma y b e a cc om p an i ed b y f e ve r , g en e ra l i zed l ymp h ad en o pa t h y,
h e p at om e ga l y, s pl e no meg a l y, a n d, le ss c om mo n ly, n e ph r i ti s a nd va sc ul i tis .
S ym p t om s a r e r e ve rs ib l e o n d r u g d isc o nt i nu a ti on , a n d co r t ic os t er o id s ma y h as t en
r e c o ve r y. P a ti e nt s wh o exp e r i e n ce a m od e ra t e t o s e ve r e d e rm at o lo gi a l r e ac t io n
g e n er a ll y sh o ul d a vo i d la m ot r i gi ne o r o th e r a r oma t ic A E D s. 2 3 O t h er id i osyn c r a ti c
a d ve r se r ea ct i on s i nc lu de h ep a ti t is a n d S L E . C a rb a ma ze p in e -i n du ce d SLE i s
d e la ye d , u su a ll y oc cu r r ing a f te r 6 t o 1 2 mo n th s o f t h e ra p y an d g e ne r al l y re s ol ve s
wi t h i n we e ks or mo n th s o f wi t h d ra wi n g th e d r u gs. H e pa t i ti s us u al l y occ u rs wi t h in t he
f i r st f e w we e k s o f t he r a py a n d m a y c o in ci d e wi t h e o si n op hi l ia an d o t he r sym p t om s
o f d ru g h yp e rs e ns it i vi t y. C a r b am a ze pi ne ma y a lso ca us e a mi ld el e va ti o n o f li ve r
e n zym e s i n f e we r th a n 10 % of pa t ie n ts , wh ic h a pp e a rs to ha ve no ad ve r se cl i ni ca l
c o ns eq u en ce .
A m o ng th e m os t wo r r is om e o f id io s ync r a ti c a d ver s e re ac t i o ns is a p la st ic a n em i a.
A l t h ou gh r a re , th is c o nd it i o n is fa t al in ab o ut on e h a lf of a ff ec t ed pa t ie n ts. Th e
i n ci de n ce of c a r ba ma ze pi n e -a ss oc ia t ed a pl as ti c an e mi a i s es t im a te d t o b e 0 . 5 p e r
1 0 0 ,0 0 0 t r ea tm e nt - ye a rs. 2 4 Ne i th e r p a ti e nt ag e no r d ai l y or t ot a l d o s ag e
s i gn i fi ca n tl y a f fe ct s t hi s r i sk . C ar b am a zep i ne is al s o as so ci a t ed wi t h a dos e i n de p en d en t tr a ns ie n t l eu c op e ni a ,
P . 1 6 26
wh i c h oc cu r s in a bo u t 1 0% o f p a ti en t s. In mo st cas es t he le uk o pe ni a i s mi ld a nd
r e s ol ve s, de sp i te co n ti nua t i on of t re a tm en t . Ho we ve r , i n a bo u t 2 % o f p a ti en t s ,
l e uk o pe ni a p e rs is t s u nt il t h e d r ug is re mo ve d . 2 4 C a r b am a ze pi ne - i nd uc ed l e uk o pe ni a
d o es no t a p pe a r t o b e a r i sk fa c to r fo r ap la s ti c an e mi a . W hil e a pl as t ic a ne m ia c a n
d e ve l op at an y t im e d u rin g th e fi rs t ye a r o f ca r b am a ze pi n e t r ea tm e nt , l e uk o pe n ia i s
m os t c om mo n l y s e en wi th i n t h e f i rs t m on t h. Th e ri sk o f se r io u s h em at o lo gic a l
r e a ct i on s t o c ar b am a zepi n e c an be m i ni mi ze d b y p a t ie n t e du ca t io n a n d l ab o r a to r y
m o ni t o ri ng . W hen t he r apy i s in it i at e d, pa t ie n ts s ho u ld be co u ns el ed t o s ee k
i mm e di a te m e di ca l a t te nt i o n f o r a b ru p t o ns et o f hi g h f e ve r , i nf ec t io n , p e tec h ia e , o r
u n us u al fa t ig u e. I f t he dia g n os is o f a p la st ic a ne mi a is c on f i rm ed , c a rb am aze p i n e
s h ou l d b e d isc o nt i nu ed im me d ia t el y, an d th e p a tie n t s ho u ld no t b e g i ve n th e d ru g
a g ai n . Su gg e st e d la b o rat o r y mo n it o r in g s ho ul d i nc l ud e c om pl e te bl o od c ou n ts
b e f o re in it i at i on of t re a tm e nt an d e ve r y 2 we e ks f o r th e fi rs t 2 mo n th s o f th e r ap y. I f
n o ab n or ma l it i es a r e d e te c te d , h em a to lo g ic al m on i t or i ng sh ou l d co n ti n ue a t in t e r val s
o f 3 m on t hs o r wh e n th e p a t ie n t d e vel o ps s ig ns or s ym pt om s o f m ye lo su pp r e ss io n . I f
m i ld le uk op e ni a d e ve lo ps , c om p le t e b lo od co u nt s s ho u ld be e val u at e d a t 2 - we e k
i n t er va l s u nt il t he y r e tu rn t o b as el i ne va lu es . The r a p y s h ou ld b e di sc o nt in u e d i f t he
a b so l ut e n e ut r op h il c o unt d r op s b el o w 1 , 50 0 /m m 3 o r if in f ec ti o n o cc u rs .
C a r b am a ze pi ne ma y a lso ca us e h ypo na t r em ia an d wa t e r re t en t io n , p r oba b l y b y
i n c re as in g a n ti d iu r e ti c ho r m on e s ec r et i on (s yn d ro m e o f i na p p ro p ri a te an ti d iu r e ti c
h o r mo ne se c re t io n [ S I A DH ] ) . Th i s e f fe ct ap p ea r s t o be do se - r el a te d an d is mo st
o f t en as so ci a te d wi t h p las ma co nc e nt r a ti on s a b o ve t he t he r ap e ut ic r an g e. A t l o w
s e r um s od i um c on c en t rat i o ns (< 1 20 m E q /L ) , p a tie n ts ma y r e po r t h ea d ac he ,
c o nf us i on , d i zzi n es s, o r lo ss o f se i zu r e co n t ro l . Tr e a tm e nt co ns is ts o f wa t e r
r e s t ri ct i on an d /o r re d uc tio n o r d isc o nt i nu a ti on o f c a r ba ma ze p in e t h er a p y. Tr e a t m en t
wi t h d em e cl oc yc li ne ma y b e e f f ec ti ve f or pa t ie n ts wh o r e q ui r e c on t in ue d
c a r ba ma ze p in e . C a r ba ma ze p i ne c a n ca us e c a rd ia c c on d uc t io n d is t ur b an ce s ,
p r i ma r il y i n o ld e r p at i e n ts . C a rd io t o xi c i t y m a y be m o r e co mm on wi t h la r ger d os es
a n d i n p a ti en t s wi t h an un d e rl yi n g ca r d ia c a bn o rm a li t y. A t h or o ug h h is t o ry a n d
b a se li n e e le c tr oc a r di og ra m s ho u ld p re ce d e t he in i t ia t io n o f c a rb am a ze pin e th e r ap y
i n ol de r pa t ie n ts .
Drug Interactions
C a r b am a ze pi ne en h an ces t he c l ea r an ce o f d ru g s m e ta b ol i ze d b y u ri di n e
d i ph o sp ha t e g lu cu r o no s yl t r an s fe r as e ( U G T) as we l l a s t he C YP 2 C a nd CYP 3 A
i s oe n zym es of th e c yt o ch r o me P -4 5 0 s yst em ( Tab l e 6 2 .1 1 ) .2 0 P r o te i n b ind i ng is lo w
a n d d r ug in t e ra ct i on s d ue t o t hi s m ec ha n ism a re n o t c li n ic al l y im po r ta n t . A l t h ou gh
m u lt i pl e i n te r ac ti o ns h a ve b ee n re po r t ed be t we e n c a rb am a ze pi n e a nd ot he r d ru gs , a
m ec h an is t ic a p p ro ac h t o i n te r ac t io ns s h ou l d b e co n si d er e d wh e n e ve r a me d ic a ti on
i s a d de d t o a pa t ie n t 's r eg i me n . 1 7 I nc r e as e d el imi n a ti on ha s b e en de mo nst r a t ed fo r
t h e op h yll i ne , d o xyc yc l i ne , ha l op e ri d ol , wa r f a ri n , c o r ti co s te r oi ds , a n d va r io u s
h o r mo ne s . Th e cl ea r a nce o f val p ro a te , c lo n a zepa m , e t ho su xi m i de , la mo tr i g in e ,
f e l ba ma t e, o xc a r ba ze p ine , zo ni sa mi d e, an d to pi ra m at e a r e a ls o i nc r e as ed . Th u s, th e
p o t en t ia l f o r re du ce d e f fe c ti ve n es s o f t he s e a ge nt s s h ou ld be co ns i de r ed wh e n
c a r ba ma ze p in e i s b eg un . Th e f ai l u re ra t e o f o r a l c o nt r ac e pt i ves is in cr e ase d
f o u r fo l d t o f i ve fo ld du r i ng co a dm in is t r at i on wi t h ca r b am a ze pi ne an d o t he r e n zy m e i n du ci n g A E D s (e . g. , p h en yt o i n, ph e no b ar b it a l, and p ri mi d on e ) , t he r e fo r e pa t i en ts
s h ou l d b e mo n it o re d fo r b r e ak t hr o ug h b l ee di n g. A n o ra l c o nt r ac ep t i ve wi th a h i gh e r
e s t ro g en c o nt e nt o r a n al t e rn a ti ve f o rm o f b i r th co n t r ol s h ou ld be co ns id er e d . Th e
e f f ec t o f c a rb am a ze pi n e o n pl as ma c o nc en t r at i ons o f p he n yt oi n , p he n ob a rb i t al , a n d
p r i mi do n e is in co ns is t en t a n d p r ob ab l y r ef l ec ts var i o us de g re es o f e n zyme i n du ct i on
a n d i nh i bi t io n . R o u ti ne mo n i to r in g o f bl oo d c on cen t r a ti o ns i s r ec om me n ded wh e n
c a r ba ma ze p in e i s a dd ed t o t he re g im en of an y p at i e nt wh o is re c ei vi ng A ED t h e ra p y.
D r u g in t er a ct i on s t ha t a f fe c t C YP 3 A 4 a r e co mm o n. D a na zo l , d e xt r o p r op o xyp h e n e,
e r yt h r om yc in , c la r i th r omyc i n , i so ni a zi d, ve r ap am il , an d d i lt i a zem c an in h ib i t
c a r ba ma ze p in e m et a bo lis m a nd in d u c e c li ni ca l sym p t om s o f t o xi c i t y. Ci me t i di ne ma y
i n hi b it t he m e ta b ol is m o f c a rb am a ze pi n e, bu t ra n it i d in e h as no ef f ec t .
C a r b am a ze pi ne co nc e nt ra t i on s ca n a ls o b e af f ec te d b y c o nc om it a nt th e r ap y wi t h
o t h e r A E D s. P he n yt oi n , p h e no ba r b it al , an d p r im id o n e ma y i n c r ea se th e m e ta b ol is m
o f ca r ba ma ze p in e a n d l ea d to a r e du c ti on in th e s t ea d y - s ta t e p la sm a co nc e nt r a ti o n.
H o we ve r , i n s om e p a ti e nt s , a d di ti o n o f p h en yt o in c a n r es u lt in an in c re as e i n
c a r ba ma ze p in e c on ce n t ra t i on s. C a rb am a ze pi n e bl o od co nc e nt r a ti on s m a y i nc r e as e,
d e c re as e , o r re ma in t he s am e wh e n val p ro a te is a d d ed . Th is m a y occ u r du e to
va l p r oa t e -m ed i at e d i nh ibi t i on of c a r ba ma ze p in e m e ta b ol is m vi a e p o xi d e h yd r o xyl a s e
a n d t h e va r i ab le e ff ec t s o f va lp r o at e d is p la ce men t o f ca r ba m a zep in e fr om p ro t ei n b i nd i ng s i t e s .
Hydantoins (Phenytoin and Fosphenytoin)
P h e n yt oi n , a d i ph en yl - sub s ti t u te d h yd an t oi n d e r i va t i ve , wa s i nt r o du ce d f o r t h e
t r e a tm en t o f ep il e ps y in 1 9 3 8. I t so o n b ec am e a nd co n ti n ue s t o b e o n e o f t h e m os t
wi d e l y p r es c ri be d A E Ds b e ca us e i t p o ss ess e d a nt i co n vu ls an t a c ti vi t y a t no n se d at i ve
d o se s. P he n y t oi n i s e f fec t i ve f o r t h e t r ea tm e nt o f p a r ti al an d s ec o nd a ri l y
g e n er a li ze d t o ni c -c lo ni c s e i zu re s, bu t i t ha s n o ac t i vi t y a g ai ns t a bs e nc e an d fe b r il e
s e i zu re s. O t he r h yda n to in d e ri va t i ves , i nc lu d in g e t h ot o in an d m ep h en yt o in , al so
h a ve an t ic on vu ls a nt ac t ivi t y, b u t t he i r c li n ic al ut ili t y i s li mi t ed . Th e s pe ci f ic
m ec h an is m o f t h e a nt ic on vu l sa n t e f fe ct is un kn own . P h e n yt oi n b l oc ks n eu r o na l
s o di um an d c al ci um co nd u ct a nc e , a nd c a lc iu m - me d ia t ed e xc i t at o r y
n e u ro t r an sm is si on , wh i ch p r ob ab l y is in vo l ved in i t s a bi li t y t o r e gu la t e n eu r o na l
e xc i t a b il i t y u n de r ab no rm a l co n di t io ns .
Formulation and Dosage
P h e n yt oi n ( Di la n ti n , P h en yt e k , a nd ge n er ic ) is a va i la b le as th e f r e e ac i d in
s us p en si o n a nd c h e wa b le t ab l et s ( Ta b l e 6 2. 9 ) . Th e s o di um s a lt o f p he n yto i n i s
c o nt a in e d i n p he n yt oi n ca p su l es a n d p he n yt oi n i nj e ct a bl e ; f o r t he se d os age f o rms ,
p h e n yto i n co n te n t i s e xp r e ss e d
P . 1 6 27
i n m i ll ig r am s o f s od iu m ph e n yt oi n . B ec a us e o f t h e d i ff e r en ce in m o le cu l ar we i g h t
b e t we e n th e a ci d a nd sa lt f o rm s o f t h e d ru g , t h e ca p su l e a nd pa r en t e ra l d os a ge
f o r ms c o nt a in 8% fe we r p h e n yto i n ac i d e qu i val e nt s th a n t he su sp en si o n an d
c h e wa b le ta b le ts do . Th is di f f er e nc e i n d r ug c o nte n t s ho u ld be ac co un t ed f o r wh e n
c h an g in g p r od uc t s. To so l ub i li ze th e s o d i um s al t o f ph e n yto i n i nt o a pa r en t e r al
d o sa g e f o rm 4 0 % p r op yle n e g l yco l i s a dd e d as a d i lu en t .
F o sp h en yt o in ( C e re b yx) , a wa t e r -s o lu b le pr o d ru g o f ph en yt o in f or in t r a ven o us o r
i n t ra m usc u la r a d mi ni st r at i o n, is a va i la b le fo r th e a c ut e tr e at m en t o f s ei zu re s a n d f o r
t h e tr e at me n t o r pr e ve nt io n of se i zu re s i n p a ti en ts un a bl e t o ta ke m e di ca ti o n b y t he
o r a l r o ut e . F os p he n yt oi n i s l es s h yd r op ho b ic th an p h en yt o in , th e re f o re it do e s n ot
r e q ui r e p r op yl e ne gl yc ol a s a di l ue n t, an d i t i s c om p at i bl e wi t h mo s t co mm o n
i n t ra ve n ou s s ol u ti on s (i nc l ud in g th os e c on t ai n in g d e xt r o s e ). F os ph en yt o i n i s r a pi dl y
c o n ve rt e d t o p he n yt oi n by c i rc u la t in g p h os ph a ta se s wi t h a ha l f - l if e o f 15 m i nu t es .
D o s es of fo s ph en yt o in a re e xp r e ss e d a s p he n yt oin e qu i val e n ts ( PE ) , wh i ch a r e t he
m i ll ig r am am ou n ts of phe n yt o in r el ea se d b y t h e a c ti o n o f p ho sp h a ta se s o n th e
p a r en t dr u g. F or e xa m p le , a f os p he n yt oi n d os e of 5 00 mg P E r e le as es 500 mg o f
p h e n yto i n i n t he p re se nce o f p ho sp h at a se s. D os es o f f os ph e n yto i n sh o ul d b e
c h ec ke d c ar e f ul l y to en su r e th a t t he y a r e wr i t te n a s i n te n de d . O n l y e xt e n de d r e l ea se ph e n yt oi n c ap su le s (e . g. , D il an t in K ap se al s , P h en yt e k) , a re ap p rove d f o r
o n ce da il y m ai n te n an ce d o si n g. A lt h ou gh t he s usp e ns i on ha s b ee n g i ve n
s uc c ess f ul l y on ce a d a y, i t i s g en e r al l y gi ve n i n di vi d ed do s es . Th e pa r e nte r a l
d o sa g e f o rm s ho u ld be gi ve n in di vi de d d a il y d ose s .
L o a di ng do se s o f p h en yto i n o r fo sp h en yt o in he lp p a t ie n ts wh o re q ui r e r a pid
a t t ai nm e nt o f a c on ce n t ra t i on wi t h in th e th e ra p eut i c r a ng e f o r t h e d r ug . Th e us ua l
l o ad i ng do se o f p he n yt oin is 1 5 t o 1 8 mg pe r k i log r a m. O r al lo a di n g d os es o f
p h e n yto i n ca n b e g i ve n a s a si ng l e d os e o r d i vi de d in t o i nd i vid u al in c re me n ts o f 2 00
t o 40 0 m g s ep a ra t ed b y 2 t o 4 ho u rs . Pr e vi ou sl y, i t wa s re co mm en d ed th at o r al
l o ad i ng do se s b e a dm in is t e re d i n s ma ll in c re me nt s s e pa r a te d b y se ve r a l h o u rs to
e n h an ce th e ra t e o f d r ug a bs o r pt i on . Ho we ve r , r ec e nt e vid e nc e s ug ge s ts th a t o r a l
a d mi ni s t ra ti o n o f a s i ng le d os e l oa d in g wi t h p he nyt o i n i s we ll t ol e ra t ed and r es u lt s
i n a sh o r te r de la y i n t h e a t t ai nm e nt o f a t h e ra pe ut i c p l a sm a c on ce n t ra t io n t h an t he
s p li t -d o se te ch n iq ue . 25 B y e i t he r m e th o d, ph e n yt o i n is ab so r b ed s l o wl y af t e r o r a l
a d mi ni s t ra ti o n , a nd th e re s ul t an t p e ak p l as ma c on c en t r at i on is a p pr o xi m at e l y ha l f
t h a t a ch ie ve d a f t e r a n eq u i val e nt in t r a ven o us l oa d in g d o se . W hen gi ve n b y t h e
i n t ra ve n ou s ro u te , p h en yt o i n sh o ul d b e a dm i ni st er e d at a ma xi m a l ra t e o f 5 0 m g p e r
m i nu t e ( 1 m g/ k g/ mi n i n pe d ia t r ic s) t o r ed u ce th e ri sk o f h yp ot e ns io n a n d ca r d ia c
a r r h yt hm ia s . Th e se ad ve r s e e f fe c ts a r e a t l e as t pa r t ia l l y re l at e d t o t h e 4 0%
p r o p yle n e g l yc o l d il u en t t h a t i s us e d i n t he pa r e nt e r al f o rm ul a ti on o f t he dr u g ;
h o we ve r , p he n yt oi n i ts e lf a ls o h as ac t i ve ca r d io vas cu l a r e ff e ct s. B lo o d p r es su r e ,
h e a r t r a te , a n d t he el ec t ro c a rd io g r am s ho u ld be m o ni t o re d p e ri o di ca ll y w h e n l a rg e
d o se s o f p h e n yt o in ar e ad m in is t e re d i n tr a ve no us ly. F o sp h en yt o in do es not c on t ai n
p r o p yle n e g l yc o l, an d c an t he r e fo r e b e a dm in is t er e d i n t ra ve n ou sl y a t i n fus i on r at es
u p to 15 0 m g PE p er mi nu t e a n d 3 m g PE / kg /m i n i n ad ul t s a nd c h il d re n ,
r e s pe ct i ve l y. 2 6 W hen nec es s ar y p h e n yt o in ha s be e n g i ve n i nt r ao ss e ou sl y.
Pharmacokinetics
Th e p h a rm ac ok in e ti c p a ra m et e rs o f p he n yt oi n i n a d ul t s a r e su mm a ri ze d in Ta b l e
6 2 . 10 . Ph e n yto i n is po o rl y wa t e r - s ol u bl e a t a ci di c p H . V er y l i tt l e d ru g e xi s t s in
s o lu t io n i n t h e s to ma ch , a n d i ts ab so r p ti o n t ak es p l ac e p r im a ri l y in th e p r oxi m a l p a rt
o f t he s ma l l in t es t in e . Th e t im e t o p e ak d r u g co nce n t r at i on af t e r a n o r al l oa d in g
d o se of ph e n yt oi n m a y be d el a ye d, be ca us e th e ra t e o f dr u g d is so lu t io n i n i n te s ti na l
f l u id is d os e - de pe n de n t. Th e b i oa va il a bi li t y o f p he n yt o in ap p ro a ch es 10 0% f o r mo s t
we l l - f o rm u la t ed p ro du c ts, b u t i t is p ru d en t t o a vo id ch a ng i ng do sa g e f o rms an d
p r o du c ts b ec a us e sm a ll c h an g es i n b i oa va il a bi li ty c a n re su l t in la r g e ch an g es in
p l as ma c o nc en t r at i on ( an d s e i zu re c o nt r o l) . Fo r re a so ns no t fu ll y u n de rs to o d ,
p h e n yto i n su sp e ns io n i s p o o rl y a bs o rb e d i n i nf a nts an d yo un g c hi ld r e n. In f a c t,
p l as ma ph e n yto i n co nc en t r a ti o n wi t h i n t he th e r ap e u ti c r a ng e o n i n tr a ve no u s t he r a p y
m a y be c om e n on de t ec t ab l e f o ll o wi n g c on ve r si on t o t he s am e o r in c re as ing d os es of
t h e s us p en si on .
U n d e r n o rm al co nd i ti o ns, p he n yt oi n i s a pp r o xi m at e l y 90 % b o un d t o p l asma p r ot e in s,
p r i ma r il y a lb um in . C on d iti o ns th a t c an al t er p ro t ein b in di n g i nc lu d e r en a l fa i lu r e , a
l o we r e d p l as ma al bu mi n c o nc en t r at i on o r t he p res e nc e o f f e ta l a l bu mi n , an d
c o nc om it a nt a dmi n is t ra t io n of di sp l ac in g d r ug s . In e ac h c as e t he se f ac to rs r es ul t i n
a d ec r ea se in ph e n yto i n b i nd i ng an d a n i nc r e as e i n th e f r e e f r ac ti o n a nd vo l um e o f
d i st r ib u ti o n. H o we ve r , des p it e a l te r a ti o ns i n t h e f re e f ra ct i on , th e f r e e co nc e nt r a ti o n
o f ph e n yto i n is no t c h ang e d s ig ni f ic a nt l y. Th e f r ee d r ug e xe r t s p ha r ma co lo g ic an d
t o xi c e f fe c ts a t re ce p to r s i te s , so t he c li n ic al r esp o ns e t o a gi ve n do se of p h en yt o in
i s u nc h an g ed b y a l te r e d p r o t ei n b in d in g . H o we ve r , c ar e fu l i n te r p re t a ti on o f t h e t o ta l
( b o un d a n d u nb o un d ) p he n yt o in c o nc en t r at i on is wa r r a n t e d . E q ua ti o n 6 2 .1
a p p ro xi m a t es th e c on c ent r a t io n o f p h en yt o in th a t wo u l d b e o bs e r ved if th e a l bu mi n
c o nc en t r at i on we r e no r ma l ( C p a d j u s t e d ) f r om th e tot a l (b o un d a nd un b ou n d)
c o nc en t r at i on ( C p m e a s u r e d ) a n d t he pa t ie n t 's al b umi n c o nc en t r at i on ( Al b ) i n g r a ms p e r
d e ci li t e r 2 4 :
I n pa t ie n ts wi t h e n d -s ta ge r e na l d is ea se ( cr e at i nin e c l ea r an ce < 10 m L /m in ) , th e
a f f in i t y o f al bu mi n fo r phe n yt o in is re d uc ed b y a pp r o xi m a t el y 5 0% , a n d E qu a t io n
6 2 . 2 sh o ul d b e u se d 27 :
Th e s e e q ua t io ns we r e cre a t ed fo r us e i n a du l ts an d ha ve no t p r o ve n a s he l p fu l i n
c h il d re n . F r ee ( un b ou nd ) c on ce n t ra t io ns a re al so a va i la b le f ro m m an y cl i nic a l
l a bo r a to r ie s . Th i s a ss a y r e q ui r es 1 mL o f se r um , wh i c h ma y p ro h ib i t i ts use i n
n e o na t es . P a ti e nt s r e ce ivi n g a l oa di n g d os e o f f os p he n yt oi n
P . 1 6 28
s h ou l d h a ve p la sm a p hen yt o i n co n ce n tr a ti o ns c oll e ct e d 2 h o u rs o r 4 h ou rs a ft e r a n
i n t ra ve n ou s (I V ) o r in t r am us c ul a r ( I M) d o se , re spe c ti ve l y.
P h e n yt oi n i s e li mi na t ed p r i ma r il y b y he p at ic me ta b ol is m . Th e ma jo r m e tab o li c r o u te
i n vo l ves pa r a -h yd r o xyl a t io n of t he pa r en t c om p oun d to yi el d 5 - ( p -h yd r o xyp h e n yl ) -5 p h e n ylh yd an t oi n . Th is me t a bo li t e i s t he n g l uc u ron i da t ed a nd e xc r e te d p r im a r il y in
t h e u r i ne . O th e r h yd r o xyl a t e d me t ab o li t es a r e a lso g en e ra t ed du r i ng ph enyt o i n
m e ta b ol is m, an d a l l me ta b ol i te s a r e i na c ti ve . L es s t h an 5% of t he dr u g is e l im in a te d
u n ch a ng ed in t he ur i ne .
U n l ik e m an y d r ug s t h at ar e cl e ar e d f r om th e b o d y b y a fi r st - o rd e r e li mi n at io n
p r o ce ss , t h e cl e ar a nc e of p he n yt oi n v a ri es o ve r th e r an ge o f p la sm a co nce n t r at i on s
t h a t a r e cl i ni ca ll y u se f ul f o r th e tr e at m en t o f s ei zu r e s. A t ver y l o w p l asm a
c o nc en t r at i on s, ph e n yt oin cl e a ra nc e i s f i rs t -o r de r, a nd sm al l d os ag e c h ang e s r es u lt
i n a p r op o rt i on al ch a ng e i n t h e c on ce n t ra ti o n . H o we ve r , a s th e p h en yt o in
c o nc en t r at i on ap p ro ac h es t he up pe r en d o f th e t he r a pe u ti c r a ng e , t h e ma xi m al
c a pa ci t y f o r p he n yt oi n me t a bo li sm is a p p ro ac h ed ( ze r o - o rd e r p ha r ma co kin e t ics ) ,
a n d a c h an g e i n d os ag e c a n r es u lt in a d is p ro p ort i o na t el y l ar g e c ha ng e i n t h e
s t ea d y - s ta t e co nc e nt r a tio n . Th us , p h en yt o in do sa g e a dj u st me n ts m us t b e m ad e
c a ut i ou sl y. A ls o , t he ti me r e qu i re d t o a t t ai n a s t ea d y - s ta t e c on ce n t ra t io n o f
p h e n yto i n ca n va r y f ro m s e ve r al da ys to s e ve r al we e k s . Th e Mi c h a el is - Me n t en
m o de l o f s a tu r ab l e e n zym e k in e ti cs ha s b ee n u se d to ch a ra c te r i ze t he r el a t io ns hi p
b e t we e n p h en yt o in do se a n d p la sm a c on ce n t ra t ion a t s te a d y -s t at e . B y u sin g
E q u a ti on 62 . 3 , t he r at e of p he n yt oi n a dm i ni st r a ti on ( in mi ll i gr a ms p e r d a y) c an be
c a lc ul a te d f r om th e de si re d s t ea d y - s ta t e p la sm a c o nc en t r at i on . Po p ul a ti on es t im a te s
o f V m a x ( m a xi m a l r a te of p h e n yto i n me t ab o li sm ) an d K m ( p h e n yt oi n c on ce nt r a t io n a t
wh i c h V m a x i s h a lf - ma xi m u m ) c an be us ed i f p at i en t - sp ec i fi c d at a ar e n o t
a va i la b le . 24 B ot h V m a x a n d K m a r e in f lu e nc ed b y a g e . P o pu l a t io n e s ti ma t es f or V m a x
i s 7 mg pe r l i te r ( ad ul t s) , 1 0 to 13 m g p e r l i te r (a ge 6 m on t hs – 6 ye a rs ) , a nd 8 to 10
m g p e r l i te r (7 – 16 ye a rs ). P o pu l at i on es ti ma t es for K m a r e p o o rl y d ef i ne d fo r t he
p e di a t ri c p op u la t io n , b ut i s 4 mg /k g /d a y in ad u lt s .
Adverse Effects
A c u te , do se - r el a te d a d ve r s e e ff e ct s o f p he n yt o in i nc l ud e a t a xi a , d i pl op i a, d i zzi n ess ,
d r o ws i n ess , e n ce ph a lo pa t h y, an d i n vol u nt a r y move m e nt s . Th e se s ym p tom s u su al l y
o cc u r a t ph en yt o in co nce n t r at i on s g re a te r t ha n 30 mg pe r m i ll il i te r an d a re
r e ve r si b le wh e n p h en yt o in is di sc on t in u ed o r t he d o se is re d uc ed . In vo lu nt a r y
m o vem e nt s d u ri n g p he n yt o i n i nt o xi c a ti o n ma y i nc lu d e d ys ki ne si as o f t he lim bs ,
t r u nk , o r f ac e a nd ar e c om p le t el y r e ve rs ib l e u po n d r u g d isc o nt i nu a ti on . Ph e n yt oi n
h a s a ls o b ee n re p or t ed to e xa c e r ba t e se i zu r es a t h i gh c o nc en t r at i on s, bu t t h is i s
r a r e . Ho r i zon t al n yst a gmu s i s a do se - r el a te d e f fec t th a t ma y o cc u r a t p la sm a
c o nc en t r at i on s wi t h i n t he t h e ra p eu t ic ra ng e an d do e s n ot ne c ess i ta t e a red u ct i on in
d o sa g e.
A d ve r s e e ff e ct s a ss oc ia te d wi t h l o ng - t er m t h e ra py i n cl u de gi n gi va l h yp e rpl a si a ,
f a ci a l co a rs e ni ng , pe r ip he r a l n eu r o pa t h y, a nd vi ta m in de f ic ie nc ie s . G i n giva l
h yp e r pl as i a is a d os e - re la t e d e f fe ct t ha t o cc u rs i n r o u gh l y 50 % o f p a ti e nt s t a ki n g
p h e n yto i n. A lt h ou gh t he re is no r ac ia l , se x, o r a ge p r ed il ec t io n fo r g i ng i val
h yp e r pl as i a i t a pp e a rs to b e m o re f re q ue n t i n yo un g pa t ie n ts wi t h e pi l ep s y wh o a r e
o n po l y - th e ra p y wi t h A ED s . Th e e xa c t me ch a ni sm f or t hi s a d ve rs e e ff e ct i s
u n kn o wn ; ho we ve r , wh e n g i ng i val ma c ro ph a ge s ar e e xp o s ed to ph e n yt oi n t h e y
s ec r e te in c re as e d am o un t s o f p l at e le t d e ri ve d g ro wt h f a ct o r B, wh i c h may i n c re as e
t h e p r o li fe r a ti o n o f g in g iva l ce l ls . P h en yt o in ma y a l so c a us e a de fi ci e nc y o f sa li va r y
i mm u no gl o bu l in A (I g A ) th a t c an in c re as e s us ce p ti b il i t y to gi n gi va l i nf l amma t i on .
G i n g i val h ype r pl a si a u sua l l y be gi ns wi t h i n t he fi rs t 3 mo n th s a nd ma y p r og r e ss
d u r in g th e f i rs t yea r of t he r a p y. Pa t ie n ts wh o ar e a t r isk f or gi n gi va l h yp e rp l as ia
i n cl ud e c hi l d re n a n d t hos e wi t h p o or o ra l h yg i ene . Mi l d gu m h yp e rp l as ia m a y
r e s po nd t o im p r o ved de nt a l a n d p e ri od o nt a l h yg ien e o r a re du c ti on in ph en yt o i n
d o sa g e. In ad va n ce d c ase s , g um r es ec ti o n su r g ery m a y b e r e qu i re d . A l te rn a t i ve
A E D t h e ra p y sh ou l d b e co n si d er e d f o r t he s e p at ie n ts . Th e p r es e nc e o f i nfl a mm at i on
a n d d e nt a l pl a qu e i nc r e as es a p a ti en t ' s s us ce p ti bi l it y, t he r e fo r e t h e y s h oul d be
c o un se l ed to b ru sh an d fl o ss th ei r te e th on a re gu l a r b as is an d t o h a ve fre q u en t
d e n ta l c he ck up s . S ys t emi c a dm i ni st r a ti o n o f f ol ic a c id ha s b ee n re p or t ed to d el a y
t h e o ns e t a nd r ed uc e th e i nc i de nc e a n d se ve r i t y of g in g i val h ype r pl as i a.
C h r o ni c p h en yt o in th e rap y i s a ls o a ss oc ia t ed wi t h d ys - m or p hi c c ha ng es i n th e l i ps ,
n o se , b r o w, a nd o th e r f ac i al s t r uc tu r es as we l l a s o t he r c o sm et ic c h an g es, i nc lu d in g
h i r su ti sm an d a cn e . Th es e a d ve rs e e f f ec ts ar e a m a jo r l im i ta t io n to th e u se o f
p h e n yto i n f o r t he t re a tme n t o f c h il d re n , a do l esc en t s , a nd yo un g wo me n . P e r i ph e ra l
n e u ro p at h y wi t h de c re ase d de e p t en d on re f le xe s a n d s en so r y d ef ic i ts m a y a ls o
o cc u r d u ri n g l on g - te r m ph e n yt oi n t h e ra p y. Th es e s ym p to ms a r e m os t c omm o n d u ri ng
p o l yt he r ap y wi t h p he n yt oi n an d p h en ob a r bi t al an d a r e n o t r e ve rs i bl e . P he nyt o i n i n du c ed m e ga lo b la st ic an e mi a wi t h f ol ic ac id de f ic i en c y o cc u rs in fe we r t ha n 1% of
p a t ie n ts a n d r es p on ds to f o li c a ci d s up pl em e nt a tio n .
A l t e ra t io ns o f b on e d e nsi t y, ma ss , a n d mi n er a l co n t en t h a ve b e en as so cia t e d wi t h
p h e n yto i n, us ua l l y wh e n i t is g i ve n i n c om bi na t io n wi t h o t he r e n zym e -i n duc i ng A E Ds
( e . g ., ca r ba ma ze p in e a nd p he n ob a rb i ta l ) . A l th oug h m os t pa t ie n ts wi t h AED - r e l at e d
b o n e di s ea se a re as ymp to m at ic , c l in ic al l y ap p a ren t os t eo ma la ci a a n d o ste o p or os is
m a y oc cu r an d re qu i r es a p p ro p r ia t e t r ea tm e nt . W h e t he r pa t ie n ts wi t ho u t cl i ni ca l
e vi d e nc e o f b on e d is e ase b en e fi t fr om p ro p h yla cti c vi ta mi n D a nd c a lc iu m
s u pp l em en t at i on is n o t kn o wn . C e r ta i nl y, pa t ie n ts wi t h k no wn r i sk fa ct o rs fo r
m e ta b ol ic bo n e d is ea se ( e . g ., in a de q ua t e d ie t , su n li g ht , or e xe r c is e ) s hou l d b e
m o ni t o re d c lo se l y. A E D -in d uc e d ac ce l e ra t io n i n vit a mi n D m et a bo li sm to les s a ct i ve
p r o du c ts a n d im p ai r ed ab s o rp t io n o f c al ci um ma y c au se o r c on t ri b ut e to th i s
c om p l i ca t io n o f c h ro n ic th e r ap y.
I d i os ync r a ti c a d ve rs e r ea c ti o ns u s ua ll y o cc ur wi t h i n t h e f i rs t 8 we e ks o f th e r ap y a nd
i n cl ud e ra sh , he pa t i ti s, lym p h ad e no p at h y,
P . 1 6 29
a n d h em a to l og ic al t er a tio n s. S ki n r as h es , wh ic h o cc u r i n f e we r t ha n 10 % o f
p a t ie n ts , u su al l y ma ni f est wi t h i n t h e f i rs t 1 4 d a ys o f t re a tm en t an d m a y b e
a cc o mp an i ed b y h e pa t it is , l ym p ha de n op a th y, a nd f e ve r . Th e r as h i s us u al ly
m o r bi ll i fo r m b ut m a y p rog r e ss to S te ve ns - Jo h ns on s ynd r om e , e r yt h em a mu l t if o rm e ,
o r t o xi c e p id e rm al ne c ro lys i s . P h en y t o in s h ou ld be d isc o nt i nu e d i f t he r ash i n vol ve s
m uc o us m em b ra n es or is a cc om p an ie d b y f e ve r or p ai n . He p at i ti s o cc ur s ra r e l y an d
u s ua ll y i n t h e p r es en ce o f f e ver , r as h, an d l ym pha d e no pa t h y. I t us ua ll y oc cu r s
d u r in g th e f i rs t 3 we e ks o f t he r ap y ( b ut ma y b e de l a ye d b y 1 ye a r fr om in it i a ti o n)
a n d n ec es si t a te s t he imm e di a te di sc on t in u at i on o f ph e n yto i n. A lt h ou g h dr u g
d i sc on t in u at i on op t imi ze s t he c h an ce of r ec o ve r y, s om e p at i en ts ' co n di t ion s
c o nt i nu e t o d e te r i or a te , a n d (r a r el y) p he n yt oi n -i nd u ce d h e pa t ic i n ju r y le ad s to
e n ce p ha lo p at h y, c om a , an d de a th . H em at o lo gi c ad ve r s e r e ac ti o ns d u ri n g p h e n yto i n
t h e r ap y i nc lu de a m od est , t r an si en t de p re ss io n i n l e uk oc yt es an d , ve r y r a re l y,
a p la s ti c a ne mi a o r ag r anu l oc yt os is . P at i en ts wi t h s e ve r e i di os yn c ra t ic re act i o ns to
p h e n yto i n sh o ul d n o t b e g i ve n t h e d r ug ag ai n . Als o , t h e p ot e nt i al fo r c r oss - r ea c ti vi t y
wi t h o t he r a ro ma t ic A E Ds an d l am o t ri g in e s ho ul d b e c on si d e re d .
Th e l o w wa t e r s ol ub i li t y o f t he pa r en t e ra l d os a ge f o rm ca us es ph e n yto i n to
c r ys t al li ze wh e n i t i s i nj ec t ed i n t o m usc l e. Th i s r es u lt s i n a de po t of d ru g th a t i s
p o t en t ia ll y d am a gi ng to lo c al ti ss ue an d s lo wl y a n d e rr a ti ca l l y a bs o r be d fr o m t h e
i n je c ti on si t e. Fo r t he se r e a so ns , p h en yt o in s h oul d no t b e g i ve n i nt r am usc u la r l y.
Ma j o r a d va n ta ge s o f fo sp h e n yto i n o ve r p h en yt o in i nc lu de le ss ve no us i r ri t a ti o n a nd
d i sc om fo r t af t e r i nt r a veno u s a dm in is t r at i on , l ac k o f ti ss u e n ec r os is o n i n fil t r a ti on ,
m o r e r el i ab le ab s or p ti o n a f t e r i nt r am us cu l a r a dm in i st r a ti o n, an d i mp r o ved a d mi xt u r e
c om p at i bi li t y. Fo r t he se re a so ns ma n y c o ns i d e r f os p he n yt oi n t o b e th e p r ef e r r ed
h yd a n to i n f o r p ar e n te r al a d mi ni s t ra ti o n . H o we ve r , f o sp he n yt oi n i s s ig ni f ic an t l y mo r e
e xp e n s i ve th an pa r e nt e ra l ph en yt o i n, an d i t c an c a us e b u rn in g , i tc h in g , or
p a r es t he si as in g ro in and f ac ia l a r e as d u ri n g i nt ra ve n o us a dm i ni st r a ti o n. Th e s e
s ym p to ms a r e u su a ll y mil d an d re so l ve b y s to pp in g th e i n fu si o n o r re du cin g th e
i n f us io n ra t e.
Drug Interactions
A l t h ou gh mu l ti pl e d r u g - dr u g i n t er ac t io ns ha ve b ee n r ep o rt e d b et we e n ph en yt o i n a nd
o t h e r me d ic at i on s a m ech a ni s ti c a pp r oa c h t o i nt er a c ti o ns s ho u ld be c o ns id e r ed
wh e n e ve r a d r ug is ad d ed t o a pa t ie n t 's re g im en . 2 0 P he n yt oi n i s a p o te n t i n du ce r of
h e p at ic m ic r os om a l e n zym es an d i nc r e as es th e me t a bo li sm of ma n y m e di ca t i on s
( Ta b l e 6 2 . 11 ) . P h en yt o in c an r ed uc e th e e f fe c ti ven e ss o f o r a l c on t ra c ep ti ve s ,
wa r f a r i n , c o rt ic os t e ro id s , c yc lo sp o ri n e, an d th eo ph yl l in e . I t i nc r e as es th e
m e ta b ol is m o f c a rb am a ze p in e , val p ro a te , fe l ba ma t e , l am o tr i gi ne , to p ir a ma t e ,
t i a ga bi n e, o xc a r ba ze p ine , zo ni sa mi d e, an d c lo n aze p a m, r es ul t in g i n a dec r e as e i n
p l as ma c o nc en t r at i on s an d a p ot e nt i al r ed uc t io n in t he cl in ic a l a nt ic o n vul sa n t e f f ec t.
P h e n yt oi n a ls o m a y i nc re a se th e ra t io of p ri mi d on e to ph e no b ar b it a l co n ce n t r at i on s
wh e n i t i s a dm in is t e re d to p at i en ts wh o s e co n di t io n s a r e s ta bi l i zed wi t h pr i mi d on e .
A l t h ou gh ph e n yt oi n m a y e n h an ce wa r f a ri n m e ta bo l is m wi t h lo n g -t e rm us e, t h e e ff ec t
i s c om pl ic a te d , p a rt ic u lar l y e a rl y a f te r th e a d di t ion o f p he n yt oi n . Ph en yt o in ca n
e n h an ce th e e f f ec t o f war f a r in in i ti al l y, an ef f ec t p r o ba b l y c au s ed b y d is p la c em en t
o f wa r f a r in f r o m p r ot e in b i nd i ng s i te s a n d co mp e ti t i on be t we e n t h e t wo d ru g s f o r
m e ta b ol is m. P he n yt oi n an d th e S -i so me r of wa r f ar i n a r e m e ta bo l i zed b y CYP 2 C 9
i s oe n zym es . Af t e r 1 to 2 we e k s , t h e m et a bo li c i ndu c ti o n p r op e rt i es o f ph en yt o i n
p r e do mi n at e , a nd t he c l in i ca l e f fe c t o f wa r f a r i n ma y d ec l in e . 2 0 An in c re ase i n
wa r f a r i n d o sa ge ma y b e n e e de d t o m ai n ta i n a c on s is te n t a n ti co ag u la n t e ff e c t. Fo r
t h es e re as o ns , wa r f ar i n th e r ap y s ho ul d be m o ni t or e d c l os el y d u ri ng ph e n yt o i n
c o ad mi n is t ra t io n .
D r u g in t er a ct i on s a ff e ct in g ph e n y to i n ma y i n vol ve a lt e r at io n s i n p he n yt oin
a b so r p ti on , m e ta b ol is m, o r p ro t ei n b i nd in g . An t aci d s a nd nu t r it i on al fo r mu la s h a ve
b e e n sh o wn t o r e du ce pla sm a c o nc en t ra t io n s o f p h e n yto i n, bu t i n n e it h e r c as e i s t he
i n t er a ct i on pr e di ct a bl e . S t e a d y -s t at e p h en yt o in co n ce n t ra t io ns m a y f al l du r i ng
c o ad mi n is t ra t io n wi t h a lum i nu m -c on t ai ni n g a nd ma g n es iu m - c on t ai ni n g a nta c id s, bu t
t h e m ag n it u de of t he ef fe c t i s va r ia b le . G i ven the p ot e nt i al fo r an in t e ra ct i o n, it is
r e a so na b le to sp ac e a n ta c id an d p h en yt o in do ses b y 2 t o 3 ho u rs . Ph en yt o i n
c o nc en t r at i on s d r op af t er i ns t it u ti o n o f n as og a st ri c fe ed i ng s, bu t th e m ech a ni sm of
t h is in t e ra ct i on is u nc l ear . W ith fl us hi n g o f t h e n as o ga st r ic t ub e , p he n yt oin
a d so r p ti on t o t he ap p a rat u s i s p ro b ab l y mi ni ma l . C o n cu r r en t ad mi ni s tr a ti on wi t h
I s oc al an d O sm ol it e , b u t n o t En su r e , ma y r e du ce p h e n yto i n co nc e nt r a ti o ns . 28
P a t i en ts ' p he n yt oi n c on ce n t r at i on s sh o ul d b e m on i t or e d c lo se l y wh e n e n te r a l
f e e di ng s a r e i ni t ia t ed o r s t op p ed , o r if t he fo r mu la is ch an g ed .
H e p a ri n , p he n yl bu t a zon e, t ol b ut a mi de , an d val p roa t e d is p la ce ph e n yto i n f ro m
p l as ma p ro t ei n -b i nd in g si t es . Ma n y d r u gs a l te r the me t ab o li sm o f ph en yt oi n . I t is
i m po r t an t t o b e a wa r e o f t h es e i n te r ac ti o ns , b ec au s e sm al l c ha n ge s i n p he n yt o in
c l ea r an ce ca n h a ve a la rg e ef f ec t o n th e s te a d y -st a t e p la sm a c on ce n t ra t ion . F ol ic
a c id , a lc o ho l , a nd r if am pi n c a n i nc r ea se th e m e tab o li sm of ph e n yto i n. D r ug s th a t
c a n r e du ce th e m e ta bo l is m o f p h en yt o in in cl ud e s e ve r al A E Ds ( fe l ba ma t e, va l p ro a te ,
t o p it am a te , o xc a r ba ze pin e ) an d o t he r m e di ca ti o n s uc h a s is o ni a zi d, am iod a r on e ,
c im e ti d in e , f lu co n a zol e , k e to co n a zol e , o me p ra zo le , fl u o xe t i ne , ti cl o pi di n e,
d i su l fi r am , s ul f on am i de s, a n d ch l o ra mp he n ic ol . 20
Valproate
V a l p ro a te is a un i qu e A ED b e ca us e o f i ts ch em ica l s t r uc tu r e a n d b r oa d ac t i vi t y
a g ai n st pa r t ia l a nd ge n er a l i zed se i zu re s . U n li ke m os t ot h e r A E D s, wh i c h h a ve a
s u bs ti t u te d h e te r oc yc li c r i n g s t ru ct u r e, va lp r oa t e i s a sh o rt , b ra nc he d -c h ain f a tt y
a c id . Ma n y c li ni ci a ns c on s id e r val p ro a te to b e t he d r ug of c h oi ce f or t he tr e a tm e nt
o f p ri ma r y g en e ra l i zed ep i le p s i es i nc l ud i ng to n ic -c l on ic an d a bs e nc e se i zu r e s. 2 9
E t h os u xi m i de an d val p roa t e a r e e ac h e f f ec ti ve aga i ns t a bs e nc e s ei zu r es . V a l p ro a te
i s a s e f fe c ti ve as c a rb ama ze p i ne fo r th e t r e at me nt o f s ec on d a ri l y ge ne r a lize d t on ic c l on ic s e i zu re s, bu t c a r ba m a zep i ne ap p e a rs t o be mo r e e f fe c ti ve ag a in st c om p le x
p a r ti a l
P . 1 6 30
s e i zu re s. 1 2 V a lp r oa t e is a l so ef f ec t i ve as mo no t he r a p y fo r t re a ti n g p at i en ts wh o
h a ve a c om bi na t io n o f ge n e ra l i zed to n ic -c l on ic se i zu r es an d a bs e nc e o r m yo cl o ni c
s e i zu re s. Th e m ec h an ism o f ac t io n o f val p r oa t e h a s n ot be e n c om pl e te l y e l uc id a te d
b u t p r o ba bl y i n vol ve s b loc ka d e o f vol t ag e -d e pe n de n t s od i um c h an ne ls as we l l a s
p o t en t ia t io n o f G A B A , t he p ri m ar y i nh i bi t o r y n e uro t r a nsm i tt e r wi t hi n th e CN S .
Formulation and Dosage
V a l p ro a te is a va i la b le as va l p r oi c ac i d i n so f t g ela t i n ca ps u le an d s yr u p fo r m , a nd
a s d i va lp r oe x s o d i um i n e n t e ri c - co a t ed ta bl e ts , ext e n d e d - r el ea se t ab le t , s p r in kl e
c a ps ul e , a nd pa r e nt e ra l d o sa g e f o rm ( Ta bl e 6 2 .9 ) . Th e sp r in kl e p r od u ct m a y be
e m pt i ed on t o f oo d . Di va lp r o e x s o di um di ss oc ia t es in t o val p ro a te in th e
g a st r o in t es ti n al t ra ct . The p a re n te r al p ro du c t is ava i l ab l e as a n al t e rn a ti ve f o r
p a t ie n ts wh o c a nn o t t ak e m ed ic a ti o n b y t he o ra l ro u t e. A lt h ou g h i t is no t ap p r o ved
f o r s t a tu s e pi le p ti cs , i t ha s b e en us ed f or t hi s p urp o se . P ro d uc t l ab e li ng ind i ca t es
t h a t t h e a dm in is t ra t io n ra t e fo r th e I V p ro du c t sho u ld no t e xc e ed 20 mg pe r mi n ut e ;
h o we ve r , i t h as be en gi ve n o ve r 5 t o 10 m i nu t es ( 1 . 5 –6 m g /k g /m in ) wi t hou t
p r o bl em s . I M a d mi n is t ra ti o n o f p a r en t er a l va l p ro at e is no t re co mm en d ed a s i t h as
b e e n as so ci a te d wi t h m us cl e n ec r os is in an im a ls . Ta b l e 6 2 .9 de p ic ts in i ti at i o n a nd
m a in t en a nc e d os es o f val p r oa t e . O n ce s t a rt e d t he m ed ic a ti o n sh o ul d b e g ra d u al
t i t r at e d e ve r y 3 t o 7 da ys t o a n e ff e ct i ve d os e . Twi c e - d ai l y do si n g o f t h e d e la ye d
r e l ea se ( en t e ri c co a te d ) f o r mu l at io n c a n b e us e d i n s om e p a ti e nt s ; h o we ve r , th r e e
t i me s d ai l y do si n g is r eco mm e nd e d wh e n va lp r oat e is gi ve n c on co mi t an t l y wi t h
e n zym e - in d uc in g A E D s . E xt e n d e d r el ea se va lp r oa t e ( De p ak ot e E R ) c an be g i ve
o n ce o r t wi c e d ai l y.
Pharmacokinetics
C l i ni c al p h a rm ac ok in e ti c f e a tu r es o f th e c om mo n A E D s a re s u mm ar i ze d i n Ta b l e
6 2 . 10 . Th e b io a va il ab i li ty o f va l pr o at e i s c lo se to 1 0 0% fo r al l o r al do sa ge f o rms ,
b u t th e r a te o f a bs o rp t ion ma y va r y. P e ak c o nc en t r a ti o ns o cc u r wi t h i n 2 h o u rs af t e r
a d mi ni s t ra ti o n o f val p ro at e s yr up an d c ap su le s . En t e ri c -c oa t e d t ab le t s we r e
d e ve l op ed t o mi n imi ze t he g as t ri c d is t re ss ass o cia t e d wi t h t he pl ai n c ap su l e b y
p r o lo n gi ng t he r at e o f d ru g di ss ol u ti o n. C on se q ue n t l y, t h e t im e t o p ea k
c o nc en t r at i on is d e la ye d a n d ma y va r y f r om 3 t o 8 h ou r s. A lt h ou g h f oo d ha s n o
s i gn i fi ca n t e f fe ct on th e a b so r p ti on o f t he so f t g el a t in c a ps ul es , th e r a t e of va l p ro a te
a b so r p ti on f ro m e n te r ic -c o at e d t ab l et s i s d el a yed .
V a l p ro a te is h i gh l y bo u nd t o p la sm a p r ot e in s , so t h e vol um e o f d i st r ib u ti on is sm al l .
Th e e xt e n t o f p r ot e in bi nd i ng va r ie s a nd de p en ds l a rg e l y on th e d os e a n d p l as ma
c o nc en t r at i on of t he dr ug . A t c on ce n t ra t io ns le ss t h an 75 mg pe r l i te r , valp r o a te is
a p p ro xi m a t el y 9 0% bo u nd t o p la sm a p r ot e in s , p rim a r il y al b um in . As th e tot a l
c o nc en t r at i on of va lp r o ate i nc r ea se s g r ea t er t ha n 1 0 0 mg pe r li t e r, al b um in b in di n g
s i te s b ec om e s at u r at e d, a n d t h e f r ee f ra c ti on o f th e d ru g m a y i nc r e as e b y u p to
5 0 % . Th e di s tr i bu t io n a nd p r ot e in bi nd i ng of va lpr o a t e ca n b e a f f ec te d b y a va r ie t y
o f o th e r f ac t o rs , i nc lu d ing a lb um in an d f re e f a tt y a c id c o nc en t r at i on s, p reg n a nc y,
a g e , a nd th e p r es e nc e o f d is p la ci ng d ru gs ( e. g . , ph e n yt oi n ) .
Th e r e la t io n sh ip be t we en t he do se an d s t ea d y - sta t e p l asm a c o nc en t ra t ion s o f
va l p r oa t e i s cu r vi li n ea r . Th u s , wi t h i nc r e as in g d os a ge , a le ss - t ha n -p r op o rt i o na l
c h an g e i n t he pl as ma con c en t r at i on occ u rs . Be c au s e o nl y t he un b ou n d f r ac t io n o f
d r u g i s a va il ab l e f o r me ta b ol ic t r an sf o rm a ti on , th is cu r vi li n ea r re l at i on sh ip m a y be
e xp l a i n ed b y th e i nc r ea se i n va l p ro a te c l ea r an c e t h a t wo ul d b e e xp e c t e d wh e n f r e e
va l p r oa t e c on ce n t ra t io ns i nc r e as e as a c on se q uen c e o f s at u r ab le p ro t ei n b i nd i ng .
V a l p ro a te is e l im in a te d al m os t e xc l u si ve l y b y h e pa t ic me t ab ol is m wi t h a ha l f -l i fe o f
1 2 to 16 ho u rs in he a lt h y vo l u nt e e rs . Th e h al f -l i fe m a y be r ed uc ed du r i ng
c o nc om it a nt t he r ap y wi t h o t he r A E Ds . O xi d a t io n of va l p ro a te at t he β a n d γ
p o si t io ns an d g l uc ur o ni de co n ju g at i on of th e p a re n t a n d me t ab o li t es a r e th e p ri ma r y
r o u t es o f m e ta b ol is m. The ma j o r me t ab o li t es o f va l p ro a te a re el im in a te d sl o wl y a n d
m a y al so be ac t i ve. Th i s m a y e xp l a in th e fa ct t ha t t h e m a xi m al re s po ns e to
va l p r oa t e c an be de la ye d b y se ve r al we e ks be yon d th e ti me re q ui r ed t o ac h ie ve
s t ea d y - s ta t e p la sm a co nc e nt r a ti o ns o f th e p a re n t d r u g. A ls o, t he an t ic on vu l sa n t
e f f ec t d u ri n g va l p ro a te th e r ap y o u tl as ts i ts p r es en c e i n p la sm a, f ur t h er sup p o r ti ng
t h e h yp o th e si s t ha t m e tab o li t es c o nt r i bu t e t o t he a n t ie pi l ep t ic e f f ec t o f t h e d r u g.
Adverse Effects
Th e m os t c om mo n a d ve rs e e f f ec ts du r in g val p ro at e t he r ap y a r e g as t ro i nt es t in a l.
N a u se a , vom it i ng , a n or exi a , o r o th e r s ym pt om s of g as t ro i nt es t in a l d isc o mf o r t a r e
r e p o rt e d b y as m a n y as 3 5 % o f p a ti e nt s t r ea t ed wi t h c ap s ul es or s yr up . P a t i en t
t o l er a nc e c an be im p ro ve d b y u si n g t he e nt e ri c -co a t ed ( ta b le ts o r sp r i nk le s ) o r
e xt e n d e d re le a se pr o du ct s , a n d mo s t p at i en ts p ref e r th em . Th e d os e - re l ate d
n e u ro l og ic ad ve r se ef f ect s th a t a r e se e n wi t h va lp r o a te ar e l ik e th os e s een wi t h
o t h e r A E D s. A fi n e, r ap id i n te n ti o n t r em o r ( r e ve rs ib l e , d os e -r e la t ed ad ve r se e f fe ct )
o cc u rs f re q ue n tl y. W hen t r e mo r occ u rs t ra n s i en t l y d u ri n g t h e d a y, a dj us t me n t o f th e
d r u g r e gi me n t o m in im i ze p la sm a co n ce n tr a ti o n fl u ct u at i on s ma y a ll e vi at e t h e
p r o bl em . O t he r wi s e , a red u ct i on in th e to t al da il y d o se of va lp r o at e o r c o nc om i ta n t
t r e a tm en t wi t h a lo w d o se o f p r op r an o lo l o r pr im id o n e ma y b e n ec es sa r y. C o g n it i ve
a d ve r se ef f ec ts o f va l pr oa t e a r e s im il a r t o t h os e o f ph e n yto i n. 3 0
O t h e r do se - r el a te d a d ver s e e f fe c ts i nc l ud e we i ght g ai n , l os s o r t h in ni n g of h ai r ,
a l t er e d p la t el e t f un c ti o n, a n d i nc r ea se s i n h ep a tic en zym e s. W eigh t ga in o cc u rs in
u p to 50 % o f in di vi d ua ls a n d i s mo r e c om mo n i n a d ul t wo m en . Th e a ve r ag e we i g ht
g a in f o r a du l ts i s 1 5 p oun d s a nd m a y r eq u i re th a t t h e m ed ic a ti on be di sc on t i nu ed .
C h a n ge s i n we i g h t a r e pr o b ab l y du e to a r e du ct io n in en e rg y u se , c ou p led wi t h an
i n c re as ed ap p e ti te . A red u ct i on in c a lo r ic in t ak e a n d e xe r c i se c a n b e ve ry h e l pf u l. I t
r e m ai ns un ce r t ai n i f we ig h t g a in is g r e at e r wh e n l a r ge r do se s a r e g i ven . H a i r
t h i nn in g o r al o pe ci a i s t ra n si e nt an d u su a ll y oc cur s on in i ti a ti on o f t he r a py i n 5% t o
1 2 % o f p a ti e nt s . Th e ad ve r s e e ff e ct is th ou g ht t o e xh i b i t a d os e -d ep e nd e nt
r e l at i on sh i p wi t h in ci d enc es up t o 2 8% be in g re po r t e d f ol lo wi n g hi g h va l pr o a t e
p l as ma c o nc en t r at i on s.
P . 1 6 31
R e d uc t io n o f va lp r oa t e do s ag e m a y he lp . Th e h air a lm os t a l wa ys g r o ws ba ck a ft e r
d i sc on t in u at i on of th e me d ic a ti on ; ho we ve r , i t o f te n ha s a d i f fe r en t te xt u r e . Th e r e is
a l so e vid e nc e t ha t zi nc (2 5 – 50 m g /d a y) an d s el en i um ( 10 –2 0 µ g/ d a y)
s u pp l em en t at i on m a y im p r o ve ha i r l os s. V al p ro a te ca us e s a d os e - re l at e d r e d uc t io n
i n pl a te le t c o un t a n d im pa i r me n t o f f un c ti on le a din g to an in c re as e i n b l eed i ng
t i me . 31 Th e se ef f ec ts ma y b e s ig n if ic a nt f or p at ie n ts wi t h hi gh pl as m a
c o nc en t r at i on s o f val p roa t e o r th os e un de r g oi n g s u r gi ca l p r oc ed u r es .
A p p r o xi m a te l y 40 % o f p at i e nt s wi ll e xp e r i en ce a do s e -r e la t ed in c re as e i n se r u m
t r a ns am i na se s d u ri ng val p r oa t e t h er a p y. Th is a bn o r ma li t y is us ua l l y a s ym p to ma t ic
a n d ra pi d l y re sp o nd s t o a r e du ct i on in do se o r dis co n ti n ua t io n o f th e d r u g.
P r a c ti t io ne r s s ho ul d d is co n t in ue va l pr o at e i n th e f o l lo wi n g i ns t a nc es : ( a ) a n
e l e va ti on in he p a ti c e n zym es t hr e e t im es ab o ve ba s el in e ; (b ) a b no r ma li t ies in
l a bo r a to r y t es ts o f h ep a ti c s yn t he si s o r m et a bo l ism ( e. g . , e le va t ed bi li r u bin o r
p r o t hr om b in ti me o r d ec re a se d s e ru m a lb um i n con c en t r at i on ) ; o r (c ) th e
d e ve l op me n t o f cl i ni ca l si g ns o r s ymp t oms o f h epa t i ti s. B as el i ne la b or a to ry va l u es ,
i n cl ud i ng li ve r en zym es a n d h e pa t ic f u nc ti o n t es ts , s h ou ld be de t e rm in e d b e f o re
t h e r ap y is in i ti a te d .
V a l p ro a te ha s a ls o b ee n a ss o ci at e d wi t h f ul mi n ant h ep a to t o xi c i t y l e ad in g to co ma
a n d d e at h . A l th o ug h t h e o ve r a ll in ci d en ce of f at a l h e pa t ot o xi c i t y is ve r y l ow ( 1 i n
5 0 , 00 0 ) , ce r t ai n p a ti en t s a r e p a r ti cu la r l y at r is k. S p e ci f ic ri sk fa ct o rs in clu d e a g e
l e ss th an 2 yea r s, A E D po l yt h e ra p y, a n d d e vel o pm e nt a l d el a y. 32 Th e ri sk o f fa t al
h e p at o to xi c i t y is e xc e ed in g l y lo w i n pa t ie n ts o l der t h an 10 ye a rs o f ag e wh o a re
r e c ei vi ng mo no t he r a p y. W hen i t o cc ur s , f ul mi n ant h ep a to t o xi c i t y i s u su al ly s e en
d u r in g th e f i rs t 6 to 12 mo n t hs o f th e r ap y. G as t r oin t es t in a l d is t re ss , a n or exi a , o r
s u dd e n l oss o f se i zu re co n t r ol m a y p re ce d e t he de ve l o pm en t o f fu lm in a nt h e p at ic
f a i lu r e, so pa t ie n ts s h ou ld b e co u ns el e d a t t h e sta r t of t he r ap y t o re po r t th e se o r
o t h e r cl i ni ca l si g ns or s ym p to ms of he p at i ti s a s so o n a s t he y d e ve lo p . Th e p r og no si s
m a y be im p ro ve d i f th e rap y i s d is co n ti nu e d q ui ck ly.
D r e i f uss e t a l 3 2 s ug ge s t t h e fo ll o wi n g g ui d el i ne s fo r mi ni mi zi n g t he r is k o f f a t al
va l p r oa t e h ep a to t o xi c i t y: ( a ) a voi d a dm in is t e ri n g va l p r oa t e a s p a rt of A E D
p o l yt he r ap y i n c hi ld r e n yo u n ge r th an ag e 3 ye a rs, u nl es s m on o th e ra p y has f ai le d o r
t h e p o te n ti a l b en e fi ts o f p o l yp ha rm a c y o u t we i gh th e ri sk s ; ( b ) a vo id ad mi ni s te r in g
va l p r oa t e t o t h os e wi t h pr e e xi s t i ng li ve r d is e as e o r a f am i l y h is t o r y of c h ild h o od
h e p at ic di se as e ; ( c ) a dmi n is t er va l pr o at e i n th e lo we s t p oss i bl e d os e t h at i s
c o ns is te n t wi t h se i zu r e co n t r ol ; (d ) a vo i d c on co mit a n t a dm in is t r at i on of va lp r o a te
a n d s al ic yl a te s, an d a void f as t in g i n c hi ld r e n wi t h i n te r cu r r en t i l ln es se s ; (e ) mo n it o r
c l in ic al l y f or su ch s ym p to ms as na us e a, vo mi ti n g, h ea d ac he , l e th a r g y, e de m a,
j a un d ic e, o r s ei zu r e b r eak t h ro u gh , e sp ec i al l y af t er f e b ri le il ln e ss . G r e a te r
r e c og ni t io n o f pa t ie n ts wh o a re at r isk f or va lp r o at e he p at o to xi c i t y is p ro ba b l y
r e s po ns ib l e f o r t he si g ni fi c an t d ec r e as e i n t he num b e r o f h ep a ti c f a ta li t ie s d es p it e
t h e o ve r a ll i n cr e as ed use o f t h e d ru g . 1
A c u te pa nc r e at i ti s is a ra r e , b u t a p o te n ti a ll y l if e - t h r ea t en i ng ad ve r se ef fe c t , wh i c h
o cc a si on a ll y p ro g r ess e s t o bl e ed in g a n d d ea t h . 3 3 Th i s re ac t io n m a y occ u r i n
c h il d re n a n d a du l ts a n d c a n p r es en t a f t er se ve r al ye a r s o f u n e ven t fu l t h e ra p y.
A l t h ou gh r a re , val p r oa t e h a s b ee n a ss o c ia t ed wi t h p ol yc ys ti c o va r ia n d is ea s e i n
wo m e n . 34 Th e m ec h an ism f or t hi s e ve nt r em ai ns e l us i ve , b ut s ym p to ms inc l ud e
i r r e gu la r o r n o me n st r ua l p e ri o ds , f ac i al an d o t her h ai r g ro wt h , ac n e, ch ang e s i n
b o d y s h ap e a n d o be si t y.
Drug Interactions
A l t h ou gh mu l ti pl e d r u g - dr u g i n t er ac t io ns ha ve b ee n r ep o rt e d b et we e n va lp r o a te an d
o t h e r d ru g s, a me ch a ni s ti c a p p ro ac h t o i n te r ac t ion s s ho u ld be co ns id e r ed wh e n e ve r
a me d ic at i on is a d de d t o a pa t ie n t 's r eg im e n. 2 0 Me t a b o l ic in t e ra ct i on s be t we e n
va l p r oa t e a nd o th e r A E Ds a re co mm on . Un l ik e p he n yt o in , c a rb am a ze pi n e,
p h e no ba r b it al , an d p r im id o n e, va lp r oa t e i s n ot an e n zym e -i n du ci n g d ru g .
C o n ve r se l y, val p r oa t e i nh i bi t s t he me t ab ol is m o f d r u gs th a t a r e b io t r an sf or m e d b y
C YP 2 C 9 , e p o xi d e h yd r o la s e, an d U G T e n zym es ( Ta b l e 62 . 1 1 ) . Th is i n hi bit i o n h as
b e e n im pl ic a te d i n val p ro a t e i nt e r ac ti o ns wi t h p he n o ba r bi t al an d p h en yt o in ( b ot h
m e ta b ol i ze d b y C YP 2 C 9 ), a nd la mo t r ig in e a n d l o ra ze p am ( bo t h me t ab o li ze d b y
g l uc u ro n id a ti on ) . 20 V al pr o a t e i nh ib i ts th e o xi d a t ive m e ta bo l ism o f p he n oba r b it a l,
l e ad i ng to an a ve ra g e i nc r e as e i n p he n ob a rb i ta l c o nc en t r at i on s o f 8 0% ( 0% – 2 00 % ).
Th e va r i a bi li t y in t hi s i ncr e a se re q ui r es th a t b lo od co nc e n tr a ti o ns o f ph eno b a rb i ta l
b e m o ni t o re d a nd t ha t ap p r op r i at e a d ju st me n t o f p h en o ba r bi t al be m a de a s
n e ce ss a r y. Th e i nt e ra c tio n be t we e n p h en yt o in and va l p ro a te is c om pl e x a n d
p r o ba b l y i n vo l ves en zyme i nh ib i ti o n a nd p ro t ei n bi n di n g d is pl ac em e nt . Phe n yt o in
c o nc en t r at i on s co mm o nly f a l l a f te r i n it i at i on of va l p ro a te t he r ap y, p ro b abl y o wi n g to
d i sp la c em en t o f p h en yt o in f r om p r o te i n - b in d in g s it e s a nd an a tt e nd a nt in cr e a se in
p h e n yto i n cl e ar a nc e a nd vo l um e o f di st r ib u ti o n. Th e f re e f r ac t io n o f ph en yt o i n ma y
i n c re as e f u r th e r wi t h su bs e qu e nt in c re as es in va lp r o a te do sa g e. D u ri ng co n t in ue d
t h e r ap y wi t h va lp r o at e , ph e n yt oi n c on ce n t ra t io ns m a y r em ai n l o w o r r is e to o r a b o ve
t h e p r e ad mi ni s tr a ti o n con c en t r at i on . Re g a rd le ss o f t he s u bs eq u en t c ha n ge i n
p h e n yto i n co nc e nt r a ti o ns , th e f r e e f r ac ti o n o f p he n yt o in p ro ba b l y re ma i ns el e va te d
d u r in g p o l yth e r ap y a nd m a y in c re as e fu r th e r wi th i nc r ea si ng do s es o f valp r o a te .
Th u s , to t al pl as ma co nce n t r at i on s o f p he n yt oi n sh o ul d b e i n te r p r et e d ca ut i o us l y.
Mo n i t o r i ng o f u nb ou n d ph e n yt oi n c on ce n t ra t io ns m a y be us e fu l d u ri n g con c om it a nt
va l p r oa t e t h er a p y.
Th e m e ta bo l ism o f va l pro a t e is su sc ep t ib le t o i nd u ct i on b y o t he r A E D s, in c lu di n g
p h e no ba r b it al , c a r ba ma ze p in e , p h en yt o in , a n d p rim i do n e. P la sm a co nc e n tr a t io n s o f
va l p r oa t e d ec r ea se b y an a ve r ag e o f 3 0 % t o 4 0% , an d th e h al f - li f e is r ed u ce d t o 6 t o
9 h ou r s. Mo n o t he r a p y wit h va lp r o at e i s h ig h l y re co mm e nd e d b ec au se of t he
d i f fi cu l t y of m a in t ai ni n g c o ns is te n t t h e ra pe u ti c co n ce n t ra t io ns of va lp r o ate i n
i n di vi d ua ls wh o a re ta ki ng o th e r A E Ds . An t ip yr e tic do se s o f a sp i r in m a y dis p la ce
va l p r oa t e f r om p ro t ei n -b in d in g s i te s a nd c o mp e ti tive l y i n hi bi t β - o xi d a ti on . U n l ik e
o t h e r A E D s,
P . 1 6 32
va l p r oa t e d oe s n o t i nc r ea s e t he f ai lu r e ra t e o f o ra l c o nt r ac e pt i ves . H o weve r ,
b e ca us e o f po t en t ia l n eur a l tu b e e ff ec t s, wo m e n o f ch il d be a ri n g a ge s h oul d us e t hi s
a g e nt c a ut i ou sl y a nd r out i n e su p pl em e nt a ti o n o f fo l ic ac id is re co m m en d ed .
Gabapentin
G a b a pe n ti n i s a c h em ic al l y u ni qu e c yc lo h e xa n e de r i va ti ve o f G A B A t ha t wa s
s yn t he si ze d to c r os s t h e b l oo d - b ra in ba r r ie r an d m im ic t he i n hi b it o r y ef f ec t s o f t hi s
n e u ro t r an sm it t e r o n t h e C N S . G a b ap e nt i n i nc r eas es oc ci pi t al lo b e b r ai n G A B A
c o nc en t r at i on s; ho we ve r , i t i s n ot kn o wn i f t hi s co n t ri b u te s t o t he d ru g ' s
a n t ic on vu ls a nt ef f ec t . 3 5 G a b a pe n ti n i s e f fe ct i ve as ad j un ct i ve (a d d -o n ) t her a p y f o r
p a t ie n ts wi t h p a r ti al an d s ec o nd a ri l y ge n e ra li ze d t o n ic -c l on ic s e i zu re s. In c l in ic al
t r i al s , g ab a pe n ti n r e du ces t he f re qu e nc y o f t h es e s e i zu re s b y 50 % o r m o r e i n 2 5 %
o f pa t ie n ts . B y c om p ar iso n , o n l y 1 0 % o f p la ce b o -t r e a te d p a ti e nt s e xp e r i en c ed a
s im i la r re d uc ti o n i n se i zu r e s. G a ba p en ti n i s F D A a p p ro ve d a s a dj u nc ti ve t h e r ap y f o r
p a r ti a l s ei zu r es i n p a ti e nt s ol de r th a n 3 ye ar s o f a g e a n d f o r a dj un c ti ve the r a p y fo r
p a r ti a l s ei zu r es wi t h a n d wi t h o u t s ec on d ar y g e ner a l i zat i on in th o se o ver 12 ye a rs o f
a g e . Th e A A N Q ua l it y S ta n d ar ds S ub co mm i tt e e co n cl u de d t h at s u f fi ci en t e vi d e nc e
e xi s t t o s up p o rt th e u s e o f ga b ap e nt i n i n n e wl y di a gn o se d p a rt i al s e i zu res . 9 Th e
d r u g h as li t tl e o r no ac tivi t y a g ai ns t pr im a r il y g en e r al i ze d t on ic - cl o ni c a nd a bs en ce
s e i zu re s. I n a dd i ti on t o i ts us e f o r e pi l ep s y, g a bap e n ti n i s p ri m ar i l y p r es c ri b ed f o r
t h e tr e at me n t o f p a in and ps yc hi a t ri c d is o rd e rs .
TABLE 62.12 Dosage Forms, Normal Maintenance Dose, and Interval for the
Newer Anticonvulsants
Generic (trade)
Dosage Form
Maintenance
Initial Dosagea Doseb
Intervalb
Felbamate
(Felbatol)
suspension
(500 mg/5
mL)
tablet (400,
600 mg)
15
mg/kg/day
(P)
1,200
mg/day (A)
45
mg/kg/day
(P)
1,200–
3,600
mg/day (A)
tidqid
Gabapentin
(Neurontin)
capsules
(100, 300,
400 mg)
suspension
(50 mg/mL)
10–15
mg/kg/day
(P)
300
mg/day (A)
25–40
mg/kg/day
(P)
900–3,600
mg/day (A)
tid
Lamotrigine
(Lamictal)
tabletchewable
(5, 25 mg)
tablet (25,
100, 150,
200 mg)
See Tables
62.13 and
62.14
5–15
mg/kg/day
(P)
100–200
mg/day
with VPA
300–500
mg/day
without
VPA (A)
qdbid
Levetiracetam
(Keppra)
tablet (250,
500, 750
5–10
mg/kg/day
20–40
mg/kg/day
bid
mg)
(P)
1,000
mg/day (A)
3,000
mg/day (A)
Oxcarbazepine
(Trileptal)
tablet (150,
300, 600
mg)
8–10
mg/kg/day
(P)
600
mg/day (A)
900–1,800
mg/dayc
(P)
2,400
mg/day (A)
bid
Tiagabine
(Gabitril)
tablet (2, 4,
16 mg)
0.1
mg/kg/day
(P)
4 mg/day
(A)
4–56
mg/day (A)
32 mg/day
(A)
bidqid
Topiramate
(Topamax)
capsulesprinkle
(15, 25 mg)
tablet (25,
100, 200
mg)
1
mg/kg/day
(P)
25–50
mg/day (A)
5–10
mg/kg/day
(P)
400
mg/dayd
(A)
bid
Zonisamide
(Zonegran)
capsule
(100 mg)
2–4
mg/kg/day
(P)
100
mg/day (A)
12
mg/kg/day
(P)
100–600
mg/dayd
(A)
qd
a
See manufacturer information for titration scheme. With the exception of
gabapentin, these anticonvulsants are begun at low doses and slowly titrated
over weeks to a dose that will control the patient's seizures.
b
Dose and interval may decrease or increase in the presence of medication
that induce or inhibit metabolism, respectively. See product information for
maximum dosage.
c
20–29 kg = 900 mg/day; 29.1–39 kg = 1200 mg/day; >39 kg = 1,800
mg/day. d no greater efficacy in treatment of CPS with doses >400 mg/day.
A, adult; P, pediatric; tid, three times daily; qid, four times daily; qd, every
day; bid, twice a day; VPA, valproate; CPS, complex partial seizures.
Formulation and Dosage
G a b a pe n ti n ( Ne u r on t in ) is a vai l ab le as c a ps ul es , t a b le ts , an d a s a n o r al so l u ti on
( Ta b l e 6 2 . 12 ) . Th er a p y wi t h g a ba p en t in c a n b e ti t r a te d t o a n e f f ec ti ve dos e ra p id l y,
g i vi ng 30 0 m g o n t h e f i rst d a y, 3 0 0 mg t wi c e o n th e s ec o nd da y, a nd 30 0 m g th r ee
t i me s o n t h e t hi r d d a y. Ma n y p r ac ti t io n er s n o w i n it i a te ga b ap e nt i n a t a d ose o f 3 00
m g ti d a nd fi n d t hi s t o b e we l l t ol e r at e d. Th e r ea f te r , th e r ap y sh o ul d b e t i t ra t e d
a cc o r di ng t o p at i en t re spo n se . D ai l y do se s o f 3 , 60 0 m g a n d a bo ve ha ve be e n we l l
t o l er a t ed an d a r e s om et im es r eq u ir e d. D a il y d os es o f 3 ,6 0 0 mg o r l ess t id s h ou l d b e
g i ve n . D a il y d os es ab o ve 3 ,6 0 0 mg sh o ul d b e d ivi d e d i n to fo u r d os es t o im p r o ve
a b so r p ti on . Th e s t ar t in g d o se in c h il d re n ra n ge s fr o m 1 0 t o 1 5 m g /k g/ d a y d i vi de d
i n t o t h re e d a il y d os es . Th e do se is ti t ra t ed o ve r a p p ro xi m a t el y 3 da ys to a
m a in t en a nc e d os e o f 2 5 t o 40 mg /k g /d a y. D os ag es up t o 5 0 mg / kg / da y h ave b e en
we l l t o le r a te d i n a l o ng - te r m c li ni c al s t ud y.
Pharmacokinetics
Th e p h a rm ac ok in e ti c f eat u r es of ga b ap e nt i n a r e s um ma r i ze d i n Ta b l e 6 2.1 0 .
B i o a vai l ab il i t y is a p pr o xi m a te l y 60 % a f t er o ra l a dm i ni st r a ti on o f d os es be twe e n 9 0 0
a n d 1 , 80 0 m g d ai l y in adu l ts an d i s s ig ni f ic an t l y lo we r i n c h il d re n (3 0% ) . F u r t he r
d o sa g e i nc re a se s r es u lt i n le ss th an p ro p or t io n al i n c re as es in pl as ma
c o nc en t r at i on s.
P . 1 6 33
Th i s la ck of do se p ro p or ti o na l it y a pp e a rs to be c au s ed b y s a tu r a ti on o f t he l a rg e
n e u t ra l a mi no ac id t ra nsp o r t m ec ha n ism (s ys t em L t r an sp o r te r ) th a t is r esp o ns i bl e
f o r ga b ap en t in ab so r p ti on ac r os s t h e i nt es t in a l me m b ra ne . Th e t im e to pea k
a b so r p ti on is 2 t o 3 ho u rs . Fo o d d oe s n ot ha ve an e f fe ct on t he ra t e a n d e xt e n t o f
a b so r p ti on ; ho we ve r , o ne s tu d y fo u nd an in c re ase i n p ea k p la sm a c on ce nt r a t io ns
wh e n g a ba p en ti n wa s g ive n wi t h a h ig h - p ro t ei n m e al . 36
U n l ik e o t he r A E Ds , ga bap e n ti n i s n ei t he r m e ta b oli ze d no r bo un d to pl as ma p r ot e in s.
Th e d r u g is e xc r e te d u n ch a n g e d i n t h e u ri n e a t a r a t e t h at is di r ec tl y p r opo r t io n al to
c r e at i ni ne cl ea r a nc e. R ed u ct i on of ga b ap e nt i n d os a ge is i n di ca t ed wh e n cr e a ti n in e
c l ea r an ce is le ss th an 60 m L p e r mi n ut e . I n p a ti en t s wi t h n o rm al re n al fu nc t io n , t h e
h a l f- l if e o f ga ba p en t in is a b o u t 5 ho u rs an d d o es n o t c ha n ge wi t h c h ro n ic d o si n g.
A l t h ou gh so me s t ud i es ha ve su g ge s te d t h at ga b ap e n ti n i s mo r e e f fe c ti ve a t hi g he r
p l as ma c o nc en t r at i on s, a t he r a pe u ti c r an g e o f p la sm a c o nc en t ra t io n s h as n o t yet
b e e n d ef i ne d .
Adverse Effects
O ve r a l l , g ab a pe n ti n i s we l l t o le r at e d a nd is a ss oc i at e d wi t h mi ld ad ve r se e f f ec ts ,
p r i ma r il y a f fe ct i ng th e CN S . I n p r em a rk e ti ng st u di e s o f g ab a pe n ti n a s a dju n ct i ve
t h e r ap y, ad ve r se e ff ec ts i n cl ud e d s om no le nc e (1 9% ) , di zzi n es s ( 1 7% ) , a t axi a ( 1 2 % ) ,
a n d f a ti g ue ( 11 % ). A lt h ou g h i n f re qu e nt , th e re h ave a ls o b e en r ep o r ts o f C N S - r e l a te d
a d ve r se e ven t s in ch il d re n 3 t o 1 2 yea r s o f a ge . Th e s e i nc l ud e e mo t io n al a b il i t y
( 6 % ) , h os t il it y a n d a gg r es si ve be h a vio r s ( 5 .2 % ) , th o u gh t d is o rd e r (i nc lu d ing
c o nc en t r at i on p ro bl em s a n d c ha n ge in s ch o ol per f o r ma nc e ) ( 1 .7 % ) , a nd
h yp e r ki ne si a (4 . 7% ) . The s e a d ve rs e e f fe ct s a ppe a r to be do se - r el a te d an d c a n b e
m a na g ed b y a d ju st me n ts o f ga ba p en t in do sa g e o r t h e d os es of co nc om i tan t ag e nt s .
R a s h a pp e a rs i n l es s t h an 1 % o f p a ti en t s, a r a te th a t c om pa r es f a vo ra bl y wi t h t h os e
o f o th e r A E D s . G a b ap en ti n ha s a n o na r om a ti c s tru c tu r e , t he r e fo r e t h e l ik el i ho o d o f a
s i gn i fi ca n t d e rm at o lo gi cal r ea c ti o n is lo w wh e n i t is gi ve n to an in di vi d ua l wh o h a s
e xp e r i e nc e d a m aj o r s kin a d ve rs e e ve nt on a no th e r A E D . A d di t io na l a d ve r s e e ff e ct s
m a y in cl u de we i g ht ga i n ( u s ua ll y < 1 0% of th e b ase l in e we i gh t ) , m o vem en t d is o r de rs
( d ys t on i a o r m yo cl on us ) , a n d l o we r e xt r e mi t y ed em a . Ro u ti ne la b o ra t o r y m o ni t o ri ng
i s n o t r e qu i re d d u r in g g ab a p en ti n th e ra p y.
Drug Interactions
G a b a pe n ti n i s n ei t he r me t a bo li ze d no r b o un d t o p l as ma p ro t ei ns , t h e re f or e i t h as a
m uc h l o we r p ot e nt i al th an o th e r A E Ds to in t er a ct wi t h o t he r d ru gs . G ab a pe n t in do es
n o t a f f ec t t h e pl a sm a con c en t r at i on s o f c ar b am aze p i n e ( in cl u di ng i ts e p oxi d e
m e ta b ol i te ) , p h en yt o in , ph e n ob a rb i ta l , o r val p ro a te . Li ke wi s e , t h es e A E D s d o no t
a l t er t he di sp os i ti o n o f ga b a pe n ti n . A lu mi n um /m ag n es i um h yd r o xi d e an t aci d s ( gi ve n
c o nc om it a nt l y o r 2 ho u rs a f t er ga b ap e nt i n) an d c im e ti d in e h a ve b e en s h own t o
r e d uc e g ab a pe n ti n p l asm a c on c en t ra t io ns b y 12% t o 2 0% , bu t t h es e i nt er a c ti o ns a r e
n o t l ik e l y to be c li n ic al l y s i gn i fi ca n t.
Lamotrigine
L a mo t r ig in e wa s o r ig i na lly s yn t h es i zed in a d r ug d e ve l op me n t p ro g r am to e xp l o i t th e
a n t ie pi l ep t ic e f f ec t o f n ove l a nt i fo l at e a g en ts . It h a s we a k an t if o la t e p ro pe r t ie s , b ut
i t s a n ti co n vul sa n t a ct i vi ty i s un r el a te d t o th is p rop e r t y. R at h er , la mo t ri g ine i nh ib i ts
vo l t a ge - de p en d en t s od i um ch an n el s, r es ul t in g i n a d ec r ea se d p r es yn a pt ic r e le a se of
e xc i t a t o r y ne u ro t r an sm it te r s s uc h a s as p a rt a te and g lu t am at e . I n t h is re g ar d , it s
m ec h an is m o f a ct i on is si m il a r t o t h at of ca r ba maze p i n e a nd ph en yt o in . La m ot r i gi ne
i s F D A a pp r o ved as m o no t h e ra p y fo r pa r t ia l s ei zu r e s i n a du l ts a n d as ad ju n ct i ve
t h e r ap y i n a du l ts a n d ch il d r en ( ≥ 2 ye a rs o f a ge ) . A p p r o xi m a te l y 25 % o f p at i e nt s
e xp e r i e nc e a 5 0% or g rea t e r re du c ti on in pa r t ia l -o n se t s ei zu r es wh e n la mo t r ig i ne is
a d d ed to e xi s ti n g A E D t he r a p y. I t is a ls o a p p ro ved f o r se i zu r es a ss oc i at ed wi t h t he
L e n no x- G a s t a u t s ynd r ome a nd fo r c o n ve rs io n t o m o no t he r ap y i n t h os e o ld e r th a n 1 6
ye a r s o f ag e .
Th e g o al of t ra ns i ti o n t o a si n gl e a g en t i s t o s ucce ss f ul l y co n ve r t a p a ti e nt wh i l e
e n su r in g a d eq u at e s ei zur e co n t ro l wi t ho u t t he r isk o f se r io u s r as h a ss oc iat e d wi t h
t h e ra p id ti t r at io n of la mo t r ig i ne . C on ve r si on do sin g is i n fl u en ce d b y t he
c o nc om i t a nt t he r ap y wi t h e n zym e -i n du ci n g A E D s, a n d t he p re se nc e o f va lp r o a te .
Th e A A N Q u a li t y S ta n dar d s Su bc om mi t te e c o nc lu d e d t ha t s u ff ic i en t e vi de n ce e xi s ts
t o su pp o r t t h e us e o f l amo t r ig i ne as m o no t he r ap y i n ab se nc e , n e wl y d ia g no s ed
p a r ti a l o r m i xe d se i zu re s, a nd r ef r ac t o r y p a r ti a l ep i le ps y. P r el im i na r y e vi de n ce
s u gg es t s t ha t l am o t ri g ine a ls o h as a c ti vi t y ag a ins t pr im a r y ge n e ra li ze d ep i le ps i es
( i n cl ud i ng ju ve ni l e m yoc lo n ic ep il e ps y) .
Formulation and Dosage
L a mo t r ig in e (L am ic t al ) is a va i la bl e a s a n o r al t ab le t a n d a ch e wa b le di sp er s i bl e
t a b le t . Th e di s pe rs i bl e t ab l e t ca n b e c he we d , s wal l o we d , o r di ss ol ve d i n l iq u id
( Ta b l e 6 2 . 12 ) . Th e sm al le s t a va il a bl e s t re n gt h i s a 2 -m g t a bl e t, an d o n l y wh o l e
t a b le ts sh ou l d b e a dm in is t e re d . I f th e c al cu la t ed d o se c a nn o t b e a ch ie ve d u si n g
wh o l e t ab l et s, t he do se sh o ul d b e ro u nd e d d o wn to t he ne a r es t wh ol e ta ble t .
L a mo t r ig in e d is p os it i on is si gn i fi ca n tl y a f fe c te d by o t h e r A E D s , r e qu i ri ng
s o ph is t ic at e d a nd co mp lic a te d d o si ng r eg im e ns ( Ta b l e s 6 2. 1 3 a nd 62 . 14 ). W hen
a d mi ni s te r ed in co mb in at i o n wi t h en zym e - in d uc ing A E D s ( ca r b am a zep i ne ,
p h e n yto i n, ph e no ba r b it a l, a nd p ri mi d on e ) t he do se sh o ul d b e l a rg e r t h an th a t g i ve n
t o pa t ie n ts re c ei vi ng la mo t r ig i ne al o ne . W hen gi ve n wi t h val p r oa t e a lo ne ,
l a mo t ri g in e d os es sh o ul d b e re d uc ed fu r t he r .
Pharmacokinetics
C l i ni c al p h a rm ac ok in e ti c f e a tu r es o f la mo t ri g in e a r e s um ma r i ze d i n Ta b le 6 2 .1 0 . Th e
o r a l b io a va il ab i li t y o f lam o t ri gi n e is e xc e l le n t a nd f oo d h as no si g ni fi ca n t e f f ec t o n
a b so r p ti on . It is po o rl y bo u n d t o p la sm a p r ot e in s, m ak in g c li n ic al l y s i gn i fic a nt
i n t er a ct i on s f r om th is m ec h an is m u nl ik e l y. L am o tri g in e i s m et a bo li ze d b y gl u cu r on ic
a c id c o nj u ga t io n t o a n i na c ti ve p ro d uc t . I ts ha l f - l if e is ab ou t a d a y d u r in g
m o no t he r ap y, b ut o th e r A E D s si gn i fi ca n tl y a f fe ct t h e r a te o f e li mi na t io n .
C o n co mi t an t th e ra p y wi t h e n zym e - i nd uc i ng A E Ds e n ha nc es la mo t r ig in e me t a bo li sm
a n d re du ce s t h e h al f - li fe t o ap p ro xi m a t el y 1 4 h our s . Th e h al f - li f e is ap p r oxi m a t e l y
2 7 ho u rs in th os e ta ki ng va l p r oa t e a nd en zym e - ind u ci n g A E D s, bu t is i nc re a se d t o
5 9 ho u rs in th os e g i ve n va l p r oa t e wi t ho u t e n zyme - i nd uc i ng
P . 1 6 34
A E D s . N o cl e a r r el a ti o nsh i p e xi s t s b e t we e n p la sm a c on c en t ra t io ns o f l am o t ri gi n e
a n d c li ni ca l e f f ec t .
TABLE 62.13 Initiation and Titration of Lamotrigine in Pediatric and Adult
Patients
AED
LTG
LTG + VPAa
Pediatric Dose
Adult Dose
Weeks 1
and 2
0.3mg/kg/day qd or
divided bid
25 mg/day
Weeks 3
and 4
0.6 mg/kg/day divided
bid
50 mg/day
Titration
add 0.6 mg/kg/day to
the previously
administered daily
dose weekly
Increase 50
mg/day every
1 to 2 weeks
Weeks 1
and 2
0.15 mg/kg/day qd or
divided bid
25 mg every
other day
Weeks 3
and 4
0.3 mg/kg/day qd or
bid
25 mg qd
LTG +
INDUCERSb
Titration
add 0.3 mg/kg/day to
the previously
administered daily
dose weekly
Increase 25 to
50 mg/day
every 1 to 2
weeks
Weeks 1
and 2
0.6 mg/kg/day divided
bid
50 mg/day
Weeks 3
and 4
1.2 mg/kg/day divided
bid
100 mg/day
divided bid
Titration
add 1.2 mg/kg/day to
the previously
administered daily
dose weekly
Increase 100
mg/day every
week
a
Valproate has been shown to decrease the apparent clearance of lamotrigine.
Carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, primidone, and rifampin have
been shown to increase the apparent clearance of lamotrigine.
AED, antiepileptic drug; LTG, lamotrigine; VPA, valproate; qd, every day;
bid, twice a day.
b
Adverse Effects
A d ve r s e e ff e ct s d u ri ng lam o t ri gi n e t h er a p y a r e u su a ll y m il d o r m od e r at e an d r es ol ve
wi t h d os a ge r ed uc t io n . Po o le d d a t a f r om p l ac eb o -c o nt r o l a dd - on st u di es fou n d t h at
t h e m os t c om mo n s id e e ff e c ts i n vo l ved th e C N S an d in cl ud e d d i zzi ne ss ( 38 % ) ,
h e a da ch e ( 2 9% ) , d i pl op ia ( 2 8% ) , a t a xi a (2 2 % ), an d s om n ol e nc e ( 1 4% ) .
A p p r o xi m a te l y 10 % o f p at i e nt s wh o re ce i ved la mot r i gi n e d e vel o pe d a s ki n r a s h,
wh i c h is th e m os t c ommo n r ea so n f o r d r ug di sc on t i nu a ti on ( 3% ) . Po t en t ial l y li f e t h r e at e ni ng sk in ra s he s, i n cl ud i ng S te ve n s - Jo h nso n s yn d r om e a nd to xi c ep i de r ma l
n e c ro l ysi s, ha ve be e n r ep o r t ed in as m an y a s 1 of 5 0 t o 1 of 10 0 c hi l d re n a n d 1 of
1 , 0 00 ad u lt s. 3 7 Th e r as h u su a ll y d e vel o ps i n t h e f i r st 2 t o 8 we e ks of t he ra p y a nd is
m o r e co mm on in pa t ie n ts r ec ei vi n g a n A E D r eg im e n t ha t in cl ud es va lp r oa t e .
H o we ve r , c as es ha ve b ee n r ep o rt e d a f te r pr o lo ng e d t r e at me n t ( e .g . , 6 mo n t hs ) a n d
d u r a ti on o f t he r ap y s ho ul d no t b e u se d to p re di c t t h e p o te n ti al r isk a t t he f i r st
a p p ea r an ce o f a ra sh . Th e in ci de n ce of r as h a lso i nc r ea se s wi t h la r g er st a r t in g
d o se s a nd a f as t e r r a te o f do sa g e e sc al a ti on . Pat i e nt s s ho ul d b e c o un se le d to
r e p o rt t he occ u r re n ce of a sk in r as h t o t h ei r he al th ca r e p r o vi de r i mm ed i ate l y, an d
l a mo t ri g in e s ho u ld be dis co n ti n ue d a t th e f i rs t s ig n of r as h.
TABLE 62.14 Conversion to Lamotrigine Monotherapy from Adjunctive
Therapy with Valproate or other AED
Step Lamotrigine
From valproate
1
Achieve a dose
of 200 mg/day
per Table 62-12
Maintain previous
stable dose
2
Maintain at 200
mg/day
↓ to 500 mg/day by
decrements ≤500
mg/day per week and
then maintain the dose
of 500 mg/day for 1
week
3
↑ to 300 mg/day
and maintain for
1 week.
Simultaneously ↓ to
250 mg/day and
maintain for 1 week.
4
↑ by 100 mg/day
every week to
achieve a
maintenance
dose of 500
mg/day
From CBZ, PHT, PB,
or PRM
Once titrated to 500
mg/day of
lamotrigine begin
to taper the above
AED by ↓ 20% per
week over a 4-week
period
AED, antiepileptic drug; CBZ, carbamazepine; PHT, phenytoin; PB,
phenobarbital; PRM, primidone.
Drug Interactions
L a mo t r ig in e m e ta bo l ism c a n b e a f fe ct e d b y o th e r A E D s ; h e nc e, t he se in t er a c ti o ns
m a y be cl in ic a ll y
P . 1 6 35
s i gn i fi ca n t a nd s h ou l d be co ns i de r ed d ur i ng th e in i t ia t io n a nd t it r a ti on o f
l a mo t ri g in e . Th e ad d it i on o f va lp r oa t e i nc r ea se s la m ot r i gi ne pl as ma co nc en t r a ti o ns
b y m o re t ha n t wo f o l d. Ca r b am a ze pi ne , p h en yt o in , ph e no b ar b it a l, o r p r imi d on e c a n
d e c re as e l am o t ri g i n e s tea d y - s ta t e c on ce n t ra t io ns b y a pp r o xi m a te l y 40 % .
A c e ta mi n op h en c a n i nc re a se th e c le a r an ce of lam o t ri gi n e, b ut th e m ec h an i sm o f th is
i n t er a ct i on i s u nk n o wn . La m ot r i gi ne is a we a k i n du c e r o f U G T a n d c a us es a sm al l
i n c re as e i n i ts o wn me t ab o li sm ; h o we ve r , i t d oe s n o t h a ve a si gn i fi ca n t e f fe c t o n t h e
e l im in a ti o n o f c ar b am a ze p in e , p h en yt o in , p h en ob a r bi t al , p r im i do ne , or o ra l
c o nt r ac e pt i ves . La mo t ri gi n e c au se s a m o de st de cr e a se in va lp r oa t e c on cen t r a ti o ns .
Th e r e a re co n fl ic t in g r e po r t s o n t he e ff ec t of la mo t r ig i ne on C B Z - E c on cen t r a ti o ns .
O n e st u d y re p o rt e d t ha t la m ot r i gi ne ha d n o e f f ec t o n C B Z - E co nc e nt r a ti o ns;
h o we ve r , a no t he r s t ud y r e p o r te d t h at C B Z - E c on ce n t r at i on s i nc re a se d b y a me a n o f
4 5 % . A f te r ad d it i on of lam o t ri gi n e t o c a rb am a ze pi n e , so me pa t ie n ts e xp e ri e nc e
d i pl o pi a , d i zzi ne ss , o r s om n ol e nc e wi t h o ut an y e vi d en t c h an g e i n ca r ba m aze p i n e o r
C B Z - E co nc e nt r a ti o ns , su g g es ti n g a p h ar m ac od yn a mi c i nt e r ac ti o n b et we e n t he se
a g e nt s. 2 0 O r a l c on t r ac ep t i ves lo we r t h e p la sm a c o nc en t r at i on of la mo t r igi n e b y 4 0%
t o 60 % .
Topiramate
To p i r a ma t e is a su l fa ma te - s ub st i tu t ed mo no sa cc ha r i de de r i va ti ve th a t i s d is t in c t
f r o m o th e r A E Ds i n te r ms o f ch em ic a l s tr uc t u re an d m ec h an is m o f a ct i on . A l t ho u gh
i t is a su l fa ma t e, i t d oe s n o t h a ve a su l fa s t r uc t ure ; he nc e , t h e re s h ou ld no t be an y
c r os s r e ac ti vi t y i n t ho se wi t h a su l fa al le r g y. Th e d r u g h as s e ve r al ph a rm ac o lo gi c
p r o pe r t ie s t ha t m a y co n tr i b ut e to it s a n ti co n vul s an t e ff ec t . I t i n hi b it s vo l tag e s e ns it i ve s o di um c h an nel s ; e nh a nc es G A B A -m e dia t e d ch l o ri de f lu x a c r os s n e u ro na l
m em b r an es ; a u gm en t s th e ac ti vi t y o f t h e n eu r ot ra n sm it t e r g am ma - am in ob u t yr a te at
s om e s u bt yp es o f t he GA B A - A r ec e pt o r a n d i nh ib i ts bi n di ng o f ka i na t e t o a sp ec i fi c
s u bt yp e of th e e xc i t o t o xi c gl u ta ma t e r e ce p to r . Top i r am a te i s a ls o a we a k in h ib i to r of
c a r bo ni c a nh yd r as e II and I V a l th o ug h t h is pr o bab l y d oe s n ot co n t ri bu t e to t he
d r u g 's an t ic on vu l sa n t p ro p e r ti es .
To p i r a ma t e is ap p ro ve d a s a d ju nc t i ve t r ea t me n t fo r p ar t ia l , p r im a r y g e ne ra l i zed
t o n ic -c l on ic s e i zu re s a nd L e nn o x - G a s t a ut s yn d r om e i n a d ul ts an d c hi l d ren ( ≥ 2 yea r s
o f ag e ) . 3 8 To pi r am a te is a ls o F D A a pp r o ved f or in i t ia l m on o th e ra p y in t hos e o l de r
t h a n 1 0 ye a rs o f a ge wh o h a ve p a rt i al an d p r im ar y g e n er a li ze d t o ni c -c lo ni c s ei zu r es .
A p p r o xi m a te l y 45 % o f p at i e nt s wi t h r e f ra ct o r y pa rt i a l e pi le ps y e xp e r i e nc e a 5 0% o r
g r e a te r re d uc ti o n i n se i zu r e s wh e n to p i ra ma t e is u s ed as an ad ju nc t i ve t re a tm e nt .
Th e A A N Q u a li t y S ta n dar d s Su bc om mi t te e c o nc lu d e d t ha t s u ff ic i en t e vi de n ce e xi s ts
t o su pp o r t t h e us e o f to pi r a ma t e as m o no t he r a p y i n ne w o n se t s e i zur e s 9 an d as
m o no t he r ap y f o r re f ra c tor y p a r t ia l s ei zu r es 10 ( Tab l e 6 2 .7 ) .
Formulation and Dosage
To p i r a ma t e ( To p am a x) i s a va i la bl e a s a n o r al t ab le t an d s p ri nk l e ca ps u le th a t c an
b e po u re d o n to f oo d ( Tab l e 6 2 .1 2 ) . A du l t a nd p ed i a tr ic d os es c an be f oun d in Ta b le
6 2 . 12 . Th e i ni t ia l d os e sh o ul d b e i n cr e as ed at we e kl y i nt e r va ls u n ti l m ai nt e n an ce
d o se s a r e ac h ie ve d . S om e p a ti e nt s m a y e xp e r i en c e im p r o ved to l e ra bi l it y ( wi t h
r e g a rd to C N S ad ve r se ef f e ct s ) wh e n t op i ra ma t e is in t r od uc e d a t a s l o we r r a t e . F o r
e xa m p l e , so m e p ra c ti t ion e r s p re f e r t o b e gi n t o pi ra m at e a t 25 m g d a il y, inc r e as e
we e k l y b y 2 5 mg pe r da y u n ti l a do se o f 5 0 mg bid is r ea ch e d, an d th en co n t in ue b y
e sc a la t in g t h e d os e i n 50 mg pe r da y i nc r em en t s a t we e kl y i nt e r va ls . Mo s t p a ti en t s
d o no t e xp e r i e nc e a d di tio n al be n e fi t f r om d o se s la r g e r t ha n 4 0 0 m g p er da y;
h o we ve r , oc c as io na l l y l ar g e r d os e s ( 1 ,0 00 mg / day) m a y b e r eq u i re d f o r op t im a l
t r e a tm en t .
Pharmacokinetics
P h a r ma co ki ne t ic pa r am et e r s o f t o pi r am a te ar e s um ma r i ze d i n Ta b l e 6 2. 1 0 . Th e o ra l
b i oa va i la b il it y o f to pi r ama t e i s 8 0% , an d p ea k p las ma co nc e nt r a ti on s o cc ur 3 to 4
h o u rs af t e r a dm in is t r at i on . F oo d d el a ys t h e a bs o rp t i on , b u t t h e e xt e n t of ab s o rp t io n
i s u n af f ec t ed . To pi r am a te h as ve r y lo w p r o t ei n b in d in g ; t h e re f or e , i n te r ac ti o ns vi a
t h is me ch an is m wo u ld no t be e xp e c te d . U r i na r y e xc r e t i o n o f t h e u nc ha nge d d ru g i s
t h e p r e do mi na n t r o ut e of e l im in a ti on ; he nc e , d osa g e s ho u ld be ad ju s te d in t ho se
wi t h a c re a ti ni n e cl e ar a nc e l es s t h an 70 m L /m in /1 . 7 3 m 2 . Th e h a lf - li f e o f t o p ir a ma t e
i s 2 4 h o u rs a f t er a s in gl e d os e to he al t h y ad ul t s. Th e r e is no t a co ns is t en t
c o r re l at i on be t we e n to pi ra m at e p l asm a c o nc en t r at i o ns a n d cl i ni ca l e f fe c t. A l t h ou gh
i t m a y h el p d e fi ne an in di vi d ua l ' s o pt im a l p la sm a c o nc en t r at i on an d e va l ua t e
c om p li a nc e, r ou t in e m oni t o ri n g o f t o pi r am a te c o nc e nt r a ti o ns i s n o t n ec essa r y.
Adverse Effects
C o m mo n a d ve rs e e f fe ct s d u ri n g t o pi r am at e th e rap y a r e u su a ll y mi l d o r mo d e ra t e
a n d a r e m in im i zed b y us in g a co n se r va ti ve do s e -e sc a la t io n s ch ed u le . Poo l ed da t a
f r o m p la ce b o - c on t ro l tr i al s o f to pi r am a te as ad ju nc t i ve t h er a p y i n di ca t e t ha t t he
m os t c om mo n a d ve rs e e ff e c ts a r e s om no l en ce ( 30 % ) , d i zzi n ess ( 28 % ) , a ta xi a
( 2 1 % ), ps yc ho mo t o r sl owi n g ( 1 7% ) , a n d p r ob l ems wi t h s p ee ch , s uc h a s wo r d - fi n di ng
d i f fi cu l t y (1 7 % ). O t he r ad ve r s e e f fe ct s i nc lu d e d if f i cu lt y wi t h c on ce n tr a ti on o r
a t t en t io n , c on f us io n , we i g h t l os s , a nd t re mo r . Di f fi c ul t y co nc e nt r a ti ng an d
p s yc ho mo t or sl o wi n g a r e t h e m os t c omm o n r e as on s fo r d is c on ti n ua t io n . A r e ce n t
c om p a ra t i ve s tu d y in hea l t h y a d ul ts f ou nd mo r e s i gn i fi ca n t co g ni t i ve e f fec t s
a ss o ci at e d wi t h t op i ra mat e t ha n wi t h g ab a pe n ti n a n d l am o t ri gi n e. 3 9 To p i ra m at e wa s
d i sc on t in u ed du e t o a d ve r s e e ve nt s i n 1 1% o f p at i e nt s r ec e i vin g 2 0 0 t o 40 0 m g
d a il y. Th i s r a te ap p ea r ed t o i n cr e as e a t d os a ge s a b o ve 4 0 0 mg da i l y. K i dn e y s to n es
o cc u r i n 1 . 5% of p at ie n ts a n d t ho se gi ve n to pi r ama t e s ho u ld be c o un se l ed t o
m a in t ai n a de q ua t e f lu i d in t ak e d u r in g t o pi r am at e t r e a tm en t . H ype r ch l or emi c ,
n o n an io n g a p, an d m e tab o li c a ci do si s h a ve b e en r e p or t ed an d a r e c au s ed b y r en a l
b i ca r bo n at e l os s d u e t o th e in hi b it o r y e ff ec t o f top i r am a te on c a r bo ni c a n h yd r a se .
G e n e r al l y, th is ad ve r se e f f ec t o cc u rs ea r l y i n tr ea t me n t a l th ou g h ca s es ca n occ u r a t
a n y t im e d u ri n g t r ea tm e nt . D ec r e as ed s we a t i ng ( ol i go h id r os is ) a n d h yp e rt he r m ia
h a ve be e n as so ci a te d wi t h t op i ra ma t e. Th e m a jo ri t y o f t h e r e po r ts ha ve oc cu r r e d in
c h il d re n . I n di vi du a ls s hou l d b e m on i to r ed
P . 1 6 36
c l os el y f o r e vi de nc e o f de c r ea se d s we a t in g a n d in c r ea se d b o d y t e mp e ra tu r e ,
e s pe ci a ll y in h ot we a t he r. To p i r am at e i s a c a r bo nic an h yd r as e i nh i bi to r and ma y
a l so c a us e p a re st h es ia .
Drug Interactions
A l t h ou gh t op i ra ma t e is pr i m ar i l y re n al l y e l im in a ted , en zym e - in d uc in g A E Ds ( e. g . ,
c a r ba ma ze p in e , p he n yt oin , an d p h en o ba r bi t al ) inc r e as e t he p ro p or t io n o f t o p ir a ma t e
c l ea r an ce du e to m e ta b ol i sm a n d ca us e a 4 0% to 5 0 % d ec r ea se in to p ir am a te
c o nc en t r at i on s. To p i ra ma t e c an r ed uc e th e c le a ra n ce of ph e n yt oi n . H o we ve r , t he
m a gn i tu d e o f t he e ff ec t is va r ia b le wi t h p h en yt o in c on ce n t ra t io ns , in cr e as in g f ro m
0 % to 25 % . To pi r am at e h a s n o si g ni f ic an t e f f ec t o n th e m e ta bo l ism o f o the r A E D s.
E t h i n yl es t r ad io l c on c en tr a t io n s a re r ed uc e d d u rin g c o nc om it a n t t he r ap y wi t h
t o p ir a ma t e a t d os es la r ge r t ha t 2 0 0 mg d ai l y a n d wo m e n sh ou l d b e mo n it or e d
c l os el y f o r b r ea kt h r ou gh b l ee d in g . C o ns id e r at i on s h ou l d b e g i ven to us in g a n o r a l
c o nt r ac e pt i ve wi t h a hi ghe r es t r og e n co n te n t ( e .g ., > 35 µ g o f et h in yl es t rad i ol ) . 20
Zonisamide
Z o n is am id e i s ch em ic a lly c l as si f ie d a s a s ul f on am i de an d s ho u ld no t b e g i ve n t o
s om e on e wh o i s a ll e r gi c t o su l fa - t ype me di c at i ons . Th e m ec ha n ism o f ac ti o n i s
u n kn o wn , bu t it do es bl oc k s od iu m c ha n ne ls an d r e d uc e vol t ag e -d e pe n den t ,
t r a ns i en t i n wa r d c u r re n ts ( T - t yp e C a 2 + c u r re n ts ) , c o ns eq u en t l y s t ab il i zi ng n e u ro n al
m em b r an es an d s up p r ess i ng ne u ro n al h ype r s ynch r o ni za t io n . I t d o es no t a p p ea r to
p o t en t ia t e t he s yna p ti c or p os t s yna p ti c ac t i vit y o f G A B A o r gl ut a ma t e r es p o n se s.
Z o n is am id e a ls o h as we a k c a rb o ni c a nh yd r as e in h ib i ti n g ac t i vi t y, b u t t his
p h a rm ac ol o gi c e f fe ct is n o t th ou g ht t o b e a m aj or c on t r ib u ti ng f ac to r to i ts
a n t is ei zu r e a ct i vi t y.
Formulation and Dosage
Z o n is am id e (Z o no g ra n ) is a vai l ab le f o r o ra l a dm in i st r a ti o n as a c ap su le ( Ta b l e
6 2 . 12 ) an d i s i nd ic a te d as ad j un ct i ve th e ra p y in th e t re a tm en t o f pa r ti a l se i zu r es in
t h os e o l de r th a n 1 6 ye a rs o f a ge . Th e A A N Q u al i ty S t a n da r ds S ub co mm it te e
c o nc lu d ed th a t i ns u ff ic ien t e vid e nc e e xi s t s t o s upp o r t t h e us e of zo ni sa mid e fo r an y
o t h e r i nd ic a ti on . 9 , 1 0 Th er a p y sh o ul d b e i ni t ia t ed a t a d os e o f 5 0 to 10 0 m g d a il y.
A f t e r t wo we e k s , t h e d ose ma y b e i nc r ea se d to 20 0 m g p e r d a y f or a t l eas t t wo
we e k s . I t c a n t he n b e i ncr e a se d t o 3 0 0 t o 4 00 mg p e r d a y. It ma y t ak e u p t o 2 we ek s
t o ac hi e ve s t ea d y - st a te c o nc en t r at i on s b ec au se o f it s l on g ha lf - l if e . A g re a t e r
r e s po ns e h as be e n n ot ed a t d os es ab o ve 1 0 0 t o 2 0 0 m g d ai l y; h o we ve r , th e
i n c re as e a pp e a rs s ma ll . Th e r e is no e vid e nc e o f a n in c re as ed r es po n se at d os es
g r e a te r th an 40 0 m g p e r d a y. D os a ge s h ou l d b e ad j us t ed in th os e wi t h a cr e a ti n in e
c l ea r an ce le ss th a n 7 0 m L /m in / 1 .7 3 m 2 .
Pharmacokinetics
C l i ni c al p h a rm ac ok in e ti c f e a tu r es o f zo ni sa mi d e a r e s um ma r i ze d i n Ta b le 6 2 .1 0 . Th e
a b so r p ti on o f zo n is am ide is e xc e ll e nt . Al t ho u gh fo o d h as no ef f ec t o n i t s
b i oa va i la b il it y, t he ti m e to ma xi m u m c on ce n t ra t ion is de l a yed . Zo ni sa mi d e
e xt e n s i ve l y bi nd s t o e r yth r o c yte s , r es ul t in g i n a n e i gh t f ol d h ig h e r co nc e nt ra t i on in
r e d bl oo d c el ls ( R B C s) th a n i n p la sm a . Th e ph a rm ac o ki ne t ic s o f zo n is ami d e a r e
p r o po r t io n al i n d o se s r ang i ng f r om 2 0 0 t o 4 00 mg, b u t b ec om es i nc r e as ing l y
d i sp r op o r ti o na t e a t l a rg er d os es ( i. e . , 8 00 m g ) , pe r h ap s d ue t o sa t u ra b le b i nd i ng to
R B C s . Th e e l im in a ti on ha l f -l i fe o f zo n is am id e i s a b o ut 63 an d 1 0 5 h ou r s in p la sm a
a n d R B Cs , re sp ec t i vel y. Th e a p pa r en t vo lu me of d i st r ib u ti o n is a bo u t 1 .4 5 L pe r
k i lo g ra m wi t h a pp r o xi m a te l y 4 0% bo u nd to pl as ma p r ot e in s. Zo n is am id e is e xc r e t ed
p r i ma r il y i n u ri n e ( 6 2% ) a s p a r en t d r u g a nd as t he g lu cu r on i de of a m et a bo l i te . I t is
h e p at ic al l y me t a b o li ze d b y C YP 3 A 4 , b u t i t d oe s n o t i n du ce it s o wn m et a bo l is m.
Adverse Effects
Th e a d ve rs e e f f ec t p r of i le o f zon is am id e i s ve r y si m il a r t o t h at of t op i ra mat e . Th e
m os t c om mo n a d ve rs e eve n t s we r e s om no l en ce , f a t ig u e a nd / o r a ta xi a ( 6% ) ,
a n o re xi a ( 3 % ) , d if f ic u l t y c o nc en t r at i ng ( 2% ) , d i ff ic u lt y wi t h me mo r y, me n ta l s l o wi n g,
n a us e a/ vo mi t in g (2 % ) , an d we i g ht lo ss (1 % ) . Th e m os t s e ri o us a d ve rs e e ff e c t is a
p o t en t ia ll y f a ta l d e rm a to lo g ic al r ea c ti on t ha t i nc l ud e s S t e ven s -J oh n so n s yn d r om e
a n d t o xi c ep i de r ma l n ec ro l ys is ; h en c e, zo ni sa mi de sh o ul d b e d is co n ti n ue d i n a n yo ne
wh o d e ve l op s a n u ne xp l a i ne d ra sh . D ec r ea se d swe a t i n g (o li g oh id r os is ) an d
h yp e r t he r mi a h a ve b ee n a ss o ci at e d wi t h zo n is am id e . Th e m aj o ri t y o f t he re p o r ts
h a ve oc cu r r ed in c h il d ren . I nd i vid u al s sh o ul d b e m o ni t o re d c lo se l y fo r e vid e nc e o f
d e c re as e d s we a ti n g a nd i n c re as ed bo d y t em pe r a tu r e , e sp ec i al l y in ho t wea t h e r.
C N S - r e l a te d a d ve rs e e ve n ts in cl u de de p re ss i on a n d p s ych os is , p s ych omo t o r
s l o wi n g, di f fi cu l t y wi t h co n ce n t ra t io n , a nd s p ee ch o r l a ng ua g e p r ob le ms , i n
p a r ti c ul a r, wo r d - f in di n g d i f fi cu l ti es . R ar e c as es of r e ve rs i bl e a nd i r re ve r sib l e
p s yc ho si s h a ve b ee n d es c ri b ed . Ki d ne y st o ne s co m po se d o f c a lc iu m o r ur a t e s al ts
h a ve be e n r e po r te d . I n ge n e ra l , i nc r ea si n g f lu i d in t ak e a n d u r in e o u tp u t ca n he lp
r e d uc e t h e r is k o f s to n e f o r ma t io n .
Drug Interactions
Z o n is am id e d o es n o t a f fe c t s te a d y -s t a te pl as ma c o nc en t r at i on s o f p he n yto i n ,
c a r ba ma ze p in e , o r val p ro a t e n o r d oe s i t i nh i bi t th e c l ea r an ce o f o th e r d ru g s t ha t ar e
m e ta b ol i ze d b y c yto ch r om e P -4 5 0 is o zym es . Co nc u r re n t m ed ic a ti o n wi t h d r u gs th a t
i n du c e o r i nh i bi t C YP 3 A4 wo u l d b e e xp e c t ed t o a l t er pl a sm a co nc e nt r a tio n s o f
zo n i sa mi d e. D r ug s t h at in d uc e l i ve r e n zym es (p he n yt o in , c a rb am a ze pi n e, o r
p h e no ba r b it al ) in c re as e th e m e ta b ol is m a nd cl ea ra n ce of zo ni s am id e a nd d e c r e as e
i t s h al f - li f e. P r ot e in bi nd in g of zo ni sa mi d e is un a ff e c te d i n t h e p re s en ce of
t h e r ap eu t ic c o nc en t r at i on s o f ph en yt o in , ph e no ba r b it a l, o r c ar b am a zep i ne .
Tiagabine
Ti a g a bi n e, a n ip ec o ti c ac i d d e ri va t i ve wi t h a c hem ic a l s tr uc t u re un i qu e am o ng
A E D s , i n hi b it s t he r eu p tak e o f G A B A i n to p re s ynap t ic ne u r on s a nd gl ia l c el l s. Th is is
t h o ug h t t o b e t h e me ch an i sm o f it s a nt ic o n vul sa nt e f fe ct . Th e d r u g is ap p ro ve d as
a d ju n ct i ve t h e ra p y in adu l ts wi t h pa r ti a l a nd s e co n d ar i l y g e ne r al i ze d t on ic - cl o ni c
s e i zu re s. I n cl in ic a l t r ia ls , ap p ro xi m a t el y 2 5% o f p a t ie n ts tr e at e d wi t h t ia ga b in e
d e mo ns t r at e a 50 % o r g re a t e r r ed u ct io n i n p a r ti a l - o n se t s ei zu r es . Th e A AN Q u a l it y
S t a n da r ds S ub co mm it t ee c on cl u de d t h at in s uf f ic ie n t e vi d en ce e xi s ts to sup p o r t t he
u s e o f t i ag ab i ne fo r an y o t h e r i nd ic a ti on . 9 , 1 0
Ti a g a bi n e ( G a ba t r il ) is ava i l ab l e as o ra l ta bl e ts ( Ta b l e 62 . 12 ) . W hen ad mi n is t er e d
wi t h e n zym e -i n du ci n g AE D s , it
P . 1 6 37
s h ou l d b e i ni ti a te d a t a do s e o f 4 m g d a il y a nd inc r e as ed in 4 mg da i l y i ncr e m en ts a t
we e k l y i nt e r va ls . Us ua l m a in t en a nc e d os ag es of t i a ga bi n e a r e 3 2 t o 5 6 mg d ai l y
g i ve n i n t wo t o fo u r d i vi de d do se s . W ith d os es la rg e r th a n 3 2 mg da i l y, t id o r qi d
d o si n g is of t en ne c ess a ry t o mi n imi ze t r an si en t ad ve r s e e f fe ct s a ss oc ia t ed wi t h
p e ak bl o od c o nc en t r at i on s . Mo r e c o ns e r vat i ve do s e t i tr a ti o n is us ua l l y ne e d ed wh e n
t i a ga bi n e is us e d wi t h non i nd u ci ng A E D s ( e .g . , va l p r oa t e , g ab ap e nt i n, o r
l a mo t ri g in e ) .
Pharmacokinetics
Th e o r al bi o a vai l ab il i t y of t ia g ab i ne is 9 0 % ( Ta b le 6 2 .1 0 ) . I t i s a bs o rb e d qu i ck l y wi t h
p e ak bl o od c o nc en t r at i on s o cc u r ri n g 1 h o ur a ft e r a dm i ni st r a ti o n. Th e e xt e n t o f d ru g
a b so r p ti on is no t a f f ec ted b y f oo d . Ti a g ab in e i s hi g hl y b ou n d t o p l asm a p ro t e in s,
p r i ma r il y a lb um in an d α 1 - a c id gl yc op r o te in . D ru g e l im in a ti o n is p ri ma r il y by
m e ta b ol is m vi a C YP 3 A 4 a n d g lu c ur o ni d at i on en zym e s . Th e ha l f -l i fe of ti ag a bi n e is 7
t o 9 h ou r s i n h ea l th y vo lu n t ee r s a ft e r a si ng l e d os e , a nd i t is s h o rt e ne d by 5 0 % to
6 5 % wh e n co a dm in is t e red wi t h en zym e - in d uc in g A E D s . Th e re is n o c l ea r
r e l at i on sh i p b et we e n ti ag a bi n e b lo o d co nc e nt r a tio n s a nd cl in ic a l r es po n se .
Adverse Effects
C o m mo n a d ve rs e e f fe ct s r e p or t ed du r i ng pl ac eb o - c o nt r ol , ad ju nc t i ve t h e ra p y t r ia ls
wi t h t i ag a bi n e in cl u de dizzi n e s s ( 27 % ) , l ac k o f en e r g y (2 0 % ), so mn ol e nce ( 1 8% ) ,
n a us e a ( 11 % ) , a nd ne r vo u sn es s ( 1 0% ) . Th es e ad ve r s e e f fe ct s a r e us u al ly d o se r e l at e d a nd r es po n d t o a r e d uc ti o n i n d os ag e o r sl o wi n g of th e ra t e o f d ose
e sc a la t io n . O t h e r a d ve rse e f fe ct s t h at oc cu r o cc as i on al l y in cl u de t re mo r ,
g e n er a li ze d m us cl e we a k n e s s, an d d i ff ic u lt y wi t h c on ce n t ra t io n o r at t en t io n . To xi c
e n ce p ha lo p at h y a nd no nc o n vul si ve st a tu s e pi l ep ti c us h a ve be en r ep o r te d i n pa t ie n ts
t a ki n g d os es l a r ge r th a n 5 6 m g p e r d a y.
Drug Interactions
Ti a g a bi n e d oe s n o t in d uc e o r in h ib it t he m e ta b ol is m o f o t he r A E Ds . Al t hou g h i t i s
h i gh l y p ro t ei n - bo un d , t i ag a bi n e d oe s n o t a pp ea r to d is pl ac e o t he r hi gh l y pr o t ei n b o u nd dr u gs s uc h a s p he n yt o in , val p r oa t e, o r wa r f a r in ; ho we ve r , t ia g ab ine i ts el f i s
d i sp la c ed f ro m p r ot ei n b in d in g s i te s b y na p r o xe n , va l p r oa t e, an d s al ic yl a te s . Th e
c l in ic al si gn i fi ca nc e o f tia g a bi ne di sp l ac em en t i n te r a ct i on s is un kn o wn . D ru g s t ha t
i n hi b it C YP 3 A 4 wo u l d b e e xp e c t e d t o r e du ce it s m e ta b ol is m. H o we ve r , the e f fe ct of
e r yt h r om yc in ( a C YP 3 A 4 i n hi bi t o r ) o n t ia g ab in e m e ta b ol is m is in co ns is t en t . U nt i l
f u r t he r da t a a r e a va il ab le , e r yth r om yc in , k e to co na zo l e , a nd ot h e r i nh ib i tor s of
C YP 3 A 4 s h ou ld be us e d c a ut i ou sl y wi t h t ia ga b in e. 2 0 En zym e - in d uc in g A ED s
e n h an ce th e m e ta bo l ism o f ti a ga b in e b y 5 0% to 65 % .
Levetiracetam
L e ve t i ra ce t am i s a s i ng le e n an t io me r th a t is ch emi c al l y un r el a te d to e xi s tin g A E Ds .
Me c h a n is m (s ) b y wh i c h it e xe r t s it s a n ti co n vul san t e ff ec t a r e re l at e d t o i ts e ff ec t s o n
zi n c a n d g l yci ne bi n di ng s i te s t o b e ta - ca r bo l in e an d b y b i nd i ng to a s yn apt i c vess e l
p r o t ei n . I t d oe s n o t a f fe ct t h e bi n di n g a f fi ni t y f o r a va r i et y o f k no wn r e ce pt o r s [ ( e. g . ,
b e n zo di a zep i ne s, G A B A , g l yci n e, N MD A ( N - m e t hyl - D - a s pa r ta t e ) ], r eu p ta ke si t es ,
a n d s ec on d m es se n ge r sys t e ms . I t a ls o d o es no t a p p ea r to af f ec t vol t ag e -g a t ed
s o di um o r T - t yp e ca lc ium cu r r en ts o r t o d i re c tl y f a ci l it a te G A B A ne r g ic
n e u ro t r an sm is si on . It has be e n r e po r t ed to op p os e th e a ct i vi t y of ne g at i ve
m o du l at o rs of G A B A - ga te d an d g l yci n e - g at e d c urr e n ts in ne u ro n al c e ll c u lt u r e .
L e ve t i ra ce t am i s i nd ic a ted as ad j un ct i ve t re a tm ent o f p a r ti al on se t s e i zu res in ad u lt s
wi t h e p il ep s y. Th e AA N Q u a l it y S t a nd a rd s S u bc om mi t t ee c o nc lu de d th a t in s uf f ic ie n t
e vi d e nc e e xi s t s t o s up por t t he us e o f l e ve ti r ac e tam f or an y o t he r in di ca t ion ( Ta b le
6 2 . 7 ).
Formulation and Dosage
L e ve t i ra ce t am ( Ke p pr a ) is a vai l ab le as a t ab l et an d s o lu t io n . ( Ta b le 6 2. 12 ) .
Tr e a t m en t s h ou ld be in i tia t e d wi t h a d ai l y do s e o f 5 0 0 t o 1 , 00 0 m g p e r d ay, g i ve n a s
t wi c e da i l y d o si ng . Ad d it io n al do si n g i nc r em en t s m a y be gi ve n (1 , 00 0 m g /d a y
a d di t io n al e ve r y 2 we e ks) t o a ma xi m u m r ec om me n d ed da il y d os e o f 3 , 000 mg .
A l t h ou gh t he r e is a t e nde n c y to wa r d g re a te r r es po n se wi t h l a r ge r do se s, a
c o ns is te n t i nc r ea se in r es p on se t o in c re as e d d ose s h as n ot be e n sh o wn . D o s in g
s h ou l d b e i nd i vid u al i zed i n th os e wi t h a C r C l l ess t h an 80 mL /m i n/ 1 .7 3 m 2 .
Pharmacokinetics
C l i ni c al p h a rm ac ok in e ti c f e a tu r es o f le ve t i ra ce t am a re s u mm ar i ze d i n Ta b l e 6 2 .1 0 .
L e ve t i ra ce t am i s r a pi dl y a n d c om pl e te l y ab so r b ed a f t er o ra l a dm i ni st r a ti on wi t h p ea k
p l as ma c o nc en t r at i on s oc cu r r in g i n a b ou t a n ho ur f o ll o wi n g o r al ad mi ni s t ra t i on . Th e
t a b le ts an d o r a l so l ut i on a r e bi oe q ui va le n t i n ra t e a n d e xt e n t of ab so r p ti on . A lt h ou g h
f o o d d oe s n ot a ff ec t th e e xt e n t o f a bs o r pt i on , i t m a y de c re as e th e m a xi mu m
c o nc en t r at i on b y 2 0 % a nd d el a ys t he t im e t o t h at c o nc en t r at i on b y 1 . 5 h our s . Th e
p h a rm ac ok i ne t i cs is l i nea r a nd ti me - in va r i an t , wi t h l o w i nt r as u bj ec t a n d i nt e r su b je ct
va r i a bi l it y. Mo r e t h an ha lf o f a do se is re n al l y e xcr e t e d u nc ha n ge d via gl om e r ul a r
f i l t ra t io n wi t h su bs e qu e nt p a rt i al tu b ul a r r e ab so r pt i o n. Th e m aj o r m e ta bo l ic pa t h wa y
o f le ve t i ra ce t a m i s a n e nzym a t i c h yd r ol ys is o f th e a ce t am id e g r o up , a n d no t
d e p en de n t o n a n y he p at ic c yto ch r om e P -4 50 is o en zym e . Th e m e ta bo l it es h a ve no
k n o wn ph a rm ac o lo gi c a ct i vi t y a nd ar e re n al l y e xcr e t e d. S tu d ie s h a ve s hown p l a sm a
h a l f- l if e o f le ve t ir ac e t am i s r e la t i v el y sh o r t a nd is i nc r e as ed in th e e l de r l y a n d i n
t h os e wi t h re na l i mp a ir me n t .
Adverse Effects
L e ve t i ra ce t am h as no t be e n a ss oc ia t ed wi t h s i gni f ic a nt ad ve r se e ff ec ts . I t h as be e n
n o t ed to ca us e s om no l enc e a n d f a ti gu e , c oo r di n ati o n d i ff ic u lt i es (i . e. , a t a xi a ,
a b n or ma l g a it , or in co o rd i na t io n ) , a nd be h a vio r al a b no r ma li t ie s . S om n ol en c e,
a s th e ni a , a nd c o o rd in a tio n di f fi cu l - n b ti es occ u r re d m os t f re q ue n tl y wi t h in t he fi r s t
m o nt h o f t re a tm en t . A l tho u g h e xt r e m el y r a re , m oo d di so r de r , p s ych os is , a n d
h a ll uc i na t io ns ha ve be e n r e p or t ed . Th es e g e ne r all y o cc u r d u ri n g t he fi r st we e k s of
t h e r ap y a nd r es ol ve af t er a r ed uc t io n o r do se or d i sc on t in u at i on l e ve t ir ace t am .
O t h e r be ha vi o r al s ym p tom s ( e .g . , a g g re ss io n , a git a t io n , a n xi e t y, de p r ess io n ,
e m ot i on al la b il i t y) h a ve b e e n r ep o r te d a n d g en e ra l l y re s ol ve wh e n t h e d os e i s
r e d uc ed o r t h e d ru g i s d is co n ti n ue d .
Drug Interactions
L e ve t i ra ce t am i s u nl ik e l y t o pr o du ce , or be su bj ect t o , p ha r ma co ki n et ic d rug
i n t er a ct i on s. Le ve t i ra ce ta m
P . 1 6 38
a n d i ts ma jo r m e ta b ol i te a r e ne i th e r i nh ib i to r s o f , n o r hi gh a ff i ni t y s u bs t ra te s fo r ,
h e p at ic c yt o ch r om e P - 4 50 is o en zym e s, ep o xi d e hyd r o l as e , o r u r id i ne di pho s ph a te
( U D P ) - g l uc u ro ni d at i on en zym e s . L e ve ti r ac et am an d it s m aj o r me t ab o li t e ar e le ss
t h a n 1 0% bo u nd to pl asm a p r o te i ns ; h en ce , c l in i c a ll y si g ni f ic an t i n te r ac t io n s wi t h
o t h e r d ru g s t h ro ug h c omp e t it i on fo r p ro t ei n b in d in g s i te s a r e u nl ik e l y.
Oxcarbazepine
O xc a r b a ze pi ne is a 1 0 - ke t o a n al o g o f ca r b am a zep i ne wi t h a si mi l a r sp ec tr u m o f
a n t ic on vu ls a nt ef f ec t a nd a n im p r o ved to l er a bi li ty p r o f il e o ve r c a r ba ma zep i ne . Th e
p r e ci se m ec h an is m b y wh i ch o xc a r ba ze p in e e xe r t s it s e f fe ct is th o ug h t t o o cc u r via
t h e 1 0 -m o no h yd ro xy m e t a b ol i te ( MH D ) o f o xc a r ba ze p i ne . Bo t h mo i et i es bl o ck
vo l t a ge - se ns i ti ve s o di um c ha n ne ls to p re ve n t s eizu r e sp r e ad b y s t ab il i zi ng
h yp e r e xc i t ed ne u ra l m em b r an es an d b y i nh i bi ti on o f r e pe t it i ve n e u ro na l fi r i ng .
O xc a r b a ze pi ne is in di ca te d as m on o t he r ap y o r a dj u nc t i ve t he r a p y fo r th e tr e a tm e nt
o f pa r t ia l s ei zu r es in ad ul t s a nd ch il d r en ag es 4 to 1 6.
Formulation and Dosage
O xc a r b a ze pi ne ( Tr i le p t al) i s a va il a bl e a s a n o ra l ta b le t an d s us pe ns i on , wh i ch m a y
b e in t e rc ha ng e d a t e q ua l d os es ( Ta b le 62 . 12 ) . Tre a tm e nt sh o ul d b e i ni t ia te d wi t h
3 0 0 t o 6 0 0 mg pe r da y (5 – 1 0 mg /k g / da y) gi ve n twi c e a d a y. Th e d os e m ay b e
i n c re as ed a t we e k l y i n te r va l s u n ti l d es i r ed c o nt r ol i s o b ta in e d. Th e ta r ge t
m a in t en a nc e d os es s h oul d be ac hi e ve d o ve r 2 we e ks . P at i en ts r ec ei vi n g ot h e r A E Ds
m a y be co n ve r te d t o o xc a r b a zep i ne m o no t he r a p y. Th e s e p at i en ts sh ou l d b e s t a rt e d
o n o xc a r ba ze p in e ( 6 00 m g /d a y) wh i l e co nc u r r e nt l y r e du ci n g t he do se o f th e ot h e r
A E D s . Th e c on co mi t an t A E D s sh ou l d b e c om pl e te l y wi t h d r a wn o ve r 3 to 6 we e k s,
wh i l e t he m a xi m um d os e o f o xc a r ba ze pi n e sh o uld b e ac h ie ve d i n a b ou t 2 t o 4
we e k s . W hen o xc a r ba zep i ne is s u bs ti t u te d f o r c ar b a ma ze pi n e, t he o xc a r ba ze p i ne
r e p la ce me n t d os e s ho u ld b e 1 . 2 t o 1 . 5 t im es th e c a r ba ma ze p in e d os e , us in g th e
l o we r c on ve r si on f ac to r fo r t ho se on la r ge r ba se l in e do se s a nd in el d er l y p a t ie n ts .
Pharmacokinetics
O xc a r b a ze pi ne is c om p le t e l y a bs o r be d a n d ca n b e ta ke n wi t h o r wi t h o u t f o o d. Ti m e
t o pe ak co nc e nt r a ti on r an g es f ro m 2 to 4 h ou r s. O xc a r b a ze pi ne is m e ta bo l i zed b y
r e d uc t as e e n zym es t o MD H , wh i c h i s p ha r ma co l og i ca ll y a ct i ve ; n o e po xi d e
m e ta b ol i te s o f o xc a r b a ze - pi n e a r e f o rm ed . Th e h a l f - l if e o f th e p a r en t c om p ou n d is 2
h o u rs , wh i le th e h a lf - li f e o f MH D i s ab o u t 9 h o ur s . S t e ad y - s ta t e p la sm a
c o nc en t r at i on s o f MH D a r e r ea ch e d wi t hi n 2 to 3 d a ys fo ll o wi n g t wi c e da ily d o si n g.
A t s te a d y -s t at e th e p ha rm ac o ki ne t ic s o f MH D a r e l i ne a r a nd sh o w d os e
p r o po r t io n al it y u p t o 2 , 40 0 m g /d a y. P at i en ts wi t h m il d t o m o de r at e h e pa t ic
i m pa i rm en t do no t re qu i re d os ag e a d ju st me n t , b ut p a ti en t s wi t h a c re a ti n in e
c l ea r an ce le ss th a n 3 0 m L p e r m in u te sh ou l d r ec e i ve o ne ha l f t he us u al s t a rt i ng
d o sa g e, wh i ch is th e n i nc r e as ed s l o wl y t o a ch i e ve t he de si r e d cl i ni ca l r esp o ns e .
Adverse Effects
R e p o r ts o f ad ve r se ef f ect s du e t o o xc a r b a ze pi n e a r e ra r e . Th e mo st f re q ue n t s id e
e f f ec t i n vo l ves th e C N S a n d i nc lu d es he ad a ch e , s om n ol e nc e, di zzi n es s , a n d
n a us e a, al l o f wh ic h re sol ve f ol l o wi ng a n a dj us tme n t i n d os a ge . R as h h as b e e n
r e p o rt e d wi t h o xc a r b a zep i ne ( 3% ) , b u t t h e oc cu r re n ce is l es s t h an th a t r ep o r t ed fo r
c a r ba ma ze p in e . C r os s - re a ct i vi t y do es e xi s t b e t we e n o xc a r b a ze pi ne an d
c a r ba ma ze p in e , wi t h al l er g i c r ea c ti on s re po r t ed in u p t o 3 0% o f p at i en ts wi t h a
d o cu me n te d a l le r g y to ca r b am a ze pi ne . As ym pt om a ti c h yp on a t re mi a (s e ru m s od i um
< 1 2 5 m Eq / L ) h as b e en no t e d i n a bo u t 3 % o f p a tie n ts an d o cc u rs m o r e o fte n th a n
wi t h c a rb am a ze pi n e. N o c l in ic al l y si gn i fi ca n t h ema t o lo gi c , r e na l , o r l i ve r ch a n ge s
h a ve be e n r e po r te d .
Drug Interactions
A n a d van t ag e o f o xc a r b aze p i n e is th a t t h e d r ug i s l es s l ik el y t o i n du ce he pa t ic d ru g
m e ta b ol is m t ha n c a rb ama ze p i ne . I n p a ti e nt s re cei vi n g c a rb am a ze pi ne ( o r o t h e r
e n zym e - in d uc in g A E D s ) , s ub s ti t ut i on wi t h o xc a r ba ze p i ne c a n r es u lt in in du c ti o n o f
h e p at ic en zym e s ys t ems wi t h s ub se q ue n t i nc re a se i n p la sm a co n ce n tr a ti on s o f th e
r e m ai ni n g A E D s . D os a ge a d ju st me n ts m a y be ne ed e d i n p a ti en t s wh o a r e s wi t c h ed
t o o xc a r ba ze p in e f r om o th e r A E Ds wi t h en zym e -in d uc i ng pr o pe r t ie s.
Felbamate
F e l ba ma t e is a c he mi ca lly u n i qu e c a rb am a te de r iva t i ve t ha t i s s t ru ct u r al l y r e la t e d t o
t h e s ed a ti ve - h yp no t ic me p r ob am a te . It wa s ap p ro ve d b y th e F D A in A ug us t 19 93 an d
r a p id l y be ca me a p o pu lar a g en t f o r s e ve ra l re as on s : ( a ) i t wa s t h e f i rs t n ew A E D t o
b e m a rk e te d i n t h e Un i ted S t at e s si nc e 1 9 78 ; (b ) i t wa s th e fi rs t dr u g t ha t wa s
b r o ug h t t o t h e m ar ke t th ro u g h t he A nt i ep il e pt ic D ru g D e vel o pm en t P ro g ram , a
p r o g ra m e st a bl is he d b y th e N at i on a l I ns ti t u te s f o r N e u r ol og ic a l D i se as e an d S t ro ke
t o f ac il it a te t he p re cl in ica l an d c li ni ca l e va l ua t io n o f ne w c h em ic al en t it i es f o r th e
t r e a tm en t o f ep il e ps y; (c) t h e d r ug wa s s h o wn to b e ef f ec t i ve as mo no t he ra p y a nd
a d ju n ct i ve t h e ra p y fo r adu l ts wi t h pa r ti a l se i zu r es ( wi t h a nd wi t h ou t s ec o nd a r y
g e n er a li za t io n ) a nd as ad j un c ti ve th e r ap y f o r ch i ld r e n wi t h p a rt ia l o r ge n er a l i zed
s e i zu re s as so ci a t ed wi t h t h e L en n o x - G a s t au t s ynd r o me ; a n d ( d ) t h e d ru g s e em ed to
b e ve r y we l l to le r a te d i n c l in ic al t ri a ls . I n o t he r p re l im in a r y st u di es , f e lb ama t e a ls o
wa s s h o wn to ha ve ac t i vit y a g ai ns t ab se nc e , a t ypic a l a bs en ce , an d j u ven i le
m yo cl o ni c s ei zu r es . Th e m ec h an is m o f f e lb am a te ' s an t ie p il ep t ic ef f ec ts is u n kn o wn .
F e l ba ma t e is in d ic at e d as ad j un ct i ve th e ra p y in ad u l ts wh e n s ei zu r es ar e s o s e ve re
a s to wa r r a nt us e d es p ite r is k o f p o te n ti al l y li f e -th r e a te ni n g a d ve rs e e f fe ct s . I t is
a l so in di ca t e d in ch il d r en wi t h un c on t ro l le d L en no x - G a s t a u t s yn d ro me .
Formulation and Dosage
F e l ba ma t e ( F el ba t ol ) is a va i la b le as an or a l t ab le t an d o r a l su sp e ns io n . A d u l t a nd
p e di a t ri c d os es a re c o nta i ne d i n Ta bl e 6 2 .1 2 . Som e p a ti e nt s m a y r e q ui r e l a r ge r
d o se s f o r m a xi m al be ne fi t . Th e d os a ge s o f c on com i ta n t A E D s a r e o f te n red u ce d b y
2 0 % t o 3 0 % o n i ni t ia t io n o f fe lb a ma t e t he r ap y. Fu r t h er r ed uc t io ns ma y b e r e q ui r ed
d u r in g ti t ra t io n o f th e ra py.
Pharmacokinetics
P h a r ma co ki ne t ic fe a tu r es o f f el b am at e a r e s umma r i ze d i n Ta bl e 6 2. 1 0 . Fe l ba m at e i s
we l l a bs o rb e d
P . 1 6 39
a f t e r o r al ad mi ni s tr a ti o n a n d i ts bi o a vai la b il i t y i s u n a ff ec t ed b y fo o d o r a nt a ci ds . Th e
d r u g i s p oo r l y b o un d to p l as ma p ro t ei ns . F e lb ama t e i s e li mi n at e d b y h yd ro l ys is a n d
c yt o ch r om e P – 45 0 -m e dia t e d me t ab o li sm to in ac ti ve p r od uc ts an d b y r e nal e xc r e t io n
o f un ch a ng e d d r ug ( Ta ble 6 2. 1 1 ). Th e h a lf - li f e i s a b o ut on e d a y an d i s n o t a f f ec te d
b y c h ro n ic a dm i ni st r a ti on .
Adverse Effects
A t t he t im e o f F D A ap p rova l , f el ba ma t e wa s sh o wn t o b e we ll t ol e ra t ed in m a n y
p r e ma r ke ti n g cl i ni ca l t r i al s . W hen ad mi ni s te r ed as ad j un ct i ve th e ra p y t o ad u l ts wi t h
p a r ti a l s ei zu r es , f e lb am at e wa s as so ci a te d wi t h he a d ac he (3 7 % ), na us e a ( 3 4 % ),
s om n ol e nc e ( 1 9% ) , a no re xi a ( 1 9 % ), di zzi n e ss (18 % ) , i ns om n ia (1 7 % ), and f a ti gu e
( 1 7 % ). Th e in ci de nc e o f t h es e a d ve rs e e f f ec ts wa s r ed uc e d b y ap p r o xi m ate l y o ne
h a l f wh e n fe l ba ma t e wa s u se d a s m on o th e ra p y. Th i s su g ge s ts t h at co nc om i ta n t
A E D s we r e a t l ea st pa r t ly r e s po ns i bl e f o r t h es e sym p t om s . W eigh t l os s wa s re p or t e d
i n 4% of ad u lt s a nd 6% of c hi ld r e n r ec ei vi n g f el b am a te .
O n e ye a r a f te r th e i n t ro du c ti o n o f f e lb am a te , a n as so ci a ti o n wi t h p ot e nt i al ly l i f e t h r e at e ni ng he ma t ol o gi c a n d h e pa t ic a d ve rs e e f fec t s wa s r ep o r te d . Th e s e r e p o rt s
h a ve c a us e d r ec on si d e rat i o n o f t h e r el a ti ve r isk s a n d b e ne f it s o f f e lb am a te t he r a p y
a n d t h e d r ug is c u r re n tl y r e co mm en d ed on l y fo r “p a t ie n ts wh o re sp o nd ina d e qu a te l y
t o al t e rn a ti ve t re a tm en t s a n d wh o s e e pi l ep s y i s so se ve r e th a t a s ub s ta n tia l ri sk of
a p la s ti c a ne mi a a n d/ o r l ive r f a il u re is de em ed acc e pt a bl e i n l ig h t o f t h e be n e fi ts
c o nf e r re d b y i ts us e . ” 4 0
A t o ta l o f 34 c as es o f f elb a ma t e -a ss oc ia t ed ap l ast i c a ne mi a h a ve b e en r ep o r t ed
wo r l d wi d e . I t i s es t im at ed t ha t th e ri sk i s m or e tha n 10 0 - fo ld g re a te r th a n t h a t s ee n
i n th e u n t re a te d p o pu la t io n . Th e e st im a te d i nc i den c e o f a pl as t ic an em ia is
a p p ro xi m a t el y 1 in 4, 0 00. 4 0 Fo r c om p ar is o n, t he r i sk of ap l as ti c a n emi a wi t h
c h lo r am ph e ni co l i s a pp ro xi m a t e l y 1 o f 4 0, 0 00 . Th e ri sk of ap l as ti c a n em ia is hi g he st
wi t h i n th e fi rs t ye a r o f t he r a p y an d d o es n o t a pp ea r t o b e r e la t ed to fe l bam a te
d o sa g e. Mo r t a l it y h as bee n ap p ro xi m a t el y 3 0% .
F e l ba ma t e h as a ls o b e en as so ci a t ed wi t h 2 3 c ase s o f ac ut e h e pa t ic fa il u re
wo r l d wi d e . 4 0 Th e p er i od o f hi gh es t ri sk ap p ea rs to b e d u ri ng t he fi r st ye a r o f
t h e r ap y, an d th e re is n o c l ea r c o r re l at i on wi t h fe lb a ma t e d os ag e . Th e es t im a te d
i n ci de n ce of fe l ba ma t e -as so ci a te d he pa t o to xi c i t y i s 1 o f 2 6, 0 00 to 34 , 00 0 . F o r
c om p a ri so n , t he in ci d en ce o f f ul mi n an t he pa t ic fa il u r e a ss oc ia t ed wi t h val pr o a t e is 1
o f 10 , 00 0 to 49 , 00 0 e xp o s u r es . 4 1
I n ad d it i on to am en d in g th e p re sc ri b in g i n fo r ma t ion f o r f el b am at e , t h e ma nu f ac t u re r
h a s i nc lu d ed a p at i en t i nf o r ma t io n /c on se n t f o rm wi t h t h e p ac ka g e i ns er t . Th e u se o f
t h is o r so m e o th e r c on sen t f or ms an d t h e i nt e r pr et a t io n o f t h e a p pr o p ri a te c r i te r ia
f o r fe l ba ma t e us e va r y wi d el y a mo n g di f f e re n t cen t e rs an d i n di vi du a l p r esc r i be rs .
Th e u se o f l ab o ra t o r y mo n i to r in g o f he ma t ol og ica l an d h e pa ti c f u nc ti o n al s o va r i es .
Th e m an u fa c tu r e r r ec omm e nd s t ha t li ve r fu nc t io n t e st s b e p e rf o rm e d a t ba s el in e a n d
a t 1 - we ek t o 2 - we e k i nt er va l s wh i le t re a tm en t c on t i nu es . N o g ui de l in es for
h e ma t ol o gi ca l m on it o r ing a r e g i ven . P ra ct i ti o ne rs a t t he U ni ve r si t y o f C a li f o rn i a S a n
F r a nc is co ( U C S F ) E p il e ps y C e n te r o rd e r a c om ple t e b l oo d c ou n t wi t h di f fe r e n ti a l ,
p l a te le t c o un t , s er u m i ron , r et ic u lo c yte co u nt , a l an i ne t r an sa mi na se , as par t a t e
t r a ns am i na se , a n d b il i rub i n c on ce n t ra t io ns at bas e li ne , e ve r y 2 we e ks fo r m on t hs 1
a n d 2 of f el ba ma t e t h er ap y, e ve r y mo n th f or mo n th s 3 t o 1 2, an d e ve r y 6 m o nt hs
t h e r ea f te r . Ho we ve r , t h e va l u e o f th es e m on i to r ing g ui de l in es ha s n o t b een
e s ta b li sh e d. Fe l ba ma t e s h ou l d p ro b ab l y be a void e d f o r p a ti e nt s wi t h a h is t o r y of
a u t oi mm un e d is o rd e rs , pr e vi o us bl oo d d ys c ra si as o r A E D d r u g a ll e rg y o r he p a ti c
a b n or ma l it i es .
Drug Interactions
F e l ba ma t e is an in h ib i to r o f β -o xi d a t i on an d C YP 2 C 1 9 m e ta bo l ism ( Ta b le 6 2 . 11 ) .
Th u s , th e a d di t io n o f f e lb a ma t e r e qu i re s a re d uct i o n i n t he do sa g es o f phe n yt o in ,
p h e no ba r b it al ( bo t h C YP 2 C 1 9 s ub s tr a t es ) , a nd va l p ro a te (m e ta b ol i ze d b y β o xi d a t i on ) . Th e e f fe c t o f f e l ba ma t e o n s te ad y - s t ate p la sm a co n ce n tr a ti o ns o f
p h e n yto i n a nd va lp r oa t e i s d os e - re l at e d. A t f e lb am a te do se s o f 1 , 20 0 m g p e r da y,
p h e n yto i n co nc e nt r a ti o ns in c re as e b y a n a ve r age o f 2 3% . Fe lb a ma t e d ose s o f 1, 8 00
m g p e r d a y in c re as e p h en yt o i n co n ce n tr a ti o ns b y a n a ve r a ge of 47 % a b o ve
b a se li n e. A re d uc ti o n i n p h e n yto i n d os ag e o f 2 0% t o 3 0% on in i ti a ti o n o f f e lb am a te
i s u su a ll y su f f ic ie n t t o p re ve n t s ym pt om s o f p h enyt o i n to xi c i t y. H o we ve r , fu r t h er
p h e n yto i n d os ag e re du c ti o ns m a y be r eq u i re d a s t h e d os a ge of f el ba m at e i s
i n c re as ed . V al p ro a te do sa g es s h ou l d b e r e du ce d b y a p p ro xi m a t el y 3 0% on i ni t ia ti o n
o f f el ba ma t e , a nd fu r t he r d os e re d uc ti o ns m a y be r e q ui r ed du r in g th e t i t rat i o n o f
f e l ba ma t e t he r a p y. F el b am a te is po o rl y b ou n d t o p l as ma p ro t ei ns ( pr im a ri ly t o
a l bu mi n ) , s o cl i ni ca ll y sig n i fi ca n t p r ot e in - bi n di ng i n t er a ct i on s a re un l ik el y.
F e l ba ma t e i nd uc es C YP 3 A 4 m e ta b ol is m, ca us in g a de c re as e i n m ea n
c a r ba ma ze p in e c on ce n t ra t i on s b y 20 % to 30 % ; ho we ve r , C B Z - E co nc e nt ra t i on s
i n c re as e b y 3 0% to 55 % . To p r e ve nt d o s e- r e la t ed s ym pt om s o f t o xi c i t y s uc h a s
d i pl o pi a , d r o ws in es s , a nd a ta xi a , c ar b am a zep i ne d os es sh o ul d b e r e du ced b y
a p p ro xi m a t el y 3 0% wh e n f e lb am a te t he r ap y i s b eg u n . F el b am at e c on c en t ra t i on s ca n
a l so be af f ec t ed b y o t he r A E D s . Ph e n yto i n a nd c ar b a ma ze pi n e r e du ce s t ea d y - s ta t e
c o nc en t r at i on s o f f e lb ama t e b y 4 0% t o 5 0% . Ho w e ve r , be ca us e th e re is no
c o ns is te n t c o rr e la t io n b et we e n f el b am a te c o nc en tr a t io n s a nd c l in ic al e ff ect , n o
a d ju s tm en t i n fe lb am a te d o sa g e is r eq ui r e d.
Benzodiazepines–Clonazepam
D i a ze p am , l o ra ze p am , clo n a ze pa m, an d c lo r a ze pa t e a r e t h e o nl y b en zo d ia ze p i ne
a g e nt s t ha t a re F D A -a ppr o ve d fo r th e tr e at me n t of s ei zu r es . Di a ze pa m a nd
l o r a zep am ha ve li t t le ut ili t y i n t he ch r on ic t r ea tm en t o f e pi le ps y, b ut a re f re q u en tl y
u s ed in t r a ven o us l y f o r t he t e rm in a ti o n o f s ta t us ep i le p ti cu s . I n g en e r al ,
b e n zo di a zep i ne s a r e mor e e ff ec t i ve i n s up p re ss in g ge n er a li ze d e p il ep t if or m ac ti vi t y
t h a n f oc al di sc ha r g es a nd t he se ag e nt s l im i t t he s p r ea d o f e p il ep t ic di sc ha r g es
wi t h o u t s u pp r es si ng th e p r i ma r y se i zu re f oc us . No n e th el e ss , cl i ni ca l u se o f
c l on a ze pa m a nd c l o ra zep a t e f o r t he ch r on ic t re a tm e nt o f e pi le ps y i nc lu d es
g e n er a li ze d a n d p ar t ia l se i zu r e
P . 1 6 40
t yp e s . A l th o ug h t h e p re cis e m ec h an is m o f t he an ti c on vu ls a nt ef f ec t o f th es e a g en t s
i s u nk n o wn , th e b e n zod ia ze p i ne s a re t ho u gh t t o f a ci l it a te in h ib it o r y
n e u ro t r an sm is si on in t he C N S b y e nh a nc in g t h e po s ts yn a pt ic ef f ec ts o f G A B A .
C l o n a zep am is u se f ul , alo n e o r as a n a d ju nc t to o t h e r a ge n ts , f o r t h e t r ea t me n t o f
L e n no x- G a s t a u t s ynd r ome a nd ak in e ti c a nd m yo c lo n ic s e i zu re s. I t is al so u s ef u l f o r
t h e tr e at me n t o f a bs e nc e s ei zu r es t ha t f a il to r esp o n d t o va l p ro a te o r e tho s u xi m id e .
C l o n a zep am is n o t F D A a p p ro ve d fo r th e t r e at men t o f p ar t ia l o r ge n er a li ze d to n ic c l on ic s e i zu re s, an d e xp e r i en ce in it s u se fo r t he t r e at me n t o f t h es e s ei zur e t yp es i s
l i mi t ed .
Formulation and Dosage
C l o n a zep am ( Kl o no p in ) is a vai l ab le as o ra l t a bl e ts in st r en g th s o f 0 . 5 , 1 , a n d 2 m g .
A n i nt r a ve no us pr e pa r a tio n is a va i la bl e fo r us e i n E u r op e , b u t i t i s n ot a vai l ab l e i n
t h e Un i te d S ta t es . C l on aze p a m s ho ul d b e i n it i at ed a t l o w d os es ( 0. 5 m g t id f o r
a d ul t s; 0 .0 1 – 0 .0 3 m g /k g d i vi de d b i d o r ti d a d a y fo r in f a nt s a nd ch il d re n ) a n d
g r a du a ll y t it r a te d u p wa r d a t 3 t o 7 - da y i nt e r va ls . Th e m a xi m um re c omm e nd e d d ai l y
d o se is 2 0 m g f o r a d ul ts a n d 0 . 1 t o 0 . 2 mg pe r k i lo g r am fo r in f an ts an d c hil d r en .
A l t h ou gh t he ha l f - l if e o f c l on a ze pa m a ll o ws fo r on c e d ai l y do si n g f o r ma ny p a t ie n ts ,
t h e d r u g is of t en a dmi n ist e r e d i n di vi d ed do se s . Th i s is pa r t ic ul a rl y i mp o rta n t fo r
t h os e wh o ar e i n to l e ra n t o f t he t ra ns ie n t s ed a ti ve e f f ec ts t ha t o cc u r a f te r pe a k
a b so r p ti on an d fo r i n fa n ts an d c hi l d re n , i n wh o m t h e d r u g 's ha l f - l if e m a y be
s h o rt e ne d .
Pharmacokinetics
C l o n a zep am is e l im in a ted p ri m ar i l y b y r e du c ti on o f t he ni t ro g ro u p t o f o rm 7 -a mi n o
c l on a ze pa m, an in ac t i ve m e ta b ol i te . Al t ho u gh lo ss o f e ff ic a c y m a y occ u r du r i ng
c h r on ic th e r ap y, c l on a zep a m d oe s n o t in d uc e i ts o wn m e t ab ol is m . Th e r e is wi d e
va r i a ti o n i n t h e r el a ti o nsh i p b e t we e n t he do se and p la sm a co n ce n tr a ti o ns o f
c l on a ze pa m. Th e r e is als o s ig n if ic a nt o ve rl a p b et we e n t h e pl a sm a co nc en t r a ti o ns
t h a t a r e as s oc ia t ed wi t h t h e a n ti e pi le p ti c e f fe c t o f t h e d r ug an d t h os e t h at a r e
a ss o ci at e d wi t h d os e -r e la t e d a d ve rs e e f fe ct s . F or t h es e r e as on s t h e t he ra p e ut ic
r a n ge o f cl o na z - e pa m co n ce n t ra t io ns is i mp r ec ise l y d ef i ne d , t ho u g h m a ny
r e f e re nc e s ci t e a th e ra pe u t ic ra n ge of 13 t o 7 2 µg / mL . Mo n i t or i ng of cl ona ze p am
c o nc en t r at i on s d u ri ng r ou t i ne th e r ap y is no t of t en us e d.
Adverse Effects
A d ve r s e e ff e ct s a r e co mm o n d u ri ng cl on a ze pa m t r e a tm en t a n d n ec es si t ate d r ug
d i sc on t in u at i on i n up to o n e t h i rd of pa t ie n ts . Dos e - re l at e d a d ve rs e e f fe cts a re
p a r ti c ul a rl y co mm o n a nd i nc l ud e d r o ws in e ss a n d a t a xi a . A lt h ou g h t ol e ra nc e o f th e
o ve r t se da t i ve e f fe ct s o f c l on a ze pa m a nd ot h e r be n zo d ia ze pi n es u s ua ll y d e ve l op s
d u r in g th e f i rs t f e w we e k s o f t he r ap y, mi l d im p ai rm e nt o f co g ni t i ve a nd mo t o r s ki ll s
m a y pe r si s t t h ro ug h ou t tr e a tm e nt . In ot h e rs , d ose - r e la t ed ad ve r se ef f ec ts m a y
r e q ui r e c lo n a zep am to be d isc o nt i nu e d. C lo n a zep a m ma y a ls o c au se be ha vi o r al
d i st u r ba nc es , i nc l ud in g hyp e r a ct i vi t y, i r r it a bi li t y, re s tl es sn e ss , a nd ag g r ess i ve o r
vi o l en t be h a vio r . Ch il d r en a r e a ff ec t e d mo r e f r equ e n tl y t ha n a d ul ts . D os ag e
r e d uc t io n m a y b e a t t em pt e d b u t i t d o es n o t a l wa ys al l e via t e b eh a vi or a l cha n g es .
O t h e r ad ve r se ef f ec ts inc l ud e e xc e s si ve s a li va t ion , b ro nc h ia l h y - pe r se c ret i o n, an d
we i g h t ga i n. In r a re c as es , e xa c e rb a ti on o f se i zu re s h as b ee n r e po r t ed . Ab r u p t
d i sc on t in u at i on of c l on a ze p am m a y p re ci p it a te sei zu r e s o r s ta t us ep il e pt icu s ;
t h e r ef o re , it s h ou l d b e g ra d u al l y wi t h dr a wn wh e n t r e a tm en t i s t o b e te rm i na t e d.
Th e l o ng - t er m c li ni ca l u se o f c lo na ze p am i s l im i ted b y t he de ve lo p me n t o f t o l er a nc e
t o t he an t ie pi l ep t ic e f fe c t. A p p ro xi m a t el y o ne th i rd o f p a ti en t s wh o i ni t ia lly b e n ef i t
f r o m cl o na ze p am th e ra py e xp e r i e n ce s om e l o ss o f e ff ic ac y, us u al l y wi t h in t he fi r s t 6
m o nt hs o f t r ea tm e nt . Al th o u gh th e a n ti e pi le p ti c ef f e ct m a y b e r es t o re d b y i n c re as in g
t h e d os e , a s ma n y as 30% o f p a ti en t s wh o d e velo p to l e ra nc e d o n o t r e gai n ad eq u a te
s e i zu re c o nt r o l.
Drug Interactions
C l i ni c al l y i mp o r ta n t d r ug i n te r ac t io ns wi t h c l on a ze p am a re un co mm on . C lo n a ze pa m
h a s n o si g ni f ic an t e f f ec t o n th e p h a rm ac ok in e ti c d i sp os i ti on o f p he n yt oi n ,
c a r ba ma ze p in e , o r p r im id o n e. H o we ve r , ph en yt o in , ca r ba ma ze p in e , a nd
p h e no ba r b it al ca n re du ce t he st e ad y - s ta t e c on cen t r a ti o ns o f c lo n a zep am ,
p r e su ma bl y b y t he in d uct i o n o f h ep a ti c m et a bo li sm . Th e c om bi n ed us e o f
c l on a ze pa m a nd va lp r oa te h as b e en r ep o r te d t o exa c e r b a t e a bs en ce se i zur e s .
A l t h ou gh t he s im u lt a ne ou s u se o f t he se ag e nt s is no t a s tr ic t c o nt r ai n di ca t i on ,
c a ut i on s h ou l d b e o bs e rve d .
Benzodiazepines–Clorazepate
C l o r a ze pa t e di p o ta ss iu m i s a pp r o ve d f o r us e a s an a dj un c t t o o t he r ag en ts f or t he
t r e a tm en t o f pa r ti a l se i zu r e s. C lo r a ze - p a te is a p r o d ru g t h at is r ap id l y
d e ca r bo xyl a t e d i n t he aci d ic m e di um of t he s t oma c h t o yie ld N - de sm e th yld i a ze pa m
( D MD ) , t h e p r im a r y a c ti ve me t ab o li t e. Th is me t abo l i te is re sp o ns ib le f or t he
a n t ie pi l ep t ic e f f ec t o f t h e p a r en t c om po u nd .
Formulation and Dosage
C l o r a ze pa t e ( Tr a n xe n e ) is a vai l ab le as a p r om pt - re l ea s e o ra l ta bl e t ( 3 .7 5 , 7 . 5 , a nd
1 5 m g ) a n d as an e xt e n de d - r el e as e o ra l ta bl e t ( 11 . 5 a n d 2 2. 5 m g ) f o r o nce - d ai l y
d o si n g. Th e r ap y wi t h cl or a ze p a te s h ou l d b e in i ti at e d wi t h t h e p r om pt - r el ea s e f o rm at
a d os e o f 7 . 5 mg ti d fo r a d ul t s a nd 7. 5 m g b id f or c hi l dr e n ( a ge s 9 –1 2 year s ) . Th e
d o se s h ou l d b e i nc r ea sed a t 7 - da y i nt e r va l s , i n in c r em en ts o f 7 .5 m g or le ss , to a
m a xi m um da i l y d os e of 90 mg f or ad u lt s a n d 6 0 mg f o r ch i ld r en . Tr a ns ie n t d o se r e l at e d a d ve rs e e f fe ct s m a y be mi ni mi ze d a n d co m pl ia n ce m a y be im p rove d b y a
c h an g e t o t he e xt e n d ed -r e l ea se d d os a ge f or m f or p a ti e nt s wh o s e s ei zu r es a re
c o nt r o ll ed wi t h c l or a ze pat e .
Pharmacokinetics
D MD a n d it s h yd r o xyl a t ed me t ab o li t es (i nc l ud in g o xa ze p a m ) a re c o nj ug a te d an d
e xc r e t e d i n t h e u r in e . P la sm a c o nc en t ra t io n m o nit o r in g i s o f l i tt l e us e i n th e
m a na g em en t o f pa ti e nt s wh o a r e ta ki n g cl o r a zepa t e .
Adverse Effects
A d ve r s e e ff e ct s o f c lo r a ze p a te a re s im i la r to th ose o f c lo na ze p am an d i nc lu d e
s e da t io n , d i zzi ne ss , h ype r s al i va ti on , an d b eh a vio r a l c ha ng es . To l er a nc e t o t he
P . 1 6 41
a n t ie pi l ep t ic e f f ec t o f c lor a ze p a te ha s b ee n re po rt e d , b u t i t d oe s n ot se em t o be as
c om mo n o r t o d e vel op as qu ic kl y, as wi t h c l on a ze p am .
Drug Interactions
C o n cu r r en t an t ac id ad min i st r a ti o n ma y si g ni f ic ant l y s lo w t h e ra t e o f c on ve r s io n f r om
c l o ra ze - p a t e t o D MD , a s c an o th e r d is ea se st a tes t ha t a r e c ha r ac t e ri ze d b y a n
i n c re as e i n g as t ri c p H . Ho we ve r , d u r in g p r ol o ng ed a dm in is t r at i on , s te a d y -s t a te D MD
c o nc en t r at i on s a r e n ot sig n i fi ca n tl y r e du ce d . S mok i ng an d c on cu r r en t A E D t h e ra p y
wi t h e n zym e -i n du ci n g a ge n ts ca n a cc el e ra t e t h e m e ta b ol is m o f c lo r a zep at e .
C l o r a ze pa t e h as n o k nown e f f e ct on t he di sp os i ti o n o f o t he r A E Ds .
Nonpharmacologic Therapies
Vagus Nerve Stimulation
Th e va g us n er ve st im u lat o r is th e f i rs t d e vic e a pp r o ve d f o r t h e t r ea tm e nt o f
e p il e ps y. I t co ns is t s o f a f u ll y im p la n ta b le pu ls e g e n er a to r an d a n e l ec t rod e th a t
a t t ac he s t o th e l e ft va gus ne r ve . S ti mu la t io n p a ra m et e rs a re ad j us te d a cc o r di ng t o
p a t ie n t t ol e r an ce an d s eizu r e co n t ro l . Th e de vi ce i s u su a ll y p r og r am me d fo r
s t im ul a ti o ns l as t in g 3 0 se c on ds , fo ll o we d b y 5 min u t es o f of f ti me , wi t h t h is pa t t er n
r e p ea t in g c on t in u ou sl y w h i le t he de vi ce is i n o p e ra t i on . Th e re is a ls o a han d h el d
m a gn e t t ha t c a n b e us e d t o m a nu al l y ac t i vat e t h e d e vic e to de li ve r a s ti mu l us . Th is
l a t te r fe a tu r e i s u se d b y s om e p a ti e nt s t o a b o rt se i zu r es at th e ti me th e ir a u r a
b e gi n s. Th e va g u s n er ve s t im ul a to r i s a pp r o ve d fo r us e i n a d ul ts an d a d ole sc e nt s a s
a d ju n ct i ve t r e at me n t ( wi t h A E D t he r ap y) f o r p a rt ia l - on se t s e i zu re s t ha t d o n o t
r e s po nd t o d r ug th e ra p y. I n c li n ic al t ri a ls , u se of t h e vag u s n er ve st im u la to r r ed uc e s
t h e fr e qu e nc y o f se i zu r es b y 50 % o r m o re in 25 % o f pa ti e n ts . Th i s r e sp ons e i s
c om p a ra bl e to m a n y o f th e ne we r A E D s . Th e b ene f i ts f ro m va g us n e r ve s ti m ul a ti on
a r e m a in t ai ne d fo r u p to 5 ye a rs ( an d p os si b l y l on g e r ) wi t h co n ti n ue d u se o f th e
d e vi ce . P re li mi n a r y e vi de n ce al so su p p o r ts th e ef f i ca c y o f va gu s n e r ve s ti m ul a ti on
i n c h il d re n a n d i n p at i en ts wi t h m e di ca ll y r e f ra c tor y g e n er a li ze d -o n se t s eizu r e s ;
h o we ve r , mo r e s t ud y is n e e de d t o c on f i rm th es e o b se r va t io ns . Th e m os t c om mo n
a d ve r se ef f ec ts as so ci a te d wi t h u s e o f t he va gu s n e r ve s ti m ul at o r a r e h oa r s en es s,
c o ug h in g , a nd th r oa t di sc om f o rt d ur i ng th e s t im ula t i on bu r st . 42
Surgery
A p p r o xi m a te l y 20 % t o 3 5% o f p e rs on s wi t h e pi le ps y wi l l ha ve p er si s te n t se i zu r es
d e sp i te t re a tm en t wi t h AE D s . Ma n y o f th es e p a tie n ts ma y b en e fi t fr om sur g i ca l
i n t er ve n t io n ; h o we ve r , on l y a s ma ll pe r ce n ta g e of c an di d at es a re r ef e r re d f o r
e va l u at io n at on e o f th e m a n y e p il e ps y - su r ge r y ce n t e rs t h at e xi s t i n th e Un i t ed
S t a t es . 43 Pa t ie n ts wh o ar e mo st li ke l y t o b en e fi t fr o m s u rg e r y ar e th os e wit h pa r t ia l o n se t s ei zu r es wh o s e s ym p to ms r em ai n i nt r ac t abl e de sp i te op t im al m e di ca l th e r ap y.
Th e d e g re e t o wh ic h s eizu r e s a n d d r ug to xi c i t y im p ai r th e f u nc ti o na l a b il it i es o f t he
p a t ie n t mu s t a ls o b e co ns i de r ed . P re su r g ic al e valu a t io n i nc lu d es i n t en si ve m ed ic a l
a n d n e ur o lo g i c al te st i ng t o lo ca l i ze t he le si o n. MR I , P E T, a nd si ng l e -p ho to n
e m iss i on C T sc a ns , a s w e l l a s si mu l ta n eo us E E G a n d vi d eo te l em et r y m on i t or i ng ,
a r e ve r y us ef u l i n t hi s r eg a r d . N e u ro ps yc ho l og ic al t es ti n g i s us e d t o a ss ess t he
p o t en t ia l e f fe c ts o f e p il ep s y s u r ge r y o n m em or y a n d l an g ua g e f un c ti on . R e s ec t io n o f
a se i zu r e f oc us f ro m t he a n t e ri o r t em po r a l l ob e i s t h e m os t c omm o n su r g ica l
p r o ce du r e p e r fo r me d . A ft e r te mp o r al lo be c to m y, a p p ro xi m a t el y 6 5% o f p at i e nt s a r e
r e n de r e d f r ee of se i zu res f or a t l ea st 2 yea r s a nd 2 0% to 25 % e xp e r i e nce a
s i gn i fi ca n t r e du ct i on . 43
Ketogenic Diet
Th e k e to ge n ic d i et , in t rod u ce d i n t h e 1 92 0s , i s a h i gh - f a t, lo w- c a r bo h yd r ate , lo w p r o t ei n d ie t th a t h as re ce n t l y e xp e r i e nc e d r es u rge n ce in po p ul a ri t y be ca us e o f
e n h an ce d p ub l ic i n te r es t. 4 4 , 4 5 Th e m ec ha n ism of t h e d ie t ' s b en e fi t i s u nkn o wn b u t
i s th ou g ht t o b e r el a te d to ke t os is an d i ts e ff ec t on b r ai n n eu r oc h em is t r y. C h i l dr e n
yo u n g er t ha n 1 0 yea r s o f a g e a r e mo s t li ke l y t o be n e fi t f o r t wo r ea so ns : (a ) t he i r
b r a in ma y b et t e r us e k e to n es as an en e rg y s ou rce ; ( b ) b ec au se th e d i et is
u n p al at a bl e , c hi ld r en a re m o re li ke l y to co mp l y wi t h t he di e t wh e n th e y dep e n d o n a
p a r en t or ca r eg i ve r t o p re p a re t he i r me a ls . Th e di e t h as be e n us e d t o t r ea t pa t ie n ts
wi t h b o th pa r t ia l -o ns e t an d ge n er a li ze d -o ns e t s eizu r e s a n d 3 3% to 67 % o f p a ti e nt s
e xp e r i e nc e a b en e fi t i n te r ms of r ed uc e d s ei zu r e f r e q ue nc y o r i n te ns i t y. 4 4 A 3 m o nt h tr i al is u su a ll y su ff i ci e nt to d et e rm in e i f the d ie t wi l l b en e fi t t h e p ati e n t. Th e
e f f ec t o f th e k et o ge n ic d ie t on t he c l ea r an ce o f AE D s ha s n o t b ee n a d eq ua t e l y
s t ud i ed ; th e re f o re , d r u g c o nc en t r at i on s sh o ul d be mo n it o r ed du r in g i mp l em e nt a ti o n
o f t he di e t. A ls o, ac e ta zo l am id e (o cc as io n al l y use d fo r it s a n ti co n vul s an t e f f ec ts )
s h ou l d b e d isc o nt i nu ed wh e n t h e d ie t i s i ni t ia t ed t o pr e ve nt t h e de ve l op me n t o f
m e ta b ol ic ac id os is . Ac e ta zo l am i de m a y be r ei n t ro d uc e d se ve r a l we e ks a ft e r k e to si s
h a s b ee n e s ta bl is h ed .
Behavioral Therapies
P s yc ho l og ic te c hn iq u es fo r co n t ro l o f e p il ep t ic s e izu r e s a r e o f te n s uc ce ss fu l fo r
p a t ie n ts wi t h s ei zu r es t rig g e re d b y f l as hi ng li g ht s o r vis u al pa t te r ns , re a din g , o r
l i st e ni ng t o mu si c ( r e fe r re d to as re f le x e p i l ep si es ) . In th es e p a ti e nt s , b eh a vi o ra l
c o nd i ti on i ng ha s b ee n u se d wi t h s uc ce ss . Th e r o le o f b eh a vi o ra l t h er a pi es i n o t he r
t yp e s o f e p il ep s y r em ai ns li mi t ed ; h o we ve r , so me p a ti e nt s r e po r t b e ne f it fr o m
r e l a xa t i on an d b i of e ed b ac k t h e ra pi es .
Future Therapies
S e ve r a l n o vel d ru gs a re c u r re n tl y u n de r i n ves t ig at i o n f o r p oss i bl e u se as A E D s in
t h e Un i te d S ta t es . V i ga ba t r in ( S ab r il ) is a n i n ve sti g a ti on a l A E D t ha t h as be e n
e xt e n s i ve l y e val ua t ed in t h e Un i te d S ta t es . Th e dr u g i r r e ve rs ib l y in h ib i ts G A B A
t r a ns am i na se , r e su l ti n g in a n i nc r ea se in br a in and ce r e br o sp in a l f lu i d G AB A
c o nc en t r at i on s. A lt h ou g h t h is
P . 1 6 42
d r u g i s e ff ec t i ve f o r a d jun c ti ve t re a tm e nt of pa r t ia l - on se t s e i zu re s, r ec en t r e p or t s o f
vi g a b at r in - r el a te d vis ua l f i e ld de f ec ts (p r im a ri l y los s o f p e ri p he r al vi si on ) ar e o f
c o nc e rn an d h a ve d e la yed t he ap p r o val of t hi s d ru g in th e Un i te d S ta t es . Th e c au se
o f t he se vis u al di st u r ba nc es is un kn o wn . R ec e nt ly, p r e ga b al in ( L ync a ) h as be e n
a p p ro ve d fo r ep il e ps y and t he pa ck a ge i n se r t i s be i ng f in al i ze d. S e v e ra l AE D s a re in
p r e cl in ic a l a nd c l in ic al sta g es of de ve l op me n t , som e o f wh i ch ha ve no ve l
m ec h an is ms of ac ti o n. I n a d di t io n , n e w d e vic e t he r a pi es a re be i ng e val uat e d fo r
p a t ie n ts wi t h p ha r ma co - r e s is ta n t e pi l ep s y.
Improving Outcomes
I n ad d it i on to ph a rm ac o lo g ic al an d no np h a rm ac olo g ic th e r ap ie s , p at i en ts wi t h
e p il e ps y ( an d th ei r fa mi l ie s ) o f te n b e ne f it f r om e du c at i on r eg a rd i ng th e ir co n di t io n
a n d re in f o rc em en t of th e i mp o r ta nc e o f c om p li anc e to pr e sc ri b ed r eg im ens .
P s yc hi a t ri c c om or b id i t y (s uc h a s a n xi e t y, m o o d, or t h ou g ht di so r de r s ) a ls o m a y
c om p li ca t e t he t re a tm e nt o f pa ti e n ts wi t h e pi l ep s y. Th e s e co n di t io ns m a y a r i se as a
c o ns eq u en ce of t he ps ych o so ci a l is su es r el a te d to e pi le ps y o r c a n b e ca us e d b y
n e u ro ch e mi ca l f ea t u re s re l a te d t o e p il ep s y it se l f . W hen p r es en t , t he s e p rob l em s
r e q ui r e d e te ct i on an d p ro p e r m an ag em e n t.
Patient Education
Th e E p il e ps y F ou n da t io n o f Am e ri ca ( La n do ve r , Ma r yl a n d ) a nd it s l oc al af f i li a te s
a l so ha ve a vai l ab le a wid e r an ge o f cl i en t s e r vice s a n d b r oc hu r es to he l p p a ti e nt s
( a n d t h ei r fa mi li es ) un d er s t an d e p il ep s y an d i ts t re a tm e nt an d to de al wi t h t h e
p r o bl em s a nd ps yc ho so ci a l i mp li ca t io ns o f se i zu re s . Ad vo ca c y i n fo r ma t ion is al so
a va i la b le , i nc l ud i ng l e ga l r i gh t s as t he y r e la t e t o e m pl o yme n t, in su r a nc e, a n d
e d uc a ti o n, as we l l a s i nfo r m at i on on dr i vi ng r es t ri c ti o ns b y s ta t e . Th e E pi le p s y
F o u nd a ti on o f A me r ic a ca n al so be r ea ch e d b y tel e ph o ne ( 1 -8 00 - E F A -1 00 0 ) or vi a
t h e In t er n et ( h tt p :/ / ww w. e f a .o r g ) . A n e xc e l l en t web s it e fo r fa mi li es , pa t ie n ts , or
c a r eg i ve rs i s ww w. e p i l eps y. c om .
Methods to Improve Patient Adherence to Drug therapy
N o n co mp l ia nc e wi t h A E D t h e ra p y is a co mm on cau s e f o r r ec u r re n t s ei zu r es in
p a t ie n ts wi t h e pi l ep s y. Re a so ns f or no nc o mp li a nce i nc lu de hi g h d r ug c os ts , ad ve r se
e f f ec ts , fe a rs re g a rd in g p o t en t ia l m ed ic al o r p s ych o lo g ic al ef f ec ts o f me d ic a ti o n,
m em o r y de f ic it , an d va rio u s l if es t yl e i ss ue s. A n u n d er s ta nd i ng of t he fa ct o r s t ha t
a f f ec t a d he r en ce t o d ru g t h e ra p y is n e ce ss a r y t o d e ve l op ef f ec ti ve st r a te gi e s t o
i m p ro ve c om p li an ce . P ati e n ts s ho u ld be qu es t io ne d ab o ut th es e an d o t her f ac t o rs
t h a t a f fe ct t he i r a bi li t y t o t a ke m e di ca t io n a s p r esc r i be d . E d uc at i on i s o f ten t he mo st
i m po r t an t i n te r ve n ti on t o i mp r o ve a d he r en ce , as lo n g a s i t i s t a rg e te d a p pr o p r ia t el y
t o t he pa t ie n t 's s p ec if ic p r o bl em s o r c o nc er n s. Ma t e ri a ls a vai l a b le f ro m t he E p il ep s y
F o u nd a ti on o f A me r ic a (s e e a bo ve ) a re of t en us ef u l a s e du ca t io n al ai ds . R e d uc i ng
t h e n um b e r o f d i vid e d d ai l y d os es th a t mu s t b e r em em b e re d b y t he pa t ie n t m a y al so
i m p ro ve c om p li an ce . C on s is te nc y i n m ed ic a ti o n p l as ma c o nc en t r at i on s is i mp o r ta n t
f o r m a in t ai ni n g s ei zu r e co n t r ol . Th e re f or e , e xt e n de d - r el e as e o r s us ta i ne d -r e l ea se
p r o du c ts h e lp in th is r ega r d . Va r io us o th e r c om pli a nc e a id s a r e a va il a bl e , i nc l ud in g
m e di ca t io n a la r ms an d pi l l c on t ai ne r s d i vid e d i nto d ai l y c om p a rt me n ts .
Disease Management Strategies to Improve Patient
Outcomes
G i ve n t he hi g h co s ts a sso c ia t ed wi t h e p il e ps y ca re a nd th e c om pl e xi t y o f c a r e as it
r e l at e s t o d ia g no si s, t re at m en t s e le ct i on , a n d t he ra p y a dj us tm e n t, s om e fac i li ti e s
h a ve in st i tu t ed di se a se m a na g em en t s t r a t eg i es to im p r o ve t he qu a li t y and co s t
e f f ic ie nc y o f c a re . Pa t ie nt s wi t h u nc o nt r o ll ed se i zu r e s a nd th os e wh o ar e h i gh us e rs
o f he a lt h c a re r es ou r ce s a r e of t en th e ta r ge t of s uc h p r o gr a ms t h at f oc us on
c o nf i rm a ti o n o f a c o r re ct d i ag no si s , p at i en t e d uca t i on , c om pl i an ce ed uc a ti o n , a nd
e va l u at io n of ap p ro p r ia te d r ug s e le ct i on an d d osi n g . H o we ve r , t he ut i li t y o f su ch
d i se as e -m a na ge me n t p ro g r am s h as ye t t o b e vali d a te d .
Pharmacoeconomics
I t is es ti ma t ed t ha t th e to t a l co s t o f e pi l ep s y to th e U ni t ed S ta t es , i nc l u d in g di r ec t
a n d i nd i r ec t c os ts , i s a pp r o xi m a t el y $ 12 . 5 b il li o n p e r yea r . 46 In d i re ct c o st s of
e p il e ps y as so ci a te d wi t h l os t pr o du ct i vi t y is re spo n si bl e fo r ap p ro xi m a t ely 6 0 % o f
t o t al co st s . A E D t re a tm en t ac co u nt s f o r 4 0% of th e to t al di r ec t c os ts as so c ia t ed wi t h
t r e a tm en t , m ak in g i t t h e s i ng le mo st co st l y co mpo n e nt of di r ec t p a ti e nt ca r e an d
e xc e e d i ng th e c os ts o f em e r ge nc y se r vi ce s , i np a ti e n t h os pi t al c os t s, an d o u t pa t ie n t
p h ys ic ia n vis it s c om bi n ed . 4 7 H o we ve r , t he r e h a ve b ee n ve r y fe w c os t - e ffe c ti ve n es s
s t ud i es o n A E D t h er a p y, a n d m os t o f th e r es e a rc h i n t h is re g a rd ha s b ee n
s p on so r e d b y ph a rm ac e ut i ca l c om pa n ie s wi t h a ve s te d i n te r es t i n th e s tu dy r e s ul t s.
D e s pi t e t h e la ck of go o d p h a rm ac o ec on om ic s t ud ie s i n e p il ep s y t re a tm en t , i t i s
l i ke l y th a t p a ti en t -s p ec if ic co ns id e r at i on s i n d r ug s e le ct i on , m on i to r i ng , a nd t he r a p y
a d ju s tm en ts wi l l i mp r o ve s ei zu r e c on t r ol an d re duc e th e t o ta l c os ts of e pi le p s y c a re .
U s e of th e l e as t e xp e n s ive A E D m a y n o t e qu a te to o pt im a ll y co s t - e f fe ct i ve ca r e . F o r
e xa m p l e , i n t he t re a tm e nt o f a pa t ie n t wi t h me di ca l l y re f r ac t or y e pi l ep s y, a d di t io n o f
a n e xp e ns i ve , n e w A E D a s a d ju nc t i ve t he r a p y ma y we l l r es u lt in a r e du cti o n i n t o ta l
c os t s b y r ed uc i ng ei t he r d i r ec t c os ts ( e. g ., cl in ic o r em e rg e nc y r oo m vis its ) , i n di r ec t
c os t s ( e .g . , m iss e d wo r k d a ys ) , o r b o th . N on e th e le ss , ad di t io n al ph a rm aco e co n om ic
s t ud i es a r e re q ui r ed to di s ti n gu is h t h e r e la ti ve cos t - ef f ec t i ven es s o f va ri ou s
t r e a tm en t a l te r n at i ves f or p a ti e nt s wi t h e as il y co nt r o ll e d a nd t re a tm en t - r esi s ta n t
s e i zu re s.
P . 1 6 43
Status Epilepticus
Th e r e a re t wo t yp es of sta t us ep i le p ti cs : ( a ) g e ner a l i zed co n vul si ve a nd (b)
n o nc o n vul si ve . 48 G e ne ra l i zed co n vu ls i ve s ta t us e p il e pt ic s ( G C S E ), ac cou n ts f or
7 5 % o f a l l st a t us e p il ep t ic s a nd is a me d ic al em e rg e nc y t h at r eq ui r es p ro mp t ,
e f f ec t i ve t r ea tm e nt t o min i mi ze pe r ma ne n t n eu r o lo g ic al da m ag e a nd de a th . A lt h ou g h
t h e r e is no c o ns en su s on i ts de fi n it i on , th e I n te rn a t io na l Cl a ss if ic a ti o n o f E p il e p ti c
S e i zu r es de f in es s t a tu s e p il e pt ic us as : (a ) an y co n t in uo u s se i zu r e la s ti ng l o ng e r
t h a n 5 m in u te s wh e th e r o r n ot c o ns ci ou sn e ss i s im p ai r ed o r ( b ) t wo o r mor e
s e i zu re s wi t h o ut f ul l r eco ve r y o f c o nsc i ou sn e s s b e t we e n e ve n ts . 5 Mo r b i di t y a nd
m o r ta li t y a f te r G C S E a r e r e la t e d p ri ma r il y t o th e c o nd i ti on t ha t p r ec i pi t at ed t he
e p is o de an d t o n e ur o na l i n ju r y f r om c o nt i nu ou s e le c t ri ca l a n d co n vu ls i ve se i zu r e
a c ti vi t y. P at i en t p r o gn os is is m o re li ke l y t o b e p oo r wh e n s e i zu re s l as t l ong e r th a n
9 0 m i nu t es a n d wh e n t he e ve n t i s ca us e d b y ac u te C N S in j u r y s uc h a s s tro k e,
a n o xi a , C N S i n f ec ti o n, or h e ad in ju r y. Th e m o r ta li t y a ss oc ia t ed wi t h s t at us
e p il e pt ic s (S E s ) is ap p r oxi m a t e l y 10 % i n c hi l d re n, 2 0% in ad u lt s , a nd 38 % i n t h e
e l de r l y, e ven wi t h a g g res si ve an t ic o n vul sa n t d rug t he r a p y.
Th e m os t c om mo n c au se o f G C S E i n p a ti e nt s wi th a h is t o r y o f ep il e ps y is
n o nc om p li an ce wi t h A E D t h e ra p y. In ad di t io n , t h e va r i o us f a ct o rs li st e d i n Ta b l e
6 2 . 1 ca n c a us e se i zu r es a n d a r e a ls o p o te n ti al cau s es o f G C S E . Th e i ni t ial wo r k u p
f o r pa t ie n ts s h ou ld in cl ud e a t ho r o ug h m ed ic al an d ne u ro l og ic al e va lu a tio n to
i d en t i f y t h e c au se of t he p a t ie n t 's s e i zu re s. P o te nt i a ll y t r ea t ab le ca us es o f G C S E ,
s uc h a s C N S i n fe ct i on an d m e ta b ol ic ab n or ma l it ie s , s h o ul d b e i d en t if i ed a n d t r e at e d
a s s oo n as p os si b le .
D u r i ng G C S E , pa t ie n ts sh o ul d re ce i ve o xyg e n s up p le m en t at io n an d s ho uld b e
m o ni t o re d f o r h yp e r th e rm i a. P as si ve c o ol in g m ea s u re s sh o ul d b e u se d to mi n im i ze
t h e p o te n ti a ll y d am ag in g e f f ec ts of fe ve r du r in g p r o l on g ed c o n vul si o ns . Th e E E G
s h ou l d b e mo n it o re d i n an y p a ti e nt wh o r ec ei ve s a p a ra l yt ic a g en t a n d i n p a t ie n ts
wh o r e m ai n u nc o nsc i ou s a f t er t he s e i zu re s h a ve b e e n co n t ro ll e d. I n t he se
s i tu a ti o ns , s ei zu r es m a y c o nt i nu e e ve n i n t h e a bse n ce of co n vu ls i ve mu s cl e
m o vem e nt s .
F i g ur e 6 2 . 1 o ut li n es th e t i me l in e , se q ue nc e o f d ru g ad mi ni s t ra t io n , a nd do s in g f o r
d r u gs c om mo n l y u s ed i n t h e m an a ge me n t o f G C SE i n a d ul ts . 49 Lo r a ze pam is th e
a g e nt of ch oi ce f o r t he in i t ia l t r ea t me n t o f G C S E. B e n zod i a zep i ne s, s u ch a s
d i a ze p a m a nd lo r a zep am t e rm i na t e G C S E i n 8 0% t o 90 % o f pa t ie n ts , u su all y wi t h i n
3 t o 5 m i nu t es a f te r in t r ave n o us ad mi n is t ra t io n . Th e us ef u ln es s o f d i a zep am is
l i mi t ed b y i ts sh o r t d ur a tio n of an t ic on vu ls a n t e ff ec t (1 5 m in u te s –2 ho u rs ) . Th i s dr u g
i s h i gh l y li po p h i li c a nd qu i ck l y re d is t ri bu t es ou t of t h e b ra i n t o o t he r fa t s to r e s i n t he
b o d y. L o r a zep am ha s a lo n g er du r a ti o n o f a ct io n a n d i s p r ef e r re d o ve r di aze p a m f o r
t h is r ea so n . P h en yt o in an d fo sp h en yt o in a re ef f ec t i ve f o r t h e t r ea tm e nt o f G C S E ;
h o we ve r , t he pe a k a nt ico n vu ls a nt ef f ec ts o f b ot h d r u gs a r e d el a ye d b y
a p p ro xi m a t el y 2 0 m in u tes f ro m t h e s ta r t o f d r u g ad m in is t r at io n an d t h e y a re us u al l y
a d mi ni s te r ed a ft e r l o ra zep a m. P he n yt oi n (a n d f osp h e n yto i n) p ro vi d es a d dit i o na l
l o ng - l as ti n g p r ot ec t io n f ro m re cu r r en t s e i zu re s. Ph e n ob a rb i ta l i s us u al l y re s e r ved
f o r G C S E th a t d oe s n o t s t op a ft e r l o ra ze p am a n d p h en yt o in . L ik e p h en yt oi n , t h e
p e ak ef f ec t o f ph en o ba r bi t a l is de l a yed an d b ec au s e o f t h e d r ug ' s s ed a ti ve e f fe ct ,
p h e no ba r b it al ca n c on f ou n d t h e as s ess me n t o f me n t al s t a tu s a f te r s ei zu r es a re
t e r mi n at e d. H ig h - do se , co n t in uo u s i nf us i on s wi t h a n es t he t ic d o se s o f e it he r p ro p of o l
o r mi d a zol am ar e th e t r ea t me n ts of ch oi ce f or G C S E t h at do es n ot r es po nd t o t h e
d r u gs di sc uss e d a bo ve . 49 P a ti e nt s wi t h r e fr a ct o ry G C S E u s ua l l y r e q ui r e a d mi ss io n
t o an in t en si ve ca r e u ni t f o r ve nt i la t o r y s up p o rt an d c o nt i nu o us m on i to r ing o f t h e
E E G a n d vasc u la r he mod yn a mi cs .
Treatment Goals: Status Epilepticus

Te r m i n at e s ei zu r es as qu i ck l y a s p os si b le .

I d e nt i f y an d t r ea t an y p ot e n ti a ll y r e ve rs ib l e ca use s .

Me d i c a ll y m an a ge s ys t em ic co mp li ca t io ns t ha t a ri s e f r om p r o lo ng e d
c o n vul si ve se i zu re s ( e .g ., h yp e rt h e rm ia o r h yp o xi a ) .
Key Points

A n ac cu r a te di a gn os is of t h e p a ti en t ' s s ei zu r e t ype a nd ep il e ps y s ynd r om e i s
r e q ui r e d f o r su cc es sf u l m a na g em en t

P a t i en t -s p ec if ic s e i zu re p r e ci pi t an t s sh o ul d b e i de n t if i ed an d e li mi n at e d

S e l ec t o p ti ma l A E D t he ra p y b as ed on se i zu re t yp e , e p il ep s y s yn d r om e,
p a t ie n t a ge , s e x, a n d con c om it a nt me di ca l c o nd iti o ns

A d j us t A E D t he r a p y to att a i n co mp l et e c on t r ol of s e i zu re s wi t h mi ni ma l o r n o
a d ve r se ef f ec ts

Mo n i t o r f o r cl i ni ca l a nd la b o ra t o r y e vid en ce o f a dve r s e e f f ec ts of d ru g
t h e r ap y
P . 1 6 44
FIGURE 62.1 Antiepileptic drug therapy for status epilepticus. IV,
intravenous; PE, phenytoin equivalents. The horizontal bars indicate the
approximate duration of drug infusions. (From
Lowenstein DH, Alldredge BK. Status epilepticus. N Engl J Med 338:970–
976, 1998
, with permission.)

Mi n i m i ze th e u se o f p ol y - d r u g t he r a p y a n d se d a tin g A E Ds wh e n e ve r p os sib l e

P e r i od ic m o ni t o ri ng o f AE D b l oo d c on ce n t ra t io ns m a y be us ef u l f o r g ui di ng
s u bs eq u en t d os a ge ad j us t me n ts (f o r p h en yt o in in p a r ti cu l ar ) , a n d f o r
m o ni t o ri ng me di ca t io n co m pl ia n ce , a d ve rs e e f fec t s, an d th e e f fe ct s o f d ru g s
o r co n di t io ns th a t a lt e r AE D c le a r an ce

Th e c li n ic al s t at u s o f t he p a ti e nt sh ou l d b e t he ul ti m at e g u id e re ga r d in g t he
n e ce ss it y f o r d os a ge ad ju s tm en t

I n pa t ie n ts wh o ha ve pe rs is t en t s e i zu re s d es pi t e t i t r at i on of t he r ap y t o t h e
m a xi m a l t ol e r at e d d os age , an o th e r A E D sh o ul d be g r ad ua l l y s ub s ti t ut e d fo r
t h e o r i gi na l m ed ic a ti o n

W hen se q ue n ti al mo n ot he r a p y wi t h t wo o r t h re e A E D s f ai ls to c o nt r o l
s e i zu re s, co ns id e r at i on sh o ul d th e n b e g i ven to ad j un c t i ve th e r ap y wi t h one
o f t he ne w A E D s

R e c og n i ze wh e n pa t ie n ts s ho u ld be r ef e r re d to a c om p r eh e ns i ve e pi le ps y
c e nt e r f o r d i ag no s ti c e val u a ti on o r i ni t ia t io n o f o th e r m o da li t ie s ( e .g . ,
s u r ge r y, va gu s n e r ve s tim u la t io n , o r k et o ge n ic d ie t )

P a t i en ts an d th ei r fa mi l ie s re q ui r e e du ca t io n a n d s up p o rt r eg a rd i ng ep il ep s y,
i t s t r ea t me n t, an d i t s e ffe c t o n d ai l y ac t i vit i es
P . 1 6 45
References
1 . Th e od o r e W H, Po r te r R J . E pi le ps y: 1 00 el em en t a r y p ri nc ip l es . 3 r d e d . L o n do n :
W B S a un d er s , 1 99 5 .
2 . S ch eu e r ML , P ed l e y TA . Th e e val u at i on an d t re a tm e nt o f se i zu r es . N En g l J Me d
3 2 3 :1 4 68 –1 4 74 , 1 9 90 .
3 . A ll d re d ge B K , S im o n R P . D r u gs th a t c an pr e cip i t at e s ei zu r es . In : Re s or S R , K u tt
H , e ds . Th e m ed ic al t re at m en t of ep il e ps y. N e w Y o r k : Ma r c e l De kk e r , 1 992 : 4 97 – 52 3 .
4 . C om mi ss io n o n Cl as sif i ca t io n a n d Te r m in ol o g y o f th e I n te r n at i on al Le ag u e
A g a in s t E p il ep s y. P ro pos a l f o r r e vis e d cl i ni ca l an d el ec t r oe nc e ph al o g ra ph i c
c l ass i fi ca t io n o f ep il e pt ic s ei zu r es . Ep i le ps i a 2 2: 48 9 – 50 1 , 1 98 1 .
5 . C om mi ss io n o n Cl as sif i ca t io n a n d Te r m in ol o g y o f th e I n te r n at i on al Le ag u e
A g a in s t E p il ep s y. P ro pos a l f o r cl as si f ic a ti on o f ep i le ps i es a n d e pi l ep t ic syn d r o me s.
E p i le ps i a 2 6: 2 68 – 27 8 , 19 8 5 .
6 . K nu ds e n F U . F e b ri le se i zu r es – tr e a tm en t a n d ou t co me . B ra i n D e v 1 8: 4 38 – 4 49 ,
1 9 9 6.
7 . C ha d wi c k D . D ia g no sis o f e pi le ps y. L an ce t 3 36 : 2 91 – 29 5 , 1 99 0 .
8 . Th e od o r e W H, Po r te r R J . R em o val o f se d at i ve - h yp n o ti c a nt i ep il e pt ic d ru g s f r om
t h e re g im en s o f p a ti en t s wi t h i n t ra ct a bl e e p il ep s y. A n n Ne u r ol 13 : 32 0 – 3 24 , 1 9 83 .
9 . F re nc h J A , Ka n ne r AM, B a u t i s ta J , et al . E ff ica c y an d to le r a bi li t y o f t he n e w
a n t ie pi l ep t ic d r u gs I: t rea t me n t o f n e w o ns e t e pi le p s y: re po r t o f th e Th e rap e u ti cs
a n d Tec h no l og y A ss es sm e nt S ub co mm i tt e e a nd Q u a l it y S t a nd a rd s S u bc om mi t t ee of
t h e Am e ri ca n Ac ad em y of N e u ro l og y a nd th e Am er i c an Ep i le ps y S o ci et y. N e u r ol o g y
6 2 : 12 5 2 – 12 6 0, 20 0 4.
1 0 . Fr e nc h J A , K a nn e r AM, B a u t i s ta J , et al . E ff ica c y an d to le r a bi li t y o f t he n e w
a n t ie pi l ep t ic d r u gs I: t rea t me n t o f n e w o ns e t e pi le p s y: re po r t o f th e Th e rap e u ti cs
a n d Tec h no l og y A ss es sm e nt S ub co mm i tt e e a nd Q u a l it y S t a nd a rd s S u bc om mi t t ee of
t h e Am e ri ca n Ac ad em y of N e u ro l og y a nd th e Am er i c an Ep i le ps y S o ci et y. N e u r ol o g y
6 2 : 12 5 2 – 12 6 0, 20 0 4.
1 1 . Ma t t so n R H , C r am e r J A , C ol li ns JF , e t al . Com p a ri so n o f c a rb am a ze pi n e ,
p h e no ba r b it al , ph e n yto i n, a nd p ri mi d on e i n p a rt i al a nd s ec o nd a ri l y ge n e ral i ze d
t o n ic -c l on ic s e i zu re s. N E n g l J Me d 31 3 :1 4 5 – 1 51, 1 98 5 .
1 2 . Ma t t so n R H , C r am e r J A , C ol li ns JF , e t al . A co m pa r is on o f va l p ro a te wi t h
c a r ba ma ze p in e f o r t h e t re a tm e nt o f co mp l e x p a r tia l s e i zu re s a nd s ec o nd ar i l y
g e n er a li ze d t o ni c -c lo ni c s e i zu re s i n a du l ts . N E ng l J Me d 3 27 : 76 5 –7 7 1, 19 9 2 .
1 3 . Ma r s on A G , C ha d wi ck DW . Ne w a n t ie pi l ep t ic d r u gs : a s ys t em a ti c r e vie w o f t h ei r
e f f ic ac y a nd to l e ra bi l it y. B r Me d J 31 3 :1 1 69 – 11 7 4, 1 99 6 .
1 4 . De vi n sk y O . Pa t ie n ts wi t h r e f ra c to r y se i zu re s . N E n gl J Me d 3 4 0: 1 56 5 – 1 5 70 ,
1 9 9 9.
1 5 . Sa t o S , W hi te B G , Pe n r y J K, e t a l. V al p ro ic ac i d ve r su s e t ho su xi m i d e i n th e
t r e a tm en t o f ab se nc e s eizu r e s . Ne u ro l og y 3 2: 1 57 – 1 6 3, 19 8 2.
1 6 . Do d so n W E. L e ve l o ff . N e u ro lo g y 39 : 10 0 9 – 1 01 0 , 1 9 89 .
1 7 . Re p o rt o f t he Q u al i t y S t a nd a r ds Su bc om mi t tee o f t h e A me r ic an A ca dem y o f
N e u r ol o g y. Pr a ct ic e p a ram e te r : a gu i de li n e f o r d is co n ti n ui n g a nt i ep il e pt ic d r u gs in
s e i zu re - f re e p a ti e nt s -s um ma r y s ta t em en t . Ne u rol o g y 47 : 60 0 –6 02 , 19 96 .
1 8 . Za hn C A , Mo r r e ll MJ , C o ll i ns S D , e t a l. Ma n ag e me n t is su e s f o r wo m en wi t h
e p il e ps y: a r e v i e w o f t h e l i te r a tu r e . N e ur o lo g y 51: 9 4 9 – 9 56 , 1 9 98 .
1 9 . Mo r r e ll MJ . G u i de li ne s fo r th e c a re of wo m en wi t h e pi l ep s y. Ne u ro l ogy 5 1 ( S up p l
4 ) : S 21 – S 27 , 1 9 98 .
2 0 . An d e rs on G D . A m ech a ni s ti c a pp r oa c h t o a nt ie p il e pt ic d ru g i n te r ac t io ns . A nn
P h a r ma co t he r 3 2 : 55 4 – 5 63 , 19 9 8.
2 1 . Co h en H , Ho wl a n d MA , L uc ia n o D J , e t a l. F eas i bi li t y a nd ph a rm ac ok ine t ic s o f
c a r ba ma ze p in e o r al lo adi n g d os es . Am J H ea l th -S ys t P h ar m 5 5 :1 13 4 –1 1 40 , 19 9 8.
2 2 . Da l b y MA . B e h a vio r al e ff e ct s o f c a rb am a ze pin e . In : Pe n r y J K , D al b y D D , e ds .
A d va n ce s i n n eu r ol o g y. N e w Yo r k : R a ven P r ess , 1 9 7 5: 3 31 –3 4 3.
2 3 . Al l dr e dg e B K, K nu tse n A P , F e r ri e ro D . An t iep i le p ti c d r ug h ype r se ns i ti vi t y
s yn d r om e: in vi t ro an d c li n ic al ob se r va t io ns . P ed ia t r N eu r ol 1 0: 1 69 –1 7 1, 19 9 4 .
2 4 . Ha r t R G , Ea s to n J D . C a r b am a ze pi ne an d h ema t o lo gi ca l m on i to r i ng . Ann N e u ro l
1 1 : 30 9 –3 12 , 19 82 .
2 5 . Tu ch ma n AJ , Z is f ei n J , P acc i on e M, e t a l . S i ng l e - ve rs us di vi de d - do se o r a l
p h e n yto i n l oa di n g: a c ont r o ll e d s tu d y [ Ab s tr a ct ] . N e u r ol o g y 44 ( Su p pl 2 ):A 2 9 5 , 1 99 4 .
2 6 . Bo uc h e r B A . F o sp hen yt o i n: a n o vel ph e n yt oi n p r od r ug . Ph a rm ac o th e ra p y
1 6 : 77 7 –7 91 , 19 96 .
2 7 . W int e r ME , To ze r TN . P h en yt o in . In : E van s W E , S ch e nt a g JJ , J us ko W J , ed s.
A p p li e d p ha r ma co ki n et ics : pr i nc ip l es o f th e ra p eu ti c d r u g mo n it o ri n g. 3 rd ed .
V a n co u ve r : A p pl ie d Th e ra p e ut ic s, 19 9 2: 2 5 .1 –4 4 .
2 8 . Na t io n R L, E va ns AM, Mi l n e RW . Ph a rm ac ok i ne t ic d r u g i nt e ra c ti on s wi t h
p h e n yto i n ( pa r t II ) . Cl i n P h a r ma co ki ne t 18 : 13 1 –15 0 , 1 9 90 .
2 9 . B ro di e MJ , D ic h te r MA . A n ti e pi le p ti c d r ug s . N E n g l J Me d 3 3 4 :1 68 – 175 , 19 9 6.
3 0 . Me a d o r K J, Lo r i ng DW , Mo o re E E , e t a l . C o mp a r a ti v e c o gn i ti ve ef f ec ts o f
p h e no ba r b it al , ph e n yto i n, a nd va lp r o at e i n h e al t hy a d u lt s . N e u ro lo g y 45 : 14 9 4 –1 49 9 ,
1 9 9 5.
3 1 . G id al B , Sp e nc er N , Ma l y M, e t a l . Va lp r o at e -m e di a te d d is t u rb an c es of
h e mo st a si s: r el a ti on sh i p t o do se an d p l as ma c o nce n t r at i on . Ne u r ol og y 4 4 :1 4 1 8 –
1 4 2 2, 19 9 4.
3 2 . D re i fu ss F E, La n ge r D H , Mo l i n e K A , e t a l. V alp r o ic ac id he pa t ic fa t al i tie s . I I : U S
e xp e r i e nc e s in c e 1 98 4 . N e u r ol o g y 39 : 20 1 – 2 07 , 1 9 8 9.
3 3 . Ch a pm an S A , W acksm a n G P , P at t e rs on B D . P a n c re a ti ti s a ss oc ia t ed wi t h
va l p r oi c a ci d : A r e vie w o f t h e li t e ra t u re . Ph a rm aco t h e ra p y 21 : 15 4 9 – 15 6 0, 2 0 0 1.
3 4 . Ra g so n N. Th e re l at io n sh i p b et we e n po l yc ysti c o va r y s yn d ro me an d an t i ep il e pt ic
d r u gs : a r e vie w o f t he e vi d en c e. J C li n Ps yc ho p ha r m ac ol 24 : 32 2 – 3 34 , 200 4 .
3 5 . Pe t r of f O A C , Ro t hm an D L , Be ha r K L, e t a l. T he e f fe ct of g ab ap e nt i n on b r ai n
g a mm a -a mi no b ut yr i c a cid i n p at i en ts wi t h ep il e psy. A n n N eu r ol 39 : 95 – 99 , 1 9 9 6.
3 6 . G id al B E , Ma l y MM, B u d de J, e t a l. E ff e ct of a h ig h -p r o te i n me a l o n ga b a pe n ti n
p h a rm ac ok i ne ti cs . Ep i lep s y R es 23 : 71 – 76 , 1 9 96 .
3 7 . Sc hl i en ge r R G , S ha pi r o L E , S he a r N H . La mo tr i g in e -i n du ce d s e ve re cut a n eo us
a d ve r se r ea ct i on s. E pi lep s ia 39 ( S up pl 7 ): S 2 2 – 26 , 19 9 8.
3 8 . Sa ch d eo R C . To pi r am a te . C li ni ca l p r o fi le in e p il e ps y. C li n Ph a rm ac ok i ne t
3 4 : 33 5 –3 46 , 19 98 .
3 9 . Ma r t i n R , K u zni ec k y R , H o S , e t a l . C o gn i ti ve e f f ec ts of to p i ra ma t e, ga b a pe n ti n ,
a n d l am o t ri gi n e i n h ea l thy yo u n g ad ul t s. N eu r ol o gy 5 2 : 32 1 –3 2 7, 19 9 9.
4 0 . Fe lb a to l p r od u ct in f or m a ti o n. C r an b ur y, N J : W alla ce La bo r a to r ie s , Fe b r ua r y
1 9 9 9.
4 1 . Pe l lo ck J M, B r o d ie MJ . Fe l ba ma t e: 19 9 7 u pd at e . Ep i le p s i a 3 8: 1 26 1 – 1 26 4 , 1 9 97 .
4 2 . Sc ha ch t e r S C , S ap e r C B . V a gu s n er ve st im u la t i on . Ep il e ps ia 39 : 67 7 –6 8 6 , 1 99 8 .
4 3 . En g el J . Su r g e r y f o r s e i zu re s. N E ng l J Me d 3 3 4 :6 4 7 – 65 2 , 1 99 6 .
4 4 . Ba i nb r id g e JL , G id a l B E , R ya n M. Th e k et o gen i c d ie t . P h a rm ac ot h e rap y 1 9 :7 8 2 –
7 8 6 , 1 99 9 .
4 5 . Ph e lp s S J, R os e , DF, H o vi ng a C , e t a l . Th e Ke t o ge ni c Di e t i n i nt r ac t ab l e
e p il e ps y o f ch i ld h oo d : A r e vi e w. N u t r C li n P r ac 13 : 2 67 – 28 2 , 1 99 8 .
4 6 . Ep i le ps y: a r e po r t t o t h e n a ti o n. La n do ve r , MD : E p il e ps y F ou nd a ti o n o f Am e r ic a,
1 9 9 9.
4 7 . Be g le y C E , A n n eg e rs JF , L a i rs on D R , e t a l . C o s t o f e p il ep s y in th e Un i t ed
S t a t es : a m o de l b as e d on i nc id en c e a nd pr o gn osi s . E p il e ps ia 35 : 12 30 – 124 3 , 1 9 94 .
4 8 . L o we n s te in D H , Al l dre d g e B K . St a tu s e pi l ep t ic us . N En g l J Me d 33 8 :97 0 – 97 6 ,
1 9 9 8.
4 9 . Al l dr e dg e B K, Lo we n s t ei n D H . S t a tu s e pi le p tic us : ne w c o nc ep t s. C u r r O p i n
N e u r ol 12 : 18 3 –1 9 0, 19 99 .