Historia natural de un tumor
Ernesto Gil Deza
Instituto Oncológico Henry Moore
El origen de un tumor…mutación

Por eso puede afirmarse que:
“el cáncer es el precio que la vida está
dispuesta a pagar para poder
evolucionar”
Se estima que se
necesitan al menos 6
eventos para producir
transformación
Probabilidad:de
mutación de una de 1013
células:
10-42 X 1013= 1/1029
GENOMA HUMANO
Genoma nuclear
3000 Mb
~30.000 genes
Genes y
secuencias
relacionadas
30 %
Genoma mitocondrial
16.6 kb
37 genes
2 rRNA
DNA extra
génico
70%
22 tRNA
13 secuencias
codificantes
80%
20%
10%
Secuencias
codificantes
90%
Único o Bajo
número de copias
Moderado o elevado
número de copias
Secuencias
no codificantes
pseudogenes
Intrones, secuencias
no traducidas, etc.
Repeticiones
en tandem
Repeticiones
dispersas
Biología molecular
Complejidad
Genómica
Transcriptómica
Proteómica
Oncogenesis
Hannahan and Weinberg Cell 2000
Genetic instability
Preinvasive
Invasive
Historia
Composición química de la
célula
Albrecht Kossel
Premio Nobel de Medicina de 1910: "in recognition of the contributions
to our knowledge of cell chemistry made through his work on proteins,
including the nucleic substances"
Cromosomas y herencia
Thomas Hunt Morgan
Premio Nobel de Medicina de 1933
Mutagenicidad
Hermann Joseph Muller
Premio Nobel de Medicina de 1946
“for the discovery of the production of mutations by means of X-ray
irradiation"
Regulación y recombinación
genética
George Wells
Beadle
Edward Lawrie
Tatum
Joshua Lederberg
Premio Nobel de Medicina de 1958
Síntesis de ADN y ARN
Severo Ochoa
Arthur Kornberg
Premio Nobel de Medicina de 1959
Estructura de ADN y transmisión de
la información
Francis Harry
Compton Crick
James Dewey
Watson
Maurice Hugh
Frederick Wilkins
Premio Nobel de Medicina de 1962
Control enzimático en la
replicación viral
François Jacob
André Lwoff
Jacques Monod
Premio Nobel de Medicina de 1965
Tumores inducidos por virus
Peyton Rous
Premio Nobel de Medicina de 1966
Genes y síntesis de proteínas
Robert W. Holley
Har Gobind Khorana
Marshall W. Nirenberg
Premio Nobel de Medicina de 1968
Integración de virus tumorales al material
genético
David Baltimore
Renato Dulbecco
Howard Martin Temin
Premio Nobel de Medicina de 1975
Enzimas de restricción y ADN
Werner Arber
Daniel Nathans
Hamilton O. Smith
Premio Nobel de Medicina de 1978
Factores de crecimiento
Stanley Cohen
Rita LeviMontalcini
Premio Nobel de Medicina de 1986
Oncogenes
J. Michael Bishop
Harold E. Varmus
Premio Nobel de Medicina de 1989
Regulación de ciclo celular
Leland H.
Hartwell
R. Timothy (Tim)
Hunt
Sir Paul M. Nurse
Premio Nobel de Medicina de 2001
Apoptosis
Sydney Brenner
H. Robert Horvitz
John E. Sulston
Premio Nobel de Medicina de 2002
Aplicaciones clínicas
Biología molecular
Aplicaciones clínicas
Etiología
 Fisiopatogenia
 Diagnóstico
 Pronóstico
 Tratamiento

Etiología
Mutación
 Edad
 Exposición
 Hereditarios son más jóvenes

 Por
eso es infrecuente hallarlo en animales
salvajes.
 Era infrecuente hasta el siglo XX
Fisiopatogenia
•Clonogenicidad
•Invasión
•Traslación
•Angiogénesis
•Resistencia
De Vita - 2001
¿ Porqué crece un tumor ?
De Vita - 2001
¿Cómo se explica?
•Protooncogenes:
PROLIFERACION CELULAR
•Genes Supresores de Tumores:
PREVIENEN LA PROGRESIÓN DEL CICLO CELULAR
INDUCEN APOPTOSIS
REPARACIÓN DE MUTACIONES
PROTOONCOGENES
•Factores de crecimientos
•Receptores de membrana
•Transductores de señales
•Proteinas de unión al ADN
•Progresión del ciclo celular: Ciclinas
Perfil genético
Watson and Crick in
Cavendish
Laboratory,
Determinar malignidad

Objetivo del estudio
- Determinar sin RNA extraido del
estrato córneo puede distinguir
melanoma de nevus atípico en lesiones
sospechosas.
Epidermal Genetic Information Retrieval
(EGIR)
•
•
•
4 x 20 mm tapes harvest 4-7 ng total
RNA from normal skin
Lesions of 3 mm can be assayed
RNA stable at ambient temperature for
72 hr
Hierarchical Clustering of Melanoma and Atypical
Nevi Using the 19-Gene Classifier
Melanoma
Atypical nevus
These four histoslides will be superimposed upon one another to create a 3-D model of either the melanoma or
the nevi using "3-D Doctor" computer software. This is called segmentation.
Computer-assisted tracing, or mapping, of the melanocytic nests within either the melanoma or
the nevi.
After the 2-D histoslides are downloaded onto "3-D Doctor" and segmentation has occurred, a 3-D model is created
of the melanoma or the nevi. The lighter color represents the nests of melanocytes.
"3-D Doctor" allows us to separate out the nests of melanocytes (blue color) from the rest of the neoplasm
(yellow color).
•Clonogenicidad
•Invasión
El proceso metastásico
Invasión
De Vita - 2001
•Clonogenicidad
•Invasión
•Traslación
Adhesión y migración I
Adhesión y migración II
•Clonogenicidad
•Invasión
•Traslación
•Angiogénesis
Angiogénesis
•Clonogenicidad
•Invasión
•Traslación
•Angiogénesis
•Resistencia
Evolución de un tratamiento
Resistencia
Genes y sobrevida
Molecular Breast Cancer Subtype Dendrogram
Carey - ASCO 2005
Genes y sarcomas
¿Para qué sirve este
conocimiento?
Curar
 Paliar
 Sentar pronóstico
 Seleccionar pacientes
 Seleccionar tratamientos
 Modificar el seguimiento

La innovación tecnológica
Entusiasmo
Tiempo
Clases moleculares y ER/HER2
Modelo pronóstico integrado
21 genes y selección de ttos
A step-wise (hierarchical)
approach to prediction
Clinical & Pathological variables
(size, type, grade, PVI, nodes)
HR & HER2 status, Ki67
Molecular profiling
St Gallen 2009
Should a validated gene profiling assay (when
readily available) be considered as an
adjunct to high quality classic phenotyping in
case of uncertain indication to adjuvant
chemotherapy?
• Yes: 80%
• No: 18%
• Abstension: 2%
Oncotype Dx
MINDACT (n=6,000 women)
Bringing molecular prognostic signatures
to daily clinical practice
“Low tumor”
burden B.C.
population
•High risk 70-gene signature •Discordant risk group
+
(mostly low risk 70-gene
High risk adjuvant on line
signature but high risk
adjuvant on line)
CHEMOTHERAPY
•Low risk 70-gene signature
+
Low risk adjuvant on line
RANDOMIZE FOR the
decision-making tool
ENDOCRINE
THERAPY
Muchas gracias