Vilasinee Hirunpanich
B. Pharm, M.Sc. In Pharm (Pharmacology)
Hyperlipidemia
• Hyperlipoproteinemia
(cholesterol, Triglyceride, LDL-C )
• เป็ นสาเหตุหลักในการเกิด atherosclerosis และ
Coronary artery disease (CAD)
Hyperlipidemia
Endothelial injury
Thrombosis
Atherosclerosis
Smooth muscle
cell proliferation
Macrophage
inflammatory/immunologic
mechanism
Atherosclerosis
Definition
• Atherosclerosis is a disease which
characterized by intimal thickening and
lipid deposition.
Atherosclerosis เป็ นโรคที่เกิดกับ artery wall ซึ่ งมักเกี่ยวข้องกับ
การเกิดการทาลายของ endothelial และเกิดการสะสมของไขมันที่เต็มไป
ด้วย macrophages.
Atherosclerosis
Developmental process of atherosclerosis
Lipoprotein Transportation
Exogenous pathway
–Transport of dietary lipids to liver
–Chylomicrons
Endogenous pathway
–
–
–
–
–
Transport of endogenous synthesized lipids
VLDL, IDL, LDL, HDL
Transfer lipid between lipoprotein
Transport cholesterol back to liver
ในตับมีการสังเคราะห์ cholesterol โดยใช้สารตั้งต้นคือ Acetyl CoA
และใช้ enzyme ที่เป็ น rate limitting step คือ HMG COA
redcutase
Exogenous pathway
Endogenous pathway
NCEP III guideline for hyperlipidemia
• LDL-Cholesterol (mg/dl)
<100
100-129
130-159
160-189
190
• Total cholesterol (mg/dl)
<200
200-239
240
• HDL-Cholesterol (mg/dl)
<40
60
Optimal
Near or above optimal
Borderline high
High
Very high
Desirable
Borderline high
High
Low
High
Type of hyperlipidemia
Typ
e
Lipoprotein ที่
สูงขึน้
อุบัตกิ าร
ณ์
ระดับ
choleste
rol
ระดับ
triglyceri
des
I
Chylomicron
พบน้ อย
มาก
+
+++
IIa
LDL
พบบ่อย
+++
IIb
LDL+VLDL
พบบ่อย
III
IDL
IV
V
Standi
ng
plasm
a
ใส,มีครี ม
หนา
ข้ างบน
Risk of
atheroscler
osis
ปกติ
ใสสีเหลือง
ทอง
สูง
+++
+
ขุ่น
สูง
พบไม่บ่อย
++
++
ขุ่นมีครี ม
ข้ างบน
ปานกลาง
VLDL
พบบ่อย
ปกติ, +
++
ขุ่น
ปานกลาง
VLDL+chylom
icron
พบไม่บ่อย
+
+++
ขุ่นมีครี ม
หนา
ข้ างบน
-
-
Xanthoma - close-up
Hypolipidemic drugs
Bile Acid Sequestering resins
HMG CoA Reductase Inhibitors
Fibric Acid Derivatives
Nicotinic Acid (Niacin)
Probucol
Structure
Mechanism of resin
Primary action (ที่ลาไส้เล็ก)
•จับกับ bile acid ใน intestinal และขับออกทางอุจจาระทาให้ลด
ปริ มาณ bile acid ที่ใช้ในการดูดซึ ม cholesterol
Secondary responses (ที่ตบั )
•เพิ่มการเปลี่ยน cholesterol ไปเป็ น bile acid มากขึ้น
•ระดับ cholesterol ในตับลดลง
•ตับจึงพยายามเพิ่ม cholesterol โดยการเพิ่ม LDL-C receptor ที่
เซลล์ตบั ดังนั้นจึงทาให้ระดับ LDL-C ลดลง
•แต่อาจมีผลเหนี่ยวนาให้ร่างกายกระตุน้ ให้เพิ่มการทางานของ enzyme
HMG CoA reductase activity
Effect on Lipids
LDL
• 15-30%
HDL
•2-8%
TG
•10-30%
Toxicity
•
•
•
•
Constipation, bloating (mix with fiber)
อาจเพิ่มระดับ TG
อาจรบกวนการดูดซึมของ fat soluble vitamin
อาจรบกวนการดูดซึมของยาที่มี charge-structure Ex.
Digoxin, Iron
(Take resin >1h before or >2 h after other drugs)
HMG CoA Reductase Inhibitors
(Statin)
• Structure
Mechanism of Statin
•Specific competitive inhibitor กับ
HMG CoA Reductase Enzyme ซึ่งเป็ น
rate limiting step ในกระบวนการ
cholesterol biosynthesis.
•ซึ่งตับจะตอบสนองต่อการลดการสังเคราะห์
cholesterol โดยการเพิ่ม LDL receptor ใน
liver membrane.
Effect on Lipids
LDL
•20-40
HDL
•5-12%
TG
• 10-30%
The synergism effect of statin
and resin
Toxicity
อาจมีผลเพิ่ม liver enzyme เช่น
aminotransferase
(ดังนั้นควรวัดระดับ enzyme ที่เวลา baseline, 2, 4
wks)
อาจเพิ่มระดับ Creatine kinase activity
(CPK) ซึ่งทาให้เกิด myalgias, muscle
tenderness
(โดยเฉพาะการใช้ร่วมกับยากลุ่ม cyclosporin, azole
antifungal)
Clinical Use
•Type II hyperlipidemia
•Experimental and
epidermiological studies
showed that statins have the
benefit effect in the decreasing
of the atherosclerosis event.
Fibric acid derivatives (fibrates)
•Mediate PPAR-alpha activity
PPAR Receptor
(Peroxisome proliferator-activated receptor)
• 3 major type of PPAR (alpha, gamma,
beta/delta)
• การกระตุน้ ที่ PPAR alpha receptor ทาให้เกิด
hypolipidemic effect (TG) and increase
HDL level (apo A-I)
• นอกจากนั้นจะลด inflammatory process
( IL-6, fibrinogen, C-reactive protein)
Effect on Lipids
•
•
•
LDL
10%
HDL
25%
TG
40%
Toxicity
GI
• nausea., vomiting, gall stone
Skeletal Muscle
• Myopathy, weakness
Liver
• Increase aminotransferase, alkaline phosphatase
Hematologic change
• Anemia, leukopenia
Clinical Use
• Type III hyperlipidemia
• Evidence from experimental and
epidemiologic data indicated that
fibrates have the benefit effect in the
decreasing of the atheromatic plaques.
structure
Nicotinic Acid
Nicotinamide
Mechanism of niacin
Primary effect
• กระตุน้ activity ของ lipoprotein lipase enzyme
• ลดการนาส่ง free fatty acid ไปที่ตบั
• ลดการสร้าง VLDL particles จากตับ
Secondary response
• ลดระดับ VLDL และ TG
• ลดระดับ LDL-C
• เพิ่มระดับ HDL
Effect on lipids
LDL
• 10-20%
HDL
•  15-35%
TG
• 10-40%
Toxicity
Dermatology
• Flushing, pruritus, rash (May involve with
PG)
GI
• nausea,vomiting, diarrhea, dyspepsia
Skeletal muscle
• Muscle pain, weakness esp. with statin
Hyperuricemia
Clinical use
• Almost every type of hyperlipidemia
(except type I) by using combination with
other drugs
Apicimox
• Similar mechanism to niacin but less side
effects
Probucol
• A potent lipophilic antioxidant
Mechanism of probucol
• เพิม่ อัตราการกาจัดออกของ LDL จาก plasma
Effect on lipids
•Decrease LDL, cholesterol
•Decrease HDL-C ?
ข้อมูลในการทดลองระบุวา่ probucol มี
ประสิ ทธิภาพในการป้ องกัน LDL
oxidation ซึ่งเชื่อว่าเป็ นสาเหตุหลักที่ทาให้เกิด
atherosclerosis event
LDL Oxidation
Combination drugs
• Gemfibrozil+bile acid sequestering
•
•
•
•
resin
Statin+resin
Niacin+resin
Niacin+statin (monitor liver
enzyme)
Niacin+resin+statin