Mifepristone för:
12 veckors preoperativ myombehandling
Mikael Engman
Överläkare KK KS Solna, doktorand KBH-KI
Kristina Gemzell
Professor KBH -KI
Prevalens 50%
1/3 med myom söker medicinsk rådgivning
Ökar med premenopausal ålder
Tillväxtspurt 10 år före menopaus
Mikael Engman
6 september 2010
2
Benign monoclonal myocyt tumör
Malignifiering 1-2/1000
 Subserös(30%)
 Intramural (60%)
 Submucös(10%)
Mikael Engman
6 september 2010
3
Steroidreceptorinnehåll
250
pmol/g cytosol
200
150
100
50
0
Endometrium
Myom
Myometrium
ER (pmol/g cytosol)
130
41
17
PR (pmol/g cytosol)
195
104
80
(Wilson;1980)
Mikael Engman
6 september 2010
4
•
•
•
•
Progesteron+(PR)
Östradiol+(ER)
Growth factors
Genetisk predisposition
Cyclicity
Mutation
Tumör
(Rein, 2000)
Riskfaktorer
Afroamerikansk etnicitet
(RR:3,25 0,95 CI: 2,71-3,88 )
Tidig menarche
Låg paritet
Hög ålder vid första
förlossning
(Marshall 1979, Baird 2003)
Mikael Engman
6 september 2010
6
Kirurgisk incidens/1000 kvinnoår
Sverige
2008
USA
Operationer
1,3
Hysterektomier
2,0
Kirurgi: RR=35 (0,95 CI= 25,8-46,5)
Marshall, 1997
Soc styr. SCB
Hartmann 2006
Mikael Engman
6 september 2010
7
Diagnostiska verktyg
o Fysikalisk undersökning
o Ultraljud
o
o
o
MR
Hysteroskopi
CT
MRI
Intracavitärt myom
Mikael Engman
6 september 2010
9
MR
Dueholm 2002,2003
Mikael Engman
6 september 2010
10
Fertilitet efter myomkirurgi ?
 “It is accepted that there is an improved fertility
outcome after myomectomy”
 (Dubuisson 1996; Ubaldi 1995; Seracchioli 2000;
Rossetti 2001).
Inga prospektiva randomiserade studier finns
Mikael Engman
6 september 2010
11
Myomectomi före IVF ?
 Intramuralt myom>5cm
 Patient beslut efter information
Cumulative delivery rate:
Op:
25%
P=0,001
Ej Op:
12%
Bulletti; 2004
Mikael Engman
6 september 2010
12
Behandlingsmöjligheter
Kirurgi:


Abdominell/vaginal myomektomi eller hysterektomi
Hysteroskopisk resektion

Minimal-invasiva alternativ:




L-UAO Laparoscopic uterine artery occlusion (Istre, 2005)
UAE Uterine artery embolization (Tropeana et al., 2007)
D-UAO Doppler-guided uterine artery occlusion (Brill et al., 2008)
MRg-FUS MRI-guided focused ultrasound surgery (Stewart, 2006)

Medicinsk behandling:





GnRH agonister, Friedman 1993
Selectiva progesteron receptor modulatorer ”SPRM”
Engman;
Human Reproduction pp. 1–8, 2008 (Bröst)
Human Reproduction, Vol.1, No.1 pp. 1–10, 2009 (Myom)
Mikael Engman
Kostnad/år
2,6 x matchade kontroller utan myom
 Årlig merkostnad(USD): $5081
(Hartmann- 2006)
Mikael Engman
6 september 2010
14
SPRMs
Progesteron
Mifepristone
Asoprisnil
Mikael Engman
CDB 2914, Ullipristal
Starkt antiprogesteron
Utan antiglucocorticoid effekt
6 september 2010
15
Mifepristone for myoma treatment , 14 studies
*=placebo controlled
1,20
1,00
0,80
0,60
0,40
0,20
0,00
Dos
50,0
25,0
25,0
25,0
20,0
12,5
10,0
10,0
10,0
10,0
5,0
Murphy
(10)
Murphy
(11)
Reinsch
(8)
Engman
(14)*
Yang
(15)
Zeng
(45)
Carbonell
(49)
Yang
(28)
Bagaria
(19)*
Eisinger
(20)
Eisinger
(20)
Residual uterine vol.
Mikael Engman
Amenorrhea
Pain relief
Hot flushes
5,0
5,0
2,5
Murphy Carbonell Eisinger
(9)
(50)
(17)
Endometrial hyperplasia
6 september 2010
16
Syften:
mäta och utvärdera effekter av
mifepristone på:
Endometrium
Myomstorlek och perfusion
Bröst
Hormonnivåer i serum
Myomsymptom (Blödning,tryck, smärta)
Generella biverkningar
Genuttryck i myombiopsier
Mikael Engman
6 september 2010
17
KS Solna
2004-2007
Valbara patienter
3 mån preoperativ behandling
N=72
Exkluderade N=42
(40 avböjde,
2 uppfyllde ej
inklusionskriterier)
Randomiserade
N=30
Mifepristone 50 mg v.a.d.
N=14
Placebo
N=16
Exkluderade N=2
Analyserade
N=14
Analyserade
bröstbiopsier
(FNA)
N=8
Mikael Engman
Exkluderade pga
lågt bakgrundstal
(<50 celler)
N=6
Analyserade
N=14
Analyserade
bröstbiopsier
(FNA)
N=6
(Förhöjt FSH)
(Svårhanterade
blödningar)
Exkluderade pga
lågt bakgrundstal
(<50 celler)
N=8
6 september 2010
18
Åldersfördelning kategoriserat i
behandlingsgrupper
Treatment: ControlHistogram
Age: N = 16;
Mean categorized
= 40,875; StdDv
7,5708; Max = 55; Min = 27
of Age;
by=Treatment
Treatment: Mifepristone Age: N = 14; Mean = 40,7857; StdDv = 4,7097; Max = 49; Min = 34
6
5
No of obs
4
3
2
1
0
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Treatment: Control
Treatment: Mifepristone
Age
Mikael Engman
6 september 2010
19
Histogram of Bleeddays per cycle; categorized by Treatment
5
4
No of obs
3
2
1
0
3
4
5
6
7
8
9
Treatment: Control
Treatment: Mifepristone
Bleeddays per cycle
Mikael Engman
6 september 2010
20
Volym av största myom vid start
Boxplot baseline volume dominant myoma
500
Baseline volume dominant myoma
400
300
200
100
0
-100
Bleed
Fert
Mechanical
Indication
vis1myom1vol/Treatment: Control
vis1myom1vol/Treatment: Mifepristone
Fördelning av indikationer
Mifepristone
Placebo
9(7)
xxxxxx
xxxxxx
xxxxxx
xxxxxx
Drop
outs
6
5
5
3
2
Mechanical
Mikael Engman
Bleed
Fert
6 september 2010
22
Box plot antal blödningsdagar under tre månader
Grupperat efter behandling
p<0,001
Median; Box: 25%-75%; Whisker: Non-Outlier Range
30
25
20
15
10
5
0
-5
Control
Mifepristone
Treatment
Mikael Engman
Bleeddays w1-4
Outliers
Extremes
Bleeddays w 5-8
Outliers
Extremes
Bleeddays w9-12
Outliers
Extremes
6 september 2010
23
Delta Hb baseline-end of study
p=0,002
Box Plot of Hb de lta base line -12wk groupe d by Tre atme nt
p=0,002
50
40
Hb delta baseline-12wk
30
20
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
Control
Mifepristone
Treatment
Mikael Engman
Median
25%-75%
Non-Outlier Range
Outliers
Extremes
6 september 2010
24
 Ultrasound and Doppler examination
 Baseline and every 4th week and before surgery
 Hemodynamic parameter – PI =(S-D)/TAMAX and peak flow cm/sec
Uterine, arcuate, radial and sub-endometrial arteries,
Peripheral and central myoma vessels
Volumetry of uterus and myomas,
 Volume (ellipsoid) = 0.523 X A X B XC
% volymförändring efter 3 månader (p=0,01)
40
% reduction dom. myoma vol mean±SE
within 0.95 CI 8(-10, 26) and -27(-47, -8)
p=0.01(t-test)
30
Största myomet
%volymförändring
20
10
0
-27%
-10
-20
8%
-30
-40
-50
Control
Mifepristone
Mean
Mean±SE
Mean±0,95 Conf. Interval
Dagar med smärta n.s.
Smärtdagar
Placebo
3D Sequential Graph
Mikael Engman
Smärtdagar
Treatment=Mifepristone
3D Sequential Graph
6 september 2010
27
Dagar med tyngdkänsla n.s.
Tyngdkänsla
Placebo
3D Sequential Graph
Diary 38v*16c
Mikael Engman
Tyngdkänsla
Mifepristone
3D Sequential Graph
6 september 2010
28
Bladder pressure
Likert scale n.s.
Bladde r pre ssure
Tre atme nt=Control
Bladde r pre ssure
Tre atme nt=M ife pristone
p>0,05 N.S.
Flushes
Treatment=M ifepristone
p=0,01 period 1 vs period 3
p=0,01 between groups period 3
Hot flushes
p=0,01
Flushes
Treatment=Control
3D Sequential Graph
Flushe s wk 9-12
Boxplot by Group
18
16
14
Flushes (w9-12)
12
10
8
6
4
2
0
-2
Control
Mifepristone
Treatment
Median
25%-75%
Min-Max
Peroperativ blodförlust n.s.
Histogram of Peroperative blood loss; categorized by Treatment
Treatment: Control
Peroperative
loss: Nblood
= 15; loss
Mean
= 275; StdDv = 226,5817;
Max = 700; Min = 0
Treatment:
Control blood
Peroperative
= 15*100*normal(x;
275; 226,5817)
Treatment:
Mifepristone
Peroperative
blood
loss:
N
=
14;
Mean
=
167,8571;
StdDv
=
167,1102;
Max = 400; Min = 0
Treatment: Mifepristone Peroperative blood loss = 14*100*normal(x; 167,8571;
167,1102)
6
5
No of obs
4
3
2
1
0
-100
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Treatment: Control
Treatment: Mifepristone
Peroperative blood loss
Mikael Engman
6 september 2010
31
Perop blodförlust fördelat på ingrepp
Boxplot by Group
N:AH 10 M E 17 VH 3
Variable: Peroperative blood loss
1400
1200
Peroperative blood loss
1000
800
600
400
200
0
-200
AH
ME
Mode of surgery
Mikael Engman
VH
Median
25%-75%
Min-Max
6 september 2010
32
FNA vid start
FNA efter 3 månader Mifepristone
MIB-1 antibody, specific for cells in proliferation expressing Ki-67 antigen (Gerdes, 1990)
Background of at least 50 non proliferating cells qualified for calculation of
Ki-67 index, (Söderqvist, 1997).
Mikael Engman
6 september 2010
33
500
% changeKiKi-67
from baseline
baseline toto
end
of study
Dot Dot-plot
plot % change
67 from
end
of study
Percent change Ki-67
400
300
All Groups Mann-Whitney U Test
% change of Ki-67 index from baseline to
end of study
200
100
0
p-level
Valid N
Control
Valid N
Mifepristone
0,024
6
8
-100
-200
Control
Mifepristone
Bröstsvullnad
p=0,038 mellan grupper v.12
Breast swelling
Treatment=Control
Mikael Engman
Breast swelling
Treatment=Mifepristone
p=0,028
6 september 2010
35
Volymförändring av största myomet
under tre behandlingsmånader
Histogram av volym förändring av största myomet under tre månader
ent: Control myomvol%Šndringvis1-4:
N = 15; Mean = 8,3354;
StdDv = 32,4024;
Max
= 76,1806; Min = -37,5598
Treatment: Control myomvol%Šndringvis1-4
= 15*20*normal(x;
8,3354;
32,4024)
ent: Mifepristone
myomvol%Šndringvis1-4:
N = 12; Mean ==-27,4228;
StdDv =-27,4228;
30,1916; 30,1916)
Max = 19,0897; Min = -81,1967
Treatment:
Mifepristone myomvol%Šndringvis1-4
12*20*normal(x;
6
5
No of obs
4
p=0,01
3
2
1
0
-100 -80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Treatment: Control
Treatment: Mifepristone
%förändring av volym största myom
Mikael Engman
6 september 2010
36
Molekylärbiologisk ”cliffhanger”




Vad skiljer good responders från poor ?
Förändring av genuttryck ?
Roll för apoptos ?
Korrelation till myomvolymförändring in vivo ?
Mikael Engman
6 september 2010
37
Konklusion
 Mifepristone 50mg vad fungerar som preoperativ priming för
patienter med myom.




Volymen minskar 25%
Blödningen stoppas
Hb värdet ökar med 10 enheter
Biverkningarna är diskreta
Mikael Engman
6 september 2010
38
Tack
för att Ni
lyssnat
Mikael Engman
6 september 2010
39