14-2-2014
Pijnmedicatie bij de patiënt
met MS
Dr. W.J. Meijler
neuroloog np/klinisch farmacoloog
MS en Pijn
Prevalentie: 29-86%
Wereldwijd 2.5 miljoen MS patiënten
Meer dan één type pijn: 43%
ADL interferentie: 22%
Multiple sclerosis. Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221–31
The prevalence of pain in multiple sclerosis. Solaro et al. Neurology
2004;63:919-21
Pain and Multiple Sclerosis: pathophysiology and Treatment. Solara
C, et al. Curr Neurol Neurosci Rep 2013;13:320
MS Society UK; 12 focusgroepen (www.mssociety.org.uk)
lichaamsfuncties
pijn
mobliliteit
onafhankelijkheid
persoonlijke relaties
medicatie
niet-gekwal. zorg
end of life issues
Slechte kwaliteit verzorging
Gebrek aan continuïteit en coördinatie
Gebrek aan informatie
Gevoel te moeten vechten voor aandacht en hulp
1
14-2-2014
Classificatie van Pijn bij MS
• Continu centraal neuropathische pijn
• Intermitterende centraal neuropathisch
• Musculo-skeletale pijn
• Gemengd (non) neuropathische pijn
O’Connor AB, Schwid SR, Herrmann DN, Markman JD, Dworkin
RH. Pain associated with multiple sclerosis: systematic review and proposed
classification. Pain. 2008;137:96–111.
Classificatie van Pijn bij MS
• Continu centraal neuropathische pijn
prevalentie: 50% allodynie en hyperalgesie
• Intermitterende centraal neuropathisch
trigeminus, glossopharyngeus neuralgie
• Musculo-skeletale pijn
spasmen, spasticiteit, inactiviteit
• Gemengd (non) neuropathische pijn
hoofdpijn en migraine
O’Connor AB, Schwid SR, Herrmann DN, Markman JD, Dworkin
RH. Pain associated with multiple sclerosis: systematic review and proposed
classification. Pain. 2008;137:96–111.
From: Jongen JLM et al. Neuropathic pain and pharmacological
treatment. Pain Practice 2013
2
14-2-2014
Classificatie van Pijn bij MS
Pathofysiologie:
• Nociceptief
• Neuropathisch
- Glutaminerg
- Kanallopathie NaV 1.8
Behandeling neuropathische pijn
algemene principes I
•
•
•
•
•
patient education
realistische verwachting
‘leren leven met pijn’
‘if you don’t use it you lose it’
‘afleiding is het beste medicijn’
3
14-2-2014
Behandeling neuropathische pijn
algemene principes II
• medicamenteus
• invasief
• neuromodulatie
medicamenteuze pijnbehandeling
pijn
nociceptie niet-opioïden
opioïden
sensitisatie antidepressiva
anti-epileptica
etc.
‘zo nodig is een kunstfout’
Medicamenteuze pijnbestrijding bij MS
• Weinig gecontroleerd onderzoek
• Beperkt ‘evidence based’
• Principes als bij neuropathische pijn algemeen
14 onderzoeken
Class 1-4
evidence
4
14-2-2014
Class 1-4
evidence
medicatie bij neuropathische pijn (1)
•antidepressiva amitriptyline
nortriptyline
duloxetine
•anti-epileptica (ox)carbamazepine
gabapentine
pregabaline
lamotrigine
medicatie bij neuropathische pijn (2)
•GABA-antagonist
•locaal anaesthetica
baclofen
lidocaine
flecainidine
•adrenergica
clonidine
phenoxybenzamide
•NMDA-antagonisten ketamine
amantadine
•subst. P
capsaïcine
5
14-2-2014
medicatie bij neuropathische pijn (3)
opioïden
tramadol
morphine
oxycodon
fentanyl
methadon
cannabinoïden
amitriptyline 10/25-75 mg dd
+
• diabetische neuropathie
• postherpetische neuralgie
droge mond
sufheid
orthostatische hypotensie
hartritmestoornissen
urineretentie!
onttrekkingsverschijnselen
+ gecontroleerd, dubbelblind onderzoek
Chitsaz A, et al. Sensory complaints of the upper
extremities in multiple sclerosis: relative efficacy of nortriptyline
and transcutaneous electrical nerve stimulation. Clin J Pain.
2009;25:281–5.
Class 1
evidence
Nortriptyline not effective in comparison to TENS
Onttrekkingsverschijnselen van antidepressiva
Vlaminck JJD, van Vliet IM, Zitman FG.
NTVG 2005;149(13):698-701
Prevalentie:
amitriptyline: 80%
imipramine: 55%
clomipramine: 30%
nortriptyline: 16%
6
14-2-2014
J.V. 48 jr; HME
(hereditaire multiple
exostoses)
Amitriptyline 25 mg
Pijnvrij. Evenwel: hypaesthesieën
aan de uitstekende lichaamsdelen
en paraesthesieën.(“dove tintelingen”)
Sudoh et al. Tricyclic antidepressants as longacting local anesthetics.
Pain 2003;103(1-2):49-55
Duloxetine
SSRI/SNRI
2004 geregistreerd voor depressie
stress incontinentie
diabetische neuropathische pijn
A double-blind, randomized multicenter trial comparing duloxetine with
placebo in the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Raskin J
et al. Pain Med. 2005 Sep-Oct;6(5):346-56
Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy Goldstein
DJ et al. Pain. 2005 Jul;116(1-2):109-18.
A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of duloxetine for the
treatment of pain in patients with multiple sclerosis
Vollmer TL et al. Pain Practice 2013, oct 24: E-Pub ahead of print
Class 3
evidence
239 pts: duloxetine=118 en placebo=121
Duloxetine 30-120 mg
7
14-2-2014
medicatie bij neuropathische pijn (1)
•antidepressiva amitriptyline
imipramine
•anti-epileptica carbamazepine
gabapentine
pregabaline
levetiracetam
lamotrigine
clonazepam
(ox)carbamazepine 200-800 mg dd
+
• diabetische neuropathie
• trigeminus neuralgie
duizeligheid
sufheid
(huid)allergische reacties
leverfunctiestoornissen
aplastische anaemie
Solaro C, Restivo D, Mancardi GL, Tanganelli P. Oxcarbazepine
for treating paroxysmal painful symptoms in multiple sclerosis: a
pilot study. Neurol Sci. 2007;28:156–8.
Class 4
evidence
medicatie bij neuropathische pijn (1)
•antidepressiva amitriptyline
imipramine
•anti-epileptica carbamazepine
gabapentine
pregabaline
levetiracetam
lamotrigine
clonazepam
8
14-2-2014
Gabapentin for the Treatment of
Postherpetic Neuralgia
Rowbotham et al, JAMA 1998, 280, 1837-42
Gabapentin for the Symptomatic Treatment
of Painful Neuropathy
in Patients with Diabetes Mellitus
Backonja et al, JAMA 1998, 280, 1831-36
Houtchens MK, Richert JR, Sami A, Rose JW. Open label
gabapentin treatment for pain in multiple sclerosis.
Mult Scler. 1997;3:250–3.
22/25 pts excellent to moderate pain relief at 600 mg
Class 4
evidence
medicatie bij neuropathische pijn (1)
•antidepressiva amitriptyline
imipramine
•anti-epileptica carbamazepine
gabapentine
pregabaline
levetiracetam
lamotrigine
clonazepam
Rossi S, et al. Effects of Levetiracetam (Keppra) on chronic pain in
multiple sclerosis: results of a randomized single-blind placebocontrolled study. Eur J Neurol. 2009;16:360–6.
Class 2
evidence
13/20 pts with central neuropathic pain significant pain
reduction at 3000 mg
Falah M,et al. A randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam in
central pain in multiple sclerosis. Eur J Pain. 2011;1532–2149. This study Class 3
evidence
is a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial with
levetiracetam
3,000 mg/day versus placebo. There were no differences in
the ratings of pain relief but an effect in patients with
lancinating pain or without touch-evoked pain was observed.
9
14-2-2014
medicatie bij neuropathische pijn (1)
•antidepressiva amitriptyline
imipramine
•neuroleptica haloperidol
•anti-epileptica carbamazepine
gabapentine
pregabaline
levetiracetam
lamotrigine
Pregabaline:
Klinisch Onderzoeks Programma
10 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde
studies
Total n=2750
4 PHN
(n=1034)
vaste dosis
pregabaline
75-600 mg/dag
5-13 weken
5 DPN
(n=1378)
1 DPN + PHN
(n=338)
vaste dosis
pregabaline
75-600 mg/dag
5-12 weken
flexibele/vaste dosis
pregabaline
150-600, 600 mg/dag
12 weken
RESPONDERS
% patiënten met een pijnreductie ≥50%*
60
Gecombineerde data van 10 klinische studies
***P≤
≤ 0.001 vs placebo
***
% patiënten
50
47%
40
***
34%
***
30
20
26%
19%
10
0
Placebo (n=830)
150 (n=425)
300 (n=495)
600 (n=582)
Pregabaline doseringen (mg/dag)
* ≥50% pijnreductie in pijnscore vanaf baseline tot eindpunt in DPN en PHN
Gecombineerde resultaten van 10 studies uit klinisch onderzoeksprogramma
Dworkin et al 2003, Sabatowski et al 2004, Rosenstock et al 2004, Lesser et al 2004, Richter et al 2005
10
14-2-2014
Meest voorkomende bijwerkingen‡ in klinische
onderzoeken bij patiënten met perifere
neuropathische pijn (% patiënten)
Placebo (n=764)
Therapie
gestaakt
Incidentie
Pregabaline (n=1556)
Incidentie
Therapie
gestaakt
Duizeligheid
6.4
0.3
21.7*
3.1
Slaperigheid
3.8
0.1
13.8*
2.6
Perifeer oedeem
1.8
0.1
9.5*
0.8
Droge mond
1.8
0.1
5.9*
0.3
•P<0.05 alle pregabaline doseringen vs. placebo
‡ Bijwerkingen die optraden bij ≥5% van de met pregabaline behandelde patiënten en meer
frequent voorkwamen dan bij placebo in dubbelblinde placebo gecontroleerde Perifere
Neuropathische Pijn studies
Data on file, Pfizer Inc
Pregabaline: Farmacokinetiek
Variabelen
Eigenschappen
Absorptie
Tmax ≤ 1 uur
Biologische
beschikbaarheid
≥ 90%
Geen effect van voedsel
Klinische relevantie
Snel bereik maximum plasma
nivo
Consistent over doseringsgebied
Kan met en zonder voedsel
worden ingenomen
Farmacokinetiek
(150–600 mg/dag)
Lineaire PK
Dosis-proportionele
Cmax & AUC
Dosis-response relatie
Plasma
halfwaarde-tijd
6.3 h
Tweemaal daagse dosering
mogelijk
Steady state
24 – 48 h
Eiwit binding
Geen
Metabolisatie
Verwaarloosbaar (<2%)
Renale excretie
98% onveranderd
Summary of Product Characteristics
Snelle dosisaanpassing mogelijk
Geen eiwit-eiwit interactie en
geen verdringing van
eiwitgebonden medicatie
Geen metabolisatie door CYP450
Dosisaanpassing bij
nierinsufficientie
Pregabalin for the treatment of fibromyalgia syndrome: results of a
randomized, double-blind, placebo-controlled trial.
Croffold et al, Arthritis Rheum. 2005 Apr;52(4):1264-73.
11
14-2-2014
Solaro C, Boemker M, Tanganelli P. Pregabalin for treating
paroxysmal symptoms in multiple sclerosis: a pilot study. Class 4
J Neurol. 2009;256:1773–4.
evidence
9/16 pts at mean 154 mg dd. 3 pts discontinued owing
side effects ie dizziness and general malaise
Solaro C, Tanganelli P. Acute delirium in patients with
multiple sclerosis treated with pregabalin. Clin
Neuropharmacol. 2009;32:236–7.
2 pts at 75 mg dd (drug interaction?)
Anti-epileptic drugs for neuropathic pain and fibromyalgia an overview of Cochrane reviews (Review)
Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, et al, 2013
For gabapentin and pregabalin only we found
reasonably good evidence for efficacy in painful
diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia.
In addition, for pregabalin, we found evidence of
efficacy in central neuropathic pain and
fibromyalgia.
Boyle J et al. Diabetes Care 2012 Sep 18
(Epub ahead of print)
Randomized, Placebo-Controlled Comparison
of Amitriptyline, Duloxetine, and Pregabalin
in Patients With Chronic Diabetic Peripheral
Neuropathic Pain: Impact on pain,
polysomnographic sleep, daytime
functioning, and quality of life.
Geen significante verschillen
12
14-2-2014
medicatie bij neuropathische pijn (1)
•antidepressiva amitriptyline
imipramine
•neuroleptica haloperidol
•anti-epileptica carbamazepine
gabapentine
pregabaline
lamotrigine
Lamotrigine
+
• centrale pijn
• trigeminus neuralgie
• HIV neuropathie
Lamotrigine for central poststroke pain: a randomized
controlled trial Vestergaard K, Anderson G, Gottrup H,
Kristensen BT, Jensen TS Neurology. 2001 Jan 23;56(2):184-90
-
Breuer B, et al. Randomized double-blind, placebo-controlled two
period crossover pilot trial of lamotrigine in patients with central
pain due to multiple sclerosis. Clin Ther. 2007;29:2022–30.
Class 3
evidence
medicatie bij neuropathische pijn (2)
•GABA-antagonist
•locaal anaesthetica
baclofen
lidocaine
flecainidine
•adrenergica
clonidine
phenoxybenzamide
•NMDA-antagonisten ketamine
amantadine
•subst. P
capsaïcine
13
14-2-2014
Herman RM, D’Luzansky SC, Ippolito R. Intrathecal
baclofen suppresses central pain in patients with spinal
lesions. A pilotstudy. Clin J Pain. 1992;8:338–45.
Case study of 4 pts
Sadiq S, Poopatana C. Intrathecal baclofen and morphine in
multiple sclerosis patients with severe pain and spasticity. J
Neurol. 2007;254:1464–5.
Case study of 9 patients
medicatie bij neuropathische pijn (2)
•GABA-antagonist
•locaal anaesthetica
baclofen
lidocaine
flecainidine
•adrenergica
clonidine
phenoxybenzamide
•NMDA-antagonisten ketamine
amantadine
•subst. P
capsaïcine
capsaïcine zalf 0,025-0,075% FNA
Richtlijn
polyneuropathie
NvN
Capsaïcine pleister 8% (TRPV1 agonist voor overstimulatie)
14
14-2-2014
medicatie bij sensitisatie (3)
• opioïden
- tramadol
- morphine
- oxycodon
- fentanyl
- methadon
Kalman S, Osterberg A, Sorensen J, Boivie J, Bertler A. Morphine
responsiveness in a group of well-defined multiple sclerosis
patients: a study with i.v. morphine. Eur J Pain. 2002;6:69–80.
Class 4
evidence
cannabinoïden
Svendsen KB, Jensen TS, et al. Does the cannabinoid dronabinol reduce
central pain in multiple sclerosis? Randomised double blind placebo
controlled crossover trial. BMJ. 2004;329:253.
Class 3
evidence
Rog DJ, Nurmikko TJ, Young CA. Oromucosal delta9tetrahydrocannabinol/ cannabidiol for neuropathic pain associated with
Class 1
multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial.
evidence
Clin Ther. 2007;29:2068–79.
Zajicek J, et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other
symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre
randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2003;362:1517–26.
Wade DT, et al. Do cannabis based medicinal extracts have
general or specific effects on symptom sin multiple sclerosis?
A double-blind, randomized, placebo controlled study on
160 patients. Mult Scler. 2004;10:434–41
Class 1
evidence
Add-on therapie
14 weken
339 pts
15
14-2-2014
Algorithm for neuropathic pain: an evidence based proposal
Finnerup NB et al. Pain 2005;118(3);289-305
Algorithm for neuropathic pain: an evidence based proposal
Finnerup NB et al. Pain 2005;118(3);289-305
Richlijn polyneuropathie NvN
16
14-2-2014
Antidepressants and anticonvulsants for diabetic neuropathy
and postherpetic neuralgia; a quantitative systemic review
Collins SL, Moore RA, McQuay HJ, Wiffen Ph.
J of Pain and Sympt Manag 2000, 20, 6; 449-458
32 artikelen
67/77 vs 1998
Verschillende pts nrs (n=153 vs n=394)
Verschillende studieduur (2wk vs 6 wk)
Verschillende pijnschalen (van 3-8 pnts)
Verschillende placeborespons
Verschillende betrouwbaarheidsintervallen
Verschillend aantal bijwerkingen in placebogroep
(gabapentine:28%;fenytoïne/carbamazepine:8%)
FDA:
“comparisons of drug performance based
on results obtained from different clinical
trials are never reliable”
EFNS-richtlijnen voor de farmacologische
behandeling van neuropathische pijn
Pijnaandoening
Pijnlijke diabetische
neuropathie
Postherpetische
neuralgie
Eerste keus
Duloxetine
Gabapentine
Pregabaline
Tricyclisch antidepressivum
Venlafaxine ER
Tweede keus
Opioïden
(Tramadol)
Gabapentine
Capsaïcine
Pregabaline
Opioïden
Lidocaïne, topisch
(voor klein pijngebied met allodynie)
Trigeminusneuralgie
Tricyclisch antidepressivum
Carbamazepine
Operatie
Oxcarbazepine
Centrale pijn
Gabapentine
Cannabinoïd
Pregabaline
Lamotrigine
Tricyclisch antidepressivum
Opioïden
Richtlijnen gebaseerd op beoordeling van het bewijs van gecontroleerde klinische studies. Voorschrijvers moeten zich bewust zijn van de
contra-indicaties en voorzorgen bij het gebruik van bepaalde middelen bij bepaalde patiënten (bijv. ouderen). EFNS, European Federation
of Neurological Societies; Guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain:2010 revision European Journal of Neurology
2010 1. 17:1113-1123Neurology 2011, AAN, Bril V, Franklin GM, et al. 76:1-1
17
14-2-2014
AAN* richtlijn
Behandeling pijnlijke diabetische neuropathie1
•
Systematische review van de literatuur 1960- augustus 2008, 463 publicatie
Summary of
recommendations
Recommended drug and dose
Not recommended
Level A
Pregabalin, 300-600 mg/d
Level B
Gabapentin, 900-3.600 mg/d
Oxcarbazepine
Sodium valproate, 500-1.200 mg/d
Lamotrigine
Venlafaxine, 75-225 mg/d
Lacosamide
Duloxetine, 60-120 mg/d
Clonidine
Amitriptyline, 25-100 mg/d
Pentaxifylline
Dextromethorphan, 400 mg/d
Mexiletine
Morphine sulphate, titrated to 120 mg/d
Magnetic field treatment
Tramadol, 210 mg/d
Low-intensity laser therapy
Oxycodone, mean 37 mg/d, max 120 mg/d
Reiki therapy
Capsaicin, 0,075% QID
Isosorbide dinitrate spray
Electrical stimulation, percutaneous nerve
stimulation, x 3-4 weeks
AAN: American Academy of Neurology
1. Bril V, England J, Franklin , GM, et al.Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy.
Neurology 2011:11; DOI 10.1212/WNL.0b013e3182166ebe
De (nabije) toekomst
• NGF antagonist
• Cannabinoid (CB2) antagonist
• Nav 1.7 en NaV 1.8
• TRPA1 receptor antagonist
TPRA1
(transient receptor potential)
Chemosensor
• Betrokken bij thermische,
chemische, mechanische
prikkels
• Ontstekingen, Neuropatische
pijn, Astma
Paracetamol =
TRPA1
antagonist
Garrison SL, Stucky CL Garrison SL, Stucky CL.The Dynamic TRPA1 Channel: A Suitable
Pharmacological Pain Target? Curr Pharm Biotechnol. 2011 Apr 5.
18
14-2-2014
Take home message
• ‘Try and error’
• Geef niet te snel op
• combineer
19