“Eiropas tīkls dzemdes kakla vēža uzraudzībai un kontrolei
jaunajās Eiropas Savienības dalībvalstīs- AURORA”
1.Modulis: Zinātnisks pamats veselības aprūpes
profesionāļiem
www.aurora-project.eu
Šī publikācija veidota projekta «AURORA» ietvaros, kas saņem finansējumu no
Eiropas savienības Veselības programmas ietvara.
Saturs
1. Dzemdes kakla vēža epidemioloģija
2. Ievads par STS un HPV infekcijām (izplatīšanās)
3. HPV infekcija- diagnosticēšana. Skrīninga testi (citoloģija; šķidrumā bāzēta
dzemdes kakla citoloģija; vizuālā apskate; kolposkopija; HPV DNS tests)
4. Kā organizēt iedzīvotāju reģistrā bāzētu skrīningu
5. Infekcijas profilakse- vakcinācija
6. Dzemdes kakla vēža diagnostika un ārstēšana
Dzemdes kakla vēža epidemioloģija
1. Dzemdes kakla vēža epidemioloģija
•
•
Dzemdes kakla vēzis ir trešais izplatītākais ļaundabīgā audzēja veids sievietēm un biežāk izplatītais
sievietēm vecumā no 15-44 gadiem. 2008.gadā tika diagnosticēti 530 000 jauni dzemdes kakla
vēža gadījumi. Vairāk nekā 85% globālā sloga attiecas uz jaunattīstības valstīm, kur tas sastāda
13% no visiem ļaundabīgajiem audzējiem sievietēm.
Augsta riska reģioni ir Austrumāfrikā un Rietumāfrikā (ASR-vecuma standartizētie
rādītāji/saslimstība uz 100000 sievietēm ir lielāka kā 30 uz 100,000), Dienvidāfrikā (26,8 uz 100
000), Dienvidāzija un Centrālāzija (24,6 uz 100 000), Dienvidamerikā un Vidusāfrikā (ASRs attiecīgi
23,9 un 23,0 uz 100 000).
• Rādītāji ir zemāki Rietumāzijā, Ziemeļamerikā un
Austrālijā/Jaunzēlandē (ASRs mazāk nekā 6 uz 100 00).
Dzemdes kalka vēzis visizplatītākais ir sievietēm
Austrumāfrikā,
Dienvidāzijā
un
Centrālāzijā,
Melanēzijā.
• Skatoties pēc saslimstības biežuma, dzemdes kakla
vēzis ir otrais biežāk sastopamais ļaundabīgais audzējs
sievietēm vecumā no 15-44 gadiem.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Mirstība
Kopumā
mirstības
biežuma
rādītājs ir 52%, un dzemdes kakla
vēzis ir atbildīgs par 275 000
nāves gadījumiem 2008.gadā.
Aptuveni 88% no attiecināmi uz
jaunattīstības valstīm: 53 000
Āfrikā, 31 700 Latīņamerikā un
Karību jūras reģionā, kā arī Āzijā
159 800.
http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp: Ferlay J, Shin HR, Bray F, Forman D, Mathers C and Parkin DM. GLOBOCAN 2008 v1.2, Cancer Incidence and
Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 10 International Agency for Research on Cancer; 2010.
Bray F, Ren JS, Masuyer E, Ferlay J. Estimates of global cancer prevalence in 2008 for 27 sites in the adult population, submitted.
Dzemdes kakla vēža incidence
Pasaulē
Dzemdes kakla vēža saslimstības biežus 2008.gadā,
Vecuma standartizētie dati (Eiropa) uz 100,000
Eiropā
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Mirstība no dzemdes kakla vēža
Worldwide
Mirstība no dzemdes kakla vēža 2008 gadā;
Vecuma standartizētie dati (Eiropa) uz 100,000
Europe
European Cancer Observatory
http://eu-cancer.iarc.fr/cancer-14-cervix-uteri.html,en
Vecuma standartizētie dati 2008.gadā uz 100 000
Eiropā
Pasaulē
Dzemdes kakla vēzis ES
ES valstu vidū vērojamas lielas atšķirības. Augstākā mirstība ir
Rumānijā (pasaulē standartizētie rādītāji ir 13,7/ 100 000
sievietes/gadā), bet zemākā Somijā (1,1/ 100 000/ gadā).
Dzemdes kakla vēža izplatība īpaši augsta ir jaunajās ES dalībvalstīs.
Izņemot Maltu, pārējās 11 jaunajās dalībvalstīs ir augstāks dzemdes
kakla vēža saslimstības un mirstības rādītājs nekā pārējās 15 valstīs,
kas bija ES pirms paplašināšanās 2004. un 2007.gadā.
Arbyn M et al., 2007a & b.
HPV infekcija un izplatīšanās
Ievada jautājumi par STI un HPV infekciju
2008.gadā Haralds zur Hausen (Vācijas Vēža pētniecības centrs, Heidelberga, Vācija) Nobela prēmija "par viņa atklājumu cilvēka papillomas vīrusu, kas izraisa dzemdes kakla
vēzi"
HPV ir mazi, bezapvalka, DNS vīrusi ar diametru 52-55
nm.
HPV genoms sastāv no apmēram 8000 pb , kas sastāv no:
• Agrā reģiona: kodē 6 proteīnus- E6 un E7 (sarkans)
transformējoši onkoproteīni, citi (zaļi) ir nepieciešami
vīrusu replikācijai.
• Vēlā reģiona: kodē 2 vīrusu kapsīdu proteīniem - L1 un
L2 (dzelteni); L1 ORF - visvairāk saglabā un izmanto
jaunu vielu identifikācijai (L1 proteīns tiek izmantots, lai
veidotu vīrusveidīgas daļiņas (VLP), kas tiek izmantotas
šobrīd pieejamās vakcīnās).
• Ilgās kontroles reģions (LCR): vīrusa genoma kontroles
pieraksta secība.
HPBV16 genoma ģenētiskā karte
(Doorbar J. Clinical Science, 2006)
Electron micrograph of HPV16 L1 VLPs
(J.Schiller, 2000)
HPV pārnešana
● Ar dzimumaktu
● Bez dzimumakta - caur dzimumorgānu kontaktu ar inficēto personu
● Retos gadījumos - no mātes , bērnam piedzimstot
● HPV var tikt nodots pat tad, ja inficētajam partnerim nav nekādas pazīmes vai
simptomi.
Ne visas HPV infekcijas izraisa dzemdes kakla vēzi. Lielākā daļa HPV
infekcijas pēc ārstēšanas izzūd. Citoloģiskais skrīnings palīdz agri
diagnosticēt un veikt efektīvu ārstēšanu, taču dzemdes kakla vēzis nevar
attīstīties bez HPV infekcijas!
(http://www.cdc.gov/std/hpv/commonclinicians/ClinicianBro.txt).
◄ Schiffman & Castle, 2005
HPV balstīta dzemdes
kakla vēža saslimšana
pēc vecuma
Riska faktori
HPV infekcija ir nepieciešamais dzemdes kakla vēža saslimšanas iemesls,
bet HPV infekcija pati par sevi nav pietiekams iemesls, lai izraisītu
dzemdes kakla vēzi. Vairumam sieviešu, kurām indicēts onkogēns HPV,
nekad neattīstās dzemdes kakla vēzis. Lai attīstītos vēzis, jābūt
noteiktiem papildu faktoriem.
Dzimumbrieduma vecums, seksuālo partneru skaits dzīves laikā, seksuāli
transmisīvo infekciju vēsture, kā arī citi seksuālo aktivitāti raksturojoši
faktori, kas saistīti ar iespējamo HPV infekciju, bet tie nenosaka HPV
infekcijas progresiju dzemdes kakla vēzī.
Orālās kontracepcijas lietošana, smēķēšana, imūnsupresija (īpaši saistībā
ar HIV), citas seksuāli transmisīvās infekcijas, nepietiekams uzturs tiek
saistīts ar invazīva dzemdes kakla vēža attīstību.
http://screening.iarc.fr/doc/RH_fs_risk_factors.pdf
◄ Galvenie
elementi, kas
notiek ar
infekciju.
Šo gēnu
ekspresijas
modeļiem ir
acīmredzama
zemas pakāpes
plakanšūnu
intraepiteliālo
jaunveidojumu
(LSIL).
HPV infekcija
Pārejoša infekcija - asimptomātiska,
subklīniska, nav klīniskas sekas
imūnkomponentos
• Inkubācijas periods - neskaidrs,
iespējams, nedēļas vai mēneši
• dzimumorgānu kārpas
• vairākus mēnešus un gadus dzemdes
kakla šūnu patoloģijas.
Doorbar J. Clinical
Science (2006)110,
525-541
Pastāvīga infekcija- nav nosakāma
ar imūnsistēmu – nosakāms HPV DNS.
faktori:
• lielāks vecums,
• augsta riska HPV veidi,
• imūndeficīts
Onkogēnā riska HPV genotipa klasifikācija
Ir vairāk nekā 100 dažādi HPV tipi. Vairāk nekā 30 veidi ir saistīti ar dzimuminfekcijām.
Vadoties no to onkogēnu faktoriem, tos iedala «zema riska» (LR) un «augsta rika (HR) tipos.
Augsta riska (HR)
onkogēni
6, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58,59, 66, 68, 69, 73,82
Zema riska (LR)
6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89
•
Augsta riska tipi izraisa dzemdes kakla intraepiteliālo jaunveidojumu (CIN) un invazīvu vēzi.
99% no visiem dzemdes kakla vēža gadījumu izraisa HPV infekcija.
•
Divi augsta riska tipi- HPV16 un 18- ir par iemeslu vairāk nekā 70% dzemdes kakla vēža , 16
tipam ir vislielākais onkogēna potenciāls.
•
Zema riska tipi kā HPV6 un HPV11 ir saistīti ar smailo kondilomu un LSIL.
•
HPV tipu izplatība atšķiras starp ģeogrāfiskajiem reģioniem, bet dominējošais onkogēns veids
visos reģionos ir HPV-16.
HPV tipi sievietēm ar normālu citoloģiju
Dzemdes kakla HPV izplatība 5 kontinentos: meta- analīze 1 miljons sieviešu ar
normālu citoloģisko atradumu
•
Kaut arī HPV tipu
variācijas starp valstīm
atšķiras, tomēr 16, 18, 31,
52, un 58 tipi bija starp
desmit visbiežāk
sastopamiem visos
reģionos.
• Visbiežāk sastopamie tipi
Eiropā ir 16, 31, 18, 39,
33 un 66.
◄Bruni L et al. J Infect Dis. 2010, 202, 789-99
Dzemdes kakla vēža vissvarīgākie HPV tipi pēc
histoloģiju grupām
by Histology Groups
Divos lielos pētījumos
par HPV veidiem
dzemdes kakla vēža
saslimšanā visbiežāk
sastopamie HPV tipi bija
16, 18, 45, 58, 31, 33,
52, and 35.
◄ HPV Today, slide №22, april 2011
Jaunākās meta-analīzes parāda, ka visbiežāk sastopamie HPV tipi sievietēm ar normālu citoloģiju un
tipi, kas saistīti ar dzemdes kakla vēzi, ir līdzīgi visā pasaulē. Šie atklājumi ir ļoti svarīgi, lai novērtētu
pašreizējo profilaktisko vakcīnu ietekmi, kā arī lai attīstītu jaunas vakcīnas.
HPV infekcijas vēsture
Norma
Infekcija
Novēršana >90%
HPV
infekcija
Progresija 10%
Regresija70%
Pirmsvēža (LSIL)
Progresija30%
Pārejoša infekcija
1 gada
laikā
Pastāvīga infekcija
Līdz 5
gadiem
Regresija 30 %
Pirmsvēža (HSIL)
Invasion
Dzemdes
kakla vēzis
Lai gan pastāvīga infekcija ar augsta riska
tipu tiek uzskatīta kā veicinošs faktors
dzemdes kakla vēža attīstībai, tomēr ar
to nepietiek, jo lielai daļai sieviešu ar
augsta riska HPV infekciju, dzemdes
kakla vēzis neattīstās.
>10 years
LSIL - zemas pakāpes dzemdes kakla bojājumi;
HSIL - Augstas zemas pakāpes dzemdes kakla
bojājumi
1. Koutsky, Am J Med 1997. 2. Feoli-Fonseca et al. J med Virol 2001. 3. Liaw et al. JNCI 1999. 4. Clifford et al. Int Papillomvirus Conference 2004. 5. Globocan 2000. 6. Sawaya et al.
NEJM 2003. 7. Mark Schiffman J Natl Cancer Inst Monogr 2003.
.
Vecuma specifika HPV infekcijas un dzemdes kakla vēža
incidencē
(Nīderlandes dati)
Peak 1
Peak 2
20
Oncogenic HPV (%)
18
16
15
14
12
10
10
8
6
5
4
2
0
Age-standardised incidence
rate for cervical cancer (per
100,000)
20
0
20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64
Age (years)
HPV infekcija ir vairākus desmit gadus pirms dzemdes kakla vēža. Pēc vecuma specifiskas dzemdes kakla
vēža incidences skaits (ASR) parāda pieauguma līkni 20-40 gadu vecuma grupā. Vecuma specifika
šķērsgriezuma parāda augsta riska HPV (%) prevelanci pirms vecuma noteiktiem dzemdes kakla vēža
incidences rādītājiem.
Bosch FX et al. J Clin Pathol 2002; 55: 24465.
Diagnoze
Dzemdes kakla citoloģija
Metodoloģiju rekomendē Eiropas vadlīnijas dzemdes kakla vēža skrīninga
kvalitātes nodrošināšanai
1. Šūnu paraugs tik ņemts no dzemdes kakla transformācijas zonas- ar paplašināta
veida koka lāpstiņu (a) , dzemdes kakla birstīti(b), dzemdes kakla slotiņu(c)
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
2. Uztriepe uz stikla
a
b
3. Tā nekavējoties tiek fiksēta ar fiksatoru no
pudeles (1) vai izsmidzinātāju (2)
c
http://www.eurocytology.eu/static/eurocytology/Quality%20Assurance2.pdf
1
2
Šķidrumā bāzēta citoloģija
•
•
•
•
Paraugs tiek noņemts vai nu ar plastmasas lāpstiņu, vai
dzemdes kakla birstīti , vai dzemdes kakla slotiņu.
Paraugs tiek ieskalots flakonā, kas satur konservantus.
Lai izveidotu šūnu granulu, to centrifūgē, vai arī, lai
savāktu šūnas, laiž caur filtru zem negatīva spiediena.
Rezultātā šūnu paraugs ir fiksēts uz priekšmetstikliņa un
iekrāsots pārbaudei zem mikroskopa.
Priekšrocības
•
•
•
Ir mazāk neapmierinošas paraugi.
Katra parauga interpretācija prasa īsāku laiku, nodrošinot
lielāku efektivitāti un rentabilitāti.
Savāktais materiāls var tikt pārbaudīti arī uz HPV DNS.
Rezultātu interpretācija
(saskaņā ar 3 dažādām klasifikācijas sistēmām CIN/ TBS/ WHO)
• Normāla citoloģija- dzemdes kaklā netiek novērotas izmainītas šūnas.
• Dzemdes kaklā novēro dzemdes kakla intraepiteliāli jaunveidojumi (CIN) /
Plakanšūnu intraepiteliālo bojājumi (SIL) - pirmsvēža bojājumi vai arī tiek novērota
patoloģiska plakanšūnu šūnu augšana.
SIL – dzemdes kakla citoloģiskais skrīnings vai Pap uztriepes tests.
CIN – histoloģiska diagnoze – biopsija vai ķirurģiska izgriešana.
• Zemas pakāpes dzemdes kakla bojājumiem (CIN-1 / LSIL) – patoloģiskais šūnu skaits
veido izmaiņas uz dzemdes kakla virsmas.
• Augstas pakāpes dzemdes kakla bojājumi (CIN-2; CIN-3 / NVS / HSIL) - liels skaits
pirmsvēža šūnas uz virsmas dzemdes kaklā, kas izteikti atšķiras no normālām šūnām.
Tām ir potenciāls kļūt par vēža šūnām un izplesties dziļākos dzemdes kakla audos.
•Karcinoma in situ (CIS) - vēža šūnas ir tikai uz dzemdes kakla un nav izplatījies uz citām
ķermeņa daļām.
• Invazīvs dzemdes kakla vēzis (ICC) / dzemdes kakla vēzis - ja pirmsvēža šūnas izplatās
dzemdes kakla dziļākos audos vai citos audos vai orgānos, tad slimība tiek saukta par
invazīvu dzemdes kakla vēzi vai dzemdes kakla vēzi.
oInvazīva plakanšūnu karcinoma - Invazīvā karcinoma sastāv no šūnām, kas līdzīgas
attiecīgās plakanšūnu epitēlijā.
o Adenokarcinoma - Invazīvs audzējs ar sajauktiem dziedzeru un plakanšūnu
elementiem .
▲ The key events that occur in high-grade squamous intraepithelial neoplasia (HSIL) and cancer. HPV Disease, Merck&Co. Inc., 2006
Ir ļoti svarīgi sievietēm skaidri un saprotami izskaidrot citoloģijas testa rezultātus, lai
sievietes saprot riskus, kā arī savu turpmāko darbību nozīmību saistībā ar pareizām
ārstēšanas iespējām! Ir dažādas klasifikācijas sistēmas, šī tabula var palīdzēt konvertēt
rezultātus.
Dažādu citoloģijas klasifikācijas sistēmu konvertācijas tabula
Papanicolaou
I
II
III
Atypical
glandular
cells
WHO
Atypical
CIN
TBS 1991
TBS 2001
Normal
Mild dysplasia
Condyloma
Infection,
reactive
repair
Negative for epithelial
abnormality
ASCUS
ASC-US
AGUS
Atypical
ASC-H glandular
cells
CIN I
IV
Moderate Severe
dysplasia dysplasia
CIN II
CIN III
CIS
V
AIS
CGIN
LSIL
HSIL
AGUS
LSIL
HSIL
AIS
Invasive
carcinoma
ADAPTED AFTER http://www.eurocytology.eu/Static/EUROCYTOLOGY/Quality%20Assurance3.pdf
Kolposkopija
• Kolposkops- palielina dzemdes kaklu
• Ļauj klīnicistam rūpīgi pārbaudīt anomālijas, ja tādas ir
• Ja tiek atklāta anomālija, tiek veikta biopsija (paņemts audu paraugs)
Kolposkopija,
izmantojot
etiķškābi,kolposkopiskais attēls nodrošina augstas
pakāpes izšķirtspēju, kā arī iespēju atrast
bojājumus.
http://ircon.ro/pdf/Study- CERVUGID-Ovoules
HPV-DNS tests
Šobrīd
visplašāk
tiek
izmantotas HPV testēšanas
metodes, kas balstās uz HPV
DNS testēšanu:
• polimēru ķēdes reakcijā
(PCR) bāzēta metode
• nukleīnskābes hibridizācijas
tests
ar
signāla
pastiprināšanu
Polimēru ķēdes reakcija (PCR)
Tā ir molekulārā metode, lai pastiprinātu
konkrētu reģionu DNS virknē (DNS
mērķis).
Tas sastāv no vairākām 30-40
atkārtotiem temperatūras izmaiņām,
sauktiem par cikliem, katrā ciklā 3 soļi.
Pēc PCR seko pavairoto produktu analīze
un atšķirības no HPV tipiem var panākt
ar sekvencēšanu vai hibridizāciju ar
katram
tipam
specifiskiem
oligonukleotīdu zondēm, izmantojot
dažādas metodes.
PCR 3 soļi
1.denaturācija (DNS ķēžu atdalīšana)
2. praimeru piesaistīšanās vienpavediena DNS,
viens praimers piesaistās vienai, otrs otrai DNS
molekulai tā, lai tie katrs no savas puses
ietvertu nepieciešamo DNS fragmentu.
Praimeru sekvence ir specifiski piemērota, lai
piesaistītos noteiktā DNS rajonā
3.pagarināšana: DNS polimerāze sintezē
papildu ķēdi. Enzīni lasa pretējās kēdes secību
un
pagarina
praimerus,
pievienojot
nukleotīdus tādā kārtībā, kā tie var sakārtoties
Nukleīnskābju hibridizācijas pārbaudes ar
signāla pastiprināšanu
Grupa
kvalitatīvas
vai
pus-kvantitatīvas
daudzkārtīgas
pārbaudes, kurās noteikti HPV DNS tipi tiek noteikti,
izmantojot zondes maisījumus (zondes kokteiļi) vairākiem
HPV tipiem ar līdzīgām klīnisko raksturojumu. Neviena no šīs
grupas pārbaudēm neļauj precīzi noteikt HPV tipu (us), kas
atrodas klīniskajā paraugā, bet var pārbaudīto grupu HPV
tipiem parādīt rezultātus kā pozitīvu vai negatīvu.
HPV genotipu testi
Pēc PĶR palielināšanas , ir pamākta
HPV tipu atšķirība ar reversu
hibridizāciju ar tipam specifisku zondi,
izmantojot formātu daudzveidību
Tiek izmantots tipam specifisks PĶR,
paplašinot vienu noteiktu HPV
genotipu
Jutīgums un specifika
Testa precizitāte attiecināma
uz:
Jutīgumu – slimo cilvēku
īpatsvars skrīningam pakļauto
iedzīvotāju vidū, kuru slimība
identificēta
skrīninga
rezultātā
Specifika – veselo cilvēku
īpatsvars skrīningam pakļauto
iedzīvotāju
vidū,
kuri
identificēti pēc skrīninga testa
Dzemdes kakla vēža skrīninga pārbaude
Šodien ir pietiekami pierādījumi tam, ka vēža skrīninga veikšana reizi 3-5 gados
vecumā no 35 līdz 64 gadiem ar parasto citoloģiju, samazina sievietēm, kuras
attiecināmas skrīninga grupai, saslimstību ar invazīvu dzemdes kakla vēzi par
80% un vairāk. HPV molekulārie testi ir ļoti jutīgi, bet tie nav diskriminanti starp
pārejošām un noturīgām infekcijām, kas nozīmē zemāku specifiku.
HPV testā ir vispārpieņemts par pamatu ņemt neviennozīmīgo citoloģiju (ASCUS)
un sekot ārstētam bojājumam.
Jaunā stratēģija var vienkāršo skrīninga procesu un samazināt skrīninga
izmaksas.
Jaunākie, dažāda veida, randomizētie klīniskie pētījumi parāda, ka karciogēna
HPV DNS skrīnings ir jutīgāks kā citoloģiskais skrīnings, lai noteiktu histoloģiju
CIN3. Negatīvs HPV tests nodrošina ilgtermiņa riska startifikāciju; ši paredzamā
augstā negatīvā vērtība atļauj drošu un izmaksu efektīvu dzemdes kakla
skrīninga izmeklējuma intervālu pagarinājumu, kad tiek veikts HPV tests.
IARC Handbooks on Cancer Prevention 2005; www.ecca.info; Ronco G et al. Lancet Oncol. 2010; Mayrand MH et al. N Engl J Med. 2007; Bulk
S et al. Int J Cancer. 2007; Naucler P et al. N Engl J Med. 2007; Sankaranarayanan R et al. N Engl J Med. 2009; Bulkmans NW et al. Lancet.
2007; Khan MJ et al. J Natl Cancer Inst. 2005; Dillner J et al. BMJ. 2008.
Skrīninga algoritmi: jauna perspektīva
Izmaiņām loģiski ir mainīt
pastāvošo algoritmu Pap testsKolposkopija-
HPV
tests,
vispirms veicot precīzāko (HPV
testu) un tad specifiskāko (Pap
testu).
HPV
vakcinācija
veicinās
turpmākus skrīninga algoritma
regulējumus
nākotnē.
jau
tuvākā
Populācijā balstīts onkoloģiskais skrīnings
Onkoloģiskā skrīninga definīcija
“Skrīnings” ir organizēta, kontrolēta, sistemātiska
un
periodiski veikta sabiedrības veselības intervences
aktivitāte, kas ietver relatīvi vienkāršu, nekaitīgu,
pieņemamu,
atkārtojamu un relatīvi lēti veicamu
(organizēšanai, kā arī bez maksas iesaistītajiem
iedzīvotājiem) testu labi definētai iedzīvotāju grupai, bez
acīm redzamiem simptomiem, lai nodrošinātu vēža
diagnostiku agrīnās un pirmsvēža stadijās ar mērķi
samazināt mirstību un, ja iespējams, audzēju izplatību ar
efektīvu un konservatīvu ārstēšanu, iespēja mazāk agresīva
kā klīnisiki noteiktiem gadījumiem.
Populācijā bāzēta skrīninga definīcija
Skrīnings programma, kas vērsta uz noteiktu
auditoriju (izmantojot iedzīvotāju reģistra
datus), izmantojot individuālo identifikāciju un
personīgu uzaicinājumu. Optimāla skrīninga
programma, kurā kvalitāte nodrošināta visos
procesa soļos: mērķa populācijas identifikācija
un personisko ielūgumu nodrošināšana, testa
izpildījums, atbilstība, zvanīšanas / atzvanīšanas
sistēmas, otrais diagnostikas līmenis un
ārstēšana, datu reģistrāciju , komunikācijas un
apmācības.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Dzemdes kakla vēža skrīnings
Dzemdes kakla vēzis ir viens no tiem
ļaundabīgajiem audzējiem, kuru visefektīvāk
kontrolēt ar skrīningu. Šūnu patoloģiju atklāšana
ar Pap uztriepju mikroskopiskajiem izmeklējumiem
un sekojoša augsta līmeņa citoloģisko pataloģiju
ārstēšana, novērš vēža attīstību.
Miller, 1993
Ietekme
• Ja ieviesta optimāla dzemdes kakla skrīninga politika
valstīs ar adekvātu finansējumu un atbalstu, tad
dzemdes kakla vēža saslimstības un mirstības rādītāji
būtiski samazinās.
• Šodien daudzās Eiropas valstīs tiek attīstītas populācijā
balstīta dzemdes kakla skrīninga programmas, tajā pašā
laikā vērojama liela atšķirība organizatoriskā struktūrā,
ieviešanas
veidos,
pārklājumā
un
kvalitātes
nodrošinājumā.
von Karsa et al., 2008, Antilla et al., 2009
Somija
• Somijā organizētais dzemdes kakIa skrīnings ieviests 1960-to gadu
sākumā; kopš 1970-tajiem gadiem skrīninga uzaicinājuma pārklājums
bija pilnībā izveidots.
• Laika posmā no 1955–1964 gadam Somijā invazīva dzemdes kakla
vēža incidence bija 15 gadījumi uz 100,000 sievietēm gadā (pasaules
standarta noteiktā vecumā), šobrīd saslimstība ir 4 gadījumi uz
100,000 sievietes gadā.
• Vecuma standartizētā mirstība samazinājusies par 80 % , tas ir -no 7
nāves gadījumiem uz 100,000 1960-to gadu sākumā,- uz 1,2 nāves
gadījumiem uz 100,000 1990-tajos gados(proporcijas koriģētas
atbilstoši iedzīvotāju pasaules standarta vecumam).
Hristova & Hakama, 1997; Anttila & Laara,2000
Dzemdes kakla vēža incidence un mirstība Somijā
Anttila A , Niemininen P, Cervical Cancer Screening Programme in Finland with an Example on Implementing Alternative Screening Methods. Coll. Antropol. 31 (2007) Suppl. 2: 17–22
Apvienotā Karaliste
Citoloģiskais skrīnings ieviests 1960-tajos gados, bet
organizēta programma, kas iekļauj zvana/atzvana
sistēmu un kvalitātes kritērijus, netika nodrošināta
līdz 1988.gadam. Iepriekšējos gados mirstība un
incidence samazinājās par 1-2% gadā, kamēr kopš
1988.gada samazinājums ir apmēram 7% gadā, par
spīti tam, ka palielinās pamata riski saslimt
sievietēm, kas dzimušas kopš 1940.gada.
Sasieni et al., 1995; Quinn et al., 1999; Sasieni & Adams, 1999; Peto et al., 2004; Bray et al., 2005; IARC, 2005
Dzemdes kakla skrīninga ietekme uz saslimstību Anglija
Quinn M , Babb P, Jones J et al. Effect of screening on incidence of and mortality from cervical cancer of cervix in England: Evaluation based on routinely collected statistics. BMJ
1999;318:904–908.
Stratēģija
Skrīninga programmā jābūt skaidri uzstādītai
stratēģijai:
• Kas ir mērķa populācija
o ģenerālā populācija
o noteiktas vecuma grupas / dzimums
o noteikti ģeogrāfiski reģioni
o iedzīvotāji ar noteikta riska līmeni
• Kādi izmeklēšanas testi tiks izmantoti, kādā kārtībā, ar kādu intervālu tie tiks
īstenoti
• Kas veiks testus, kur tie tiks realizēti
• Skrīninga programmai jābūt kvalitātes novērtēšanas programmai
Grūti aizsniedzamā auditorija
Svarīga skrīninga ieviešanas un vadāmības problēma ir saistīta ar grūti
aizsniedzamo auditoriju.
Grūti aizsniedzamās ( Hard to reach population (HTRP)) auditorijas definīcija:
sabiedrības daļa, kas grūti iesaistāma publiskā līdzdalībā.
Termins tiek attiecībā uz minoritāšu grupām kā etniskas grupas, dažreiz uz
slēptām iedzīvotāju grupām, kā nelegālie imigranti, dažreiz uz grupām, kas
nesaņem pakalpojumus (veselības aprūpes pakalpojumi nav pieejami), vai arī
pakalpojumu rezistentas grupas, tas ir,- cilvēki neizmanto pakalpojumus, lai gan
tie ir pieejami.
• nav viendabība terminos un izpratnē
• dažas grupas var būt rūti izsniedzamas noteiktā kontekstā un lokācijā, kamēr
citā ne
• termins «grūti aizsniedzams» nes līdzi zināmus aizspriedumus
• paradokss, bet tot biznesa sievietes var būt «grūti aizsniedzama» auditorija,
runājot par dzemdes kakla skrīningu, laika trūkuma dēļ.
Infekcijas prevencija: vakcinācija
Infekcijas profilakse- vakcinācija
Profilaktiskās aktivitātes vērstas uz to, lai samazinātu
slimības izcelšanos, kā arī minimizētu slimības sekas.
Trīs līmeņu profilaktiskās aktivitātes:
•Primārā profilakse- mērķis novērst slimību- kā piemērs
vakcinācija
vai
kvalitatīva
ūdens
dzeršanas
nodrošināšana….
•Sekundārā profilakse– vairāki pasākumi, kas veicina
agrīnu audzēja diagnostiku un nekavējošu intervencipiemērs- dzemdes kakla vēža skrīnings
•Terciālā profilakse – samazina komplikācijas un sekas,
kādas uz veselību atstāj slimība- tas veicina dzīves
sagaidāmā ilguma pagarināšanos, piemēram onkoloģijāpacientu uzraudzība pēc terapijas, kuras mērķis agrīni
atklāt
slimības
recidīvus
Vakcinācija
pasargā
personu
nākotnē no inficēšanās ar augsta
riska HPV tipu, kas varētu izraisīt
vēzi.
Tā nav vakcīna pret vēzi. Persona
saņem 3 injekciju sēriju 6 mēnešu
laikā.
Veselības
aprūpes
profesionālis injicē virus-veidīgās
daļiņas muskuļa audos.
Šīs daļiņas rada stipru imunitāti, vakcinētā personai izstrādājas īpaši antivielas, kas var
atrast, sasaistīt un neitralizēt L1 proteīnu uz HPV virsmas.
Abas pieejamās vakcīnas Gardasil/Silgard (četrvērtīgs– tipiem 6, 11, 16 un 18) un
Cervarix (divvērtīgs – tipi 16 un 18) demonstrē arī noteikta līmeņa «pārrobežu»
aizsardzību uz ģenētiski un antiģenētiski bāzētiem HPV tipiem, kas iekļauj : HPV 31, 33,
52, 58, kas līdzīgi ar HPV 16; HPV 39, 45, 59 , kas līdzīgi ar HPV 18.
VLD
Profilakse vakcīnas ir balstītas uz
vīrusiem līdzīgām daļiņām (
(VLD).
Vīrusiem līdzīgās daļiņās HPV
vakcīnā (līdzīgas reālam cilvēka
papillomvīrusam) ir tāds pats
ārējo L1 proteīnu apvalks, bet to
iekšpusē
nav
ģenētiskais
materiāls, līdz ar to tās nav
infekciozas.
VLD ļauj vakcīnai izraisīt stipras aizsardzības imūnatbildi.
Ja notiek iedarbība, vakcinētās personas antivielas pret L1 proteīnu apvalks
pārsedz vīrusu un novērš tā ģenētiskā materiāla izlaišanu.
HPV komerciālo vakcīnu salīdzinājums (12/2011)
Gardasil/Silgard
Ražotājs
VLPs iekļauti
Cervarix
Adjuvanti:
Ražots:
Merck/MSD
HPV 6- 20 g
HPV11- 40 g
HPV16- 40 g
HPV18- 20 g
Aluminium
Saccharomyces cerevisiae
Injekciju biežums
0,2,6 months
Indikācijas
9-45 year women,
9-15 year men
10-25 year women
0,5 ml/i.m.
HPV 31
70-73% CC
90% genital warts
0,5 ml/i.m.
HPV 31, 33, 45
70-82% CC
Apjoms/pielietošana
Imunitāte
Efektivitāte
GlaxoSmithKline
HPV16- 20 g
HPV18- 20 g
ASO4
Spodoptera frugiperda S19
Trichopusia ni Hi 5
0,1,6 months
Dzemdes kakla vēža vakcinācijas
iespējas un ierobežojumi
• Ir pierādīta abu vakcīnu augstā efektivitāte pirms vēža dzemdes kakla bojājuma
novēršanā un dzemdes kakla vēža novēršanāI ( līdz pat 70-82% dzemdes kakla vēža
gadījumiem)
• Tām nav terapeitisks efekts
• Vakcinācija novērš atkārtotas inficēšanās iespējas ar vakcīnas tipa vīrusu, taču tā
nevar novērst jau esošu infekciju
• Ir arī cita veida vēži, kas attiecināmi uz HPV (anālais, vulvas, maksts, vagināls,
dzimumlocekļa, orāls, balsenes, mandeles)
• Silgard/Gardasil aizsargā no dzimumorgānu smailās kondilomas
• Vakcīnām ir labs drošības profils; biežāk sastopamās blakus parādības un dažas vietas
reakcijas: sāpes, apsārtums, pietūkums
• Vakcīna samazina izdevumus, kas nepieciešami diagnozes noteikšanai un ārstēšanai
pirmsvēža stadijām un dzemdes kakla vēzim
Skrīnings
Vakcinācija
• Vakcinācija neaizvieto skrīningu
• Kad vakcinētās meitenes sasniedz dzemdes
kakla vēža skrīninga vecumu, ir jāīsteno
dažādas skrīninga stratēģijas (gadu intervāls,
algoritms)
• Informācijas apmaiņa starp skrīninga centriem
un vakcinācijas centriem (vakcinēto sieviešu
saraksts) ir obligāta
PVO rekomendācijas
Rutinētas vakcinācijas pret HPV iekļaušana nacionālās
imunizācijas programmās nodrošinās:
1)Dzemdes vēža un citu HPV saistītu saslimšanu profilakses
kļūšanu par sabiedrības veselības prioritāti
2) Vakcinācijas ieviešana ir ieteicama:
Mērķauditorija:
Meitenes vecumā no 12-14 gadiem – pirms seksuālās aktivitātes
uzsākšanas
Sagaidāmie rezultāti:
10 gadu laikā samazināsies sieviešu skaits ar pirmsvēža stadiju;
pozitīvs dzemdes kakla vēža incidences samazinājums sagaidāms
ilgākā laika posmā (15-25 gados).
(wer, No 25, 2010, 237-243)
Pirmsvēža bojājumu un vēža diagnoze un
ārstēšana
Pap uztriepes
Informācija un konsultācijas
Endometrial biopsy
Treatment
Benign endometrial cells
Repeat Pap smear in 12 months
Repeat Pap smear in 12 months
Colposcopy
ASCUS (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance)
Treatment
High risk HPV DNA
Colposcopy
AGUS (Atypical Glandular Cells of Undetermined Significance)
LSIL (Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion)
Repeat Pap smear after 6 and 12
months
Colposcopy
HSIL (High-grade Squamous Intraepithelial
Lesion)
Malignant Cells
Treatment
Colposcopy + Biopsy
Treatment
Treatment
See staging in cervical cancer
(Adapted after “ European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening – Second edition”. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2008.
International Agency for Research on Cancer.)
TNM un FIGO stadijas 1
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
TNM un FIGO stadijas 2
Pecorelli S, Zigliani L, Odicino F. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):107-8. [
Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. May 2009;105(2):103-4.
[NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma. V 1. 2011;Accessed March 28, 2011. Available at
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf
.
Stadijas, terapeitiskā pieeja un prognozes
FIGO
Terapija
See screening algorithm
The 5-year survival rates
See screening algorithm
0
1. LEEP 2. Laser therapy 3. Conization 4. Cryotherapy 5.
Total abdominal or vaginal hysterectomy for
postreproductive patients
6. Internal radiation
therapy for medically inoperable patients
I
Conization, hysterectomy and possible chemoradiation
II
Hysterectomy or primary chemoradiation
III
Chemoradiation
IV
80 to 90%
60 to 75%
30 to 40%
Chemoradiation and possible Hysterectomy
0 to 15%
ADAPTED AFTER http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum
Krioterapija
• likvidē pirmsvēža laukus dzemdes kaklā , tos sasaldējot
• apmēram 15’; procedūra var tikt veikta ambulatori; tikai dažas
krampjveida vai vieglas sāpes; procedūru var veikt bez anestēzijas
• nelielu bojājumu ārstēšanai; lielākiem bojājumiem ārstēšanas
efektivitāte zem 80 %.
Cilpas elektrokonizācija(LEEP)
• izņem bojātos laukumus no dzemdes kakla, izmantojot elektrocilpu, kas
izveidota no sakarsētas tievas stieplītes, arī sauktu par lielās cilpas
izgriešanu pārveidotajā zonā (LLETZ)
• procedūru veikt ar lokālo anestēziju un ambulatori
• veiksmīgi likvidē pirms vēža izmaiņas vairāk nekā 90 % gadījumu
•Dubults rezultāts: ārstē bojājumu, paraugu var nodot patoloģiskiem
izmeklējumiem
Histerektormiju
Histerektormija= dzemdes kakls
ķirurģiski tiek izņemts viens vai kopā
ar citiem orgāniem un audiem
http://www.cancer.umn.edu/cancerinfo/NCI/CDR62961.html
Staru terapija
• Izmantojot augstas enerģijas rentgena starus– tiek iznīcinātas vēža šūnas, vai
arī tās tiek atturētas no augšanas
• Staru terapijas divi veidi:
o Ārējā staru terapija- ar aparātu no ķermeņa ārpuses tiek sūtīta radiācija uz
vēža skarto rajonu
o Iekšējā staru terapija - radioaktīvā viela adatās, sēklās, vados vai kateterī tiek
novadīta tieši audzējā, vai ļoti tuvu tam.
Ķīmijterapija
• Izmantojot medikamentus, tiek apturēta vēža šūnu augšana, gan tās iznīcinot,
gan pārtraucot to vairošanos
• Medikamenti tiek lietoti iekšķīgi vai injekciju veidā vēnā vai muskulī- tie nonāk
asinsrites sistēmā, sasniedz vēža šūnas ķermenī (sistēmas ķīmijterapija)
• Ievietots tieši muguras smadzeņu šķidrumā, vai orgānā kā vēdera dobums,
ietekmē vēža šūnas tieši šajos rajonos (lokālā ķīmijterapija)
Avoti
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
World Health Organization (http://www.who.int/reproductivehealth/topics/cancers/en/index.html)
Union for International Cancer Control (http://www.uicc.org/programmes/hpv-and-cervical-cancer-curriculum)
Merck manual (http://www.merckmanuals.com/professional/gynecology_and_obstetrics/gynecologic_tumors/cervical_cancer.html)
Center for Disease Control and Prevention (http://www.cdc.gov/cancer/cervical/)
National Cancer Institute (http://cancer.gov/cancertopics/types/cervical)
European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening; Second Edition; International Agency for Research on Cancer
Cancer Research UK (http://cancerhelp.cancerresearchuk.org/type/cervical-cancer/)
RHO/PATH (http://www.rho.org/)
American Cancer Society (http://www.cancer.org/cancer/cervicalcancer/index)
Alliance for Cervical Cancer Prevention (http://www.alliance-cxca.org/ )
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Disease Surveillance 2009. Atlanta: U.S. Department of Health and Human
Services; 2010.
Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR 2010;59; 69
WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Cancers in Europe.
Summary Report 2010. Available at www. who. int/ hpvcentre
Human papillomavirus vaccines - WHO position paper , Weekly epidemiological record, WHO, 10 APRIL 2009, No. 15, 2009, 84, 118–131,
(http://www.who.int/wer)
WHO HPV LabNet Newsletter No.8, 18 July 2011
Shepherd JP, Frampton GK, Harris P, Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer, Cochrane Database
Syst Rev. 2011 Apr 13;(4):CD001035.
Weinstein LC, Buchanan EM, Hillson C, Chambers CV, Screening and prevention: cervical cancer, Prim Care. 2009 Sep;36(3):559-74.
Kasap B, Yetimalar H, Keklik A, Yildiz A, Cukurova K, Soylu F., Prevalence and risk factors for human papillomavirus DNA in cervical cytology, Eur
J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011 Nov;159(1):168-71.
Gonzalez-Bosquet E, Selva L, Sabria J, Pallares L, Almeida L, Muñoz-Almagro C, Lailla JM, Predictive factors for the detection of CIN II-III in the
follow-up of women with CIN I, Eur J Gynaecol Oncol. 2010;31(4):369-71.