Anti-TB Drugs, Adverse Drug
Reactions and MDR-TB Treatment
น.พ.เจริญ ชูโชติถาวร
ผู้ทรงคุณวุฒิ
หัวหน้ าศูนย์ วิจัยทางคลินิค
สถาบันโรคทรวงอก กรมการแพทย์
การวินิจฉัยวัณโรค
การวินิจฉัยวัณโรค
Development of TB Care
TB treatment
TB case management
Quality TB case management
ก่อนเริ่มการักษาวัณโรค สิ่ งที่ต้อง “ให้ ” แก่ผ้ ูป่วย
• ให้ “เวลา” กับผู้ป่วยในการเตรียมตัวทีจ่ ะรับการ
รักษา และสิ่ งที่จะตามมา
• ให้ “ความรู้ ความเข้ าใจ” เกีย่ วกับวัณโรค และสิ่ งที่
จะพบ จะเจอในอนาคต
• ให้ “คาแนะนาในการพาผู้สัมผัสโรคมาตรวจ”
เตรียมผู้ป่วยก่ อนเริ่มการรักษา
• ให้ สุขศึกษา และเซ็นรั บทราบไว้
• ในการรั กษาระยะแรกอาจจะไม่ ดี มีอ่อนเพลียบ้ าง เพราะเชือ้ สู้กับ
ยา และจะดีขนึ ้ ประมาณ 2-4 อาทิตย์ หลังการรั กษา ถ้ ามีปัญหาให้
กลับมาหาหมอ
• แนะนาว่ า การรั กษาใช้ ระเวลา 6 เดือน แต่ อาจจะเป็ น 9-18 เดือนได้
ขึน้ อยู่กับการแพ้ ยาหรื อไม่
• การแพ้ ยาวัณโรคพบได้ บ่อย ไม่ ใช่ เรื่ องผิดปกติ เพราะใช้ ยาแรงและ
ระยะเวลาสัน้ ถ้ ามีปัญหาให้ กลับมาหาหมอ
• อาการแพ้ ยาที่พบบ่ อย : คลื่นไส้ /อาเจียน ผื่นคัน ปวดข้ อ ตามัว
• ถ้ าสามารถทาได้ ให้ เจาะ LFT, BUN/Cr, FBS
เตรียมผู้ป่วยก่ อนเริ่มการรักษา
• ผู้ป่วยหญิงในภาวะเจริญพันธุ์ ต้ องแนะนาการคุมกาเนิดที่ไม่ ใช้
ฮอร์ โมน
• ผู้ป่วยสามารถใช้ ชีวิตประจาวันได้ ตามปกติ ไม่ ต้องแยกตัว
• เวลาไอจาม ให้ ปิดปาก ปิ ดจมูก หรือใส่ หน้ ากากอนามัย
• กินยาสม่าเสมอ ห้ ามปรับขนาดของยา หรือ เลือกกินยาเฉพาะ
บางตัว หรือหยุดยาเป็ นบางวัน ถ้ ามีปัญหาให้ มาบอกหมอ
• แนะนาผู้ป่วยว่ า ถ้ าต้ องย้ ายไปที่ใด ให้ มาบอกหมอ หมอส่ ง
เรื่องไปรักษาต่ อเนื่องเพื่อจะได้ ไม่ ขาดยาและจะทาให้ เชือ้ ดือ้ ยา
• พาคนในครอบครัว มาตรวจคัดกรองผู้สัมผัสโรค
สู ตรยาในการรักษาวัณโรค
• ผู้ป่วยวัณโรครายใหม่ หรือ เคยรักษามาไม่ เกิน 1 เดือน
– 2HRZE / 4HR ( 2HRE/7HR, 2SHE/16HE )
• ผู้ป่วยเคยรักษามาเกิน 1 เดือน ใน 2 กรณี คือ รักษาไม่
สม่าเสมอ หรือ รักษาหายแล้ วกลับเป็ นซา้
– 2HRZES / HRZE / 5HRE
• ผู้ป่วยรักษา ล้ มเหลว
– ≥ 6K,L,Et,Cs,PAS / ≥ 12 L,Et,Cs,PAS
แนวทางปฏิบัตใิ นการเลือกสู ตรยา
• ผู้ป่วยที่รักษาไม่ สม่าเสมอ หรื อ กลับเป็ นซา้
- 2HRZES /HRZE / 5HRE
• ผู้ป่วยที่สงสัยวัณโรคดือ้ ยา และไม่ สามารถส่ งตรวจ rapid DST
- เสมหะ positive ที่สนิ ้ เดือนที่ 3 ไม่ ต้องเปลี่ยนสูตรยา ให้ HR
รอ ผล DST ก่ อนเปลี่ยนสูตรยา
- เสมหะ positive ที่สนิ ้ เดือนที่ 5 หรื อหลังจากนัน้ ต้ อง
ยืนยัน หลายๆ ครั ง้ ว่ า positive ให้ เปลี่ยนสูตรยาเป็ นสูตรดือ้
ยา
• ผู้ป่วยที่ culture ขึน้ เป็ น non-tuberculous mycobacteria (
NTM ) ระหว่ างการรั กษา ให้ รักษาด้ วยสูตรยาวัณโรคจนครบสูตร
รอผล identification ว่ าเป็ น species อะไรค่ อยพิจารณาการ
รั กษา
ระหว่ างการรักษาควรทา และ ไม่ ควรทา
•
•
•
•
•
•
•
•
ควรรักษา โรคร่วม ให้ ดี และรักษา อาการ ให้ ดี
ควร มองหาอาการไม่พงึ ประสงค์ จากการรักษา (ยา และโรค )
ควรตรวจเสมหะ ทุกเดือน โดย smear ถ้ าทาได้
ต้ องส่ง culture และ rapid DST ถ้ า สิ ้นเดือนที่ 3 เสมหะยัง
positive ( ต้ อง positive 2 ตัวอย่าง เพื่อป้องกัน false
positive )
ไม่ควร ตรวจ Chest X-ray เป็ น rountine
ไม่ควร จะเจาะเลือดตรวจ liver function test เป็ น rountine
ห้ าม !! เติม หรื อ เพิ่มยาครั ง้ ละ 1-2 ตัวลง ในสูตรยาที่ใช้ อยู่ เมื่อ
ไม่ แน่ ใจว่ าเชือ้ ดือ้ ยาหรือไม่ ให้ ใช้ ประโยชน์ จาก rapid DST
ยา rifampicin และ ofloxacin ห้ ามให้ ด้วยกัน
แนวทางปฏิบัติในการปรับยาวัณโรค
• ยาวัณโรคควรจะรั บประทานในช่ วง ท้ องว่ าง อาหารลดหารดูดซึมยา
• ยาวัณโรคไม่ ควรหักเม็ดยา และ รั บประทานครั ง้ เดียว ห้ ามให้ เป็ น
วันละ 2-3 ครั ง้
• ถ้ าต้ องการแยกยา ให้ ทาน INH, RMP เช้ า และ EMB, PZA
ก่ อนนอน
• ห้ ามแกะยาออกจาก foil หรื อแผงยาเป็ นเวลานานๆ
• ยา SM ให้ ทุกวัน หรื อ อาทิตย์ ละ 5 วัน ไม่ แตกต่ างกัน
• ยา RMP ไม่ ให้ ต่ากว่ า 9 mg./kg
• ยา EMB ห้ ามให้ เกิน 20 mg./kg
ยาวัณโรคชนิดรวมยาหลายอย่ างในเม็ดเดียวกัน ( fixed
dose combination, FDC )
• แนะนาให้ ใช้ ใน ผู้ป่วยวัณโรครายใหม่ ทุกราย
• วิธีการจา ขนาดของ dose : 38 - 54 - 70 ช่ วงแรกให้ 3 เม็ด
• จากการศึกษา randomized control clinical trials ยารั กษา
วัณโรค FDC ให้ ผลการรั กษาเหมือนกับยาแยก และ มีอาการไม่ พึง
ประสงค์ เหมือนกัน แต่ ผ้ ูป่วยยอมรั บยามากกว่ า
• ข้ อโต้ แย้ ง ว่ า มียา INH ต่าไป ข้ อมูลจากการศึกษาทาง
pharmacodynamic ขนาดของยาที่ ต่ากว่ า 300 mg. ยังสูง
กว่ า MIC มาก ( 10-20 เท่ า )
• ข้ อโต้ แย้ ง ว่ า มียา RMP สูงไป ข้ อมูลจากการศึกษาทาง
pharmacodynamic ขนาดของยา RMP ยิ่งสูง ยิ่งฆ่ าเชือ้ วัณ
โรคได้ ดี
INH
Rifampicin
การดูแลอาการไม่ พงึ ประสงค์ จากยา
• อาการตามัว
- ถามผู้ป่วย หรือ วัดสายตา ก่ อนการรักษา
- ถามผู้ป่วย ว่ า ตามัว มากขึน้ กว่ าก่ อนการรักษาหรื อไม่
• ถ้ ามีอาการตามัวให้ หยุดยา ethambutol
• ถ้ าหยุด ethambutol แล้ วอาการ ไม่ ดีขนึ ้ ควร หยุด
isoniazid
• ถ้ าหยุด isoniazid แล้ วอาการ ไม่ ดีขนึ ้ ควร หยุด rifampicin
• ให้ vitamin supplement ในคนไข้ ตามัวทุกราย
การดูแลอาการไม่ พงึ ประสงค์ จากยา
• ถ้ ามีอาการ ปวดข้ อ และเป็ นข้ อ ใหญ่ ๆ มักจะเป็ นจาก
pyrazinamide ถ้ าเป็ นข้ อ เล็ก ๆ จะเป็ นจากโรคอื่น ๆ
• เจาะ uric acid และ หยุดยา pyrazinamide ให้ รักษาตาม
อาการด้ วย NSAID ไม่ เห็นด้ วยที่ไม่ หยุดยา pyrazinamide
• ปรับสูตรยาเป็ น 2HRE / 7HR
• นัด follow up 1 อาทิตย์ ถ้ าเป็ นจาก hyperuricemia
จะดีขนึ ้ ใน 3-4 วัน
• ถ้ าให้ ofloxacin นานๆ จะมีปวดข้ อ หรือ ข้ อตึงๆบริเวณนิว้
มือได้
การดูแลอาการไม่ พงึ ประสงค์ จากยา
• ผู้ป่วยมีอาการ คัน แต่ ไม่ มีผ่ ืน
- ให้ antihistamine ถ้ าอาการแย่ ลงให้ หยุดยา
• ผู้ป่วยมีอาการ คัน แต่ มีผ่ ืนไม่ รุนแรง
- ให้ หยุดยา รั กษาตามอาการจนไม่ มีรอยโรค อาจให้ steroid
- เริ่มยาใหม่ เริ่มจาก INH ขนาดน้ อยจนได้ เต็มขนาดใน 3-5 วัน
- เริ่มยา RMP ขนาดน้ อยจนได้ เต็มขนาดใน 3-5 วัน แล้ วต่ อ
ด้ วย PZA หรื อ EMB
• ผู้ป่วยมีอาการ คันและมีผ่ ืนรุ นแรง เช่ น SJS, TEN, etc
- refer ผู้ป่วยไป ร.พ. ศูนย์ หรื อ ใช้ second line drugs s
หรื อ desensitization
การดูแลอาการไม่ พงึ ประสงค์ จากยา
• ห้ ามเจาะเลือดตรวจ LFT เป็ น rountine ถ้ าไม่ มีอาการ
• ถ้ ามีการเจาะเลือดตรวจ LFT ถ้ าผลการตรวจไม่ มากกว่ า 5 UNL
(>200 IU) และผู้ป่วยไม่ มีอาการใดๆ ให้ ยาต่ อและตรวจติดตาม
อีก 3-5 วัน
• ถ้ ามีการเจาะเลือดตรวจ LFT ถ้ าผลการตรวจมากกว่ า 5 UNL
(>200 IU) และผู้ป่วยไม่ มีอาการใดๆ ให้ หยุดยาและตรวจติดตาม
อีก 3-5 วัน
• ถ้ ามีอาการ และเจาะเลือดตรวจ ถ้ าน้ อยกว่ า 3UNL ให้ ทานยาต่ อ
และติดตามอีก 3-5 วัน
• ถ้ ามีอาการ และเจาะเลือดตรวจ ถ้ ามากกว่ า 3UNL ให้ หยุดยาและ
ติดตามอีก 3-5 วัน
การดูแลอาการไม่ พงึ ประสงค์ จากยา
• ให้ การรักษาด้ วย SM, OFX, EMB รอจนกว่ า LFT น้ อยกว่ า
3UNL ให้ เริ่ม challenge ยาใหม่ ต้ องทาทุกราย
• Challenge ยา INH เต็ม dose รอ 3-5 วัน ถ้ าไม่ มีอาการ
• ให้ challenge ยา RMP เต็ม dose และ OFF ยา SM รอ
3-5 วัน ถ้ าไม่ มีอาการ
• ให้ OFF ยา OFX และปรับสูตรยาเป็ น 2HRE / 7HR
• ถ้ ามีแต่ bilirubin ขึน้ เพียงอย่ างเดียว ให้ OFF ยา RMP ตัว
เดียว
การปรับสู ตรยาเมื่อทราบผล DST
• ดือ้ ต่ อยา isoniazid เพียงตัวเดียว
- 2HRZE / 10RE, 9RZE
• ดือ้ ต่ อยา rifampicin เพียงตัวเดียว
- 2HRZE / 16HE
• ดือ้ ต่ อยา pyrazinamide เพียงตัวเดียว
- 2HRZE / 7HR
• ดือ้ ต่ อยา ethambutol เพียงตัวเดียว
- 2HRZE / 4HR
• ดือ้ ต่ อยา isoniazid และ rifampicin เป็ น MDR-TB
- ใช้ สูตรวัณโรคดือ้ ยา
การรักษาวัณโรคในผู้หญิงตั้งครรภ์
• แนะนาว่ า ยารักษา วัณโรคไม่ มีผลกับเด็ก ในประเทศไทย
แนะนาให้ ใช้ pyrazinamide ได้ เด็กจะมีความพิการตาม
ธรรมชาติได้
• ให้ vitamin B6 ทุกราย
• เน้ นให้ ผ้ ูป่วยทานยาสม่าเสมอเพื่อหลังคลอดจะสามารถเลีย้ งลูก
ด้ วยตัวเองได้
• สามารถให้ นมแม่ ได้ ตามปกติ
• ระหว่ างการรักษาถ้ ามีการไอ จาม ให้ ใส่ หน้ ากากอนามัย
• ถ้ า ลูก ไม่ ต้องกินยา INH ป้องกันวัณโรค ให้ ฉีด BCG ได้
Drug Resistant Tuberculosis is a
“ Man Made Phenomenon ”
วัณโรคดือ้ ยาเป็ นปรากฏการณ์ ท่ มี นุษย์
ทาให้ เกิดขึน้
Definition of Poly-drug and MDR
• Poly-drug : strain of M.tuberculosis that
resist to two or more drugs and must not be
resisted to Isoniazid and Rifampicin
• MDR-TB : strain of M.tuberculosis that resist
to Isoniazid and Rifampicin whether it resist
to other drugs or not
• Pre-XDR : strain of MDR-TB which also
resisted to any one member of
fluoroquinolones “OR” one of injected antiTB drugs : kanamycin, amikacin, capreomycin
Definition of XDR and TDR
• XDR : strain of MDR-TB which also resisted to
any one member of fluoroquinolones and
one of injected anti-TB drugs : kanamycin,
amikacin, capreomycin
• PDR : strain of MDR-TB which also resisted
to second line drug more than XDR
• TDR : strain of MDR-TB which also resisted to
six classes of second line drug (not
international definition)
สาเหตุของการรักษาล้ มเหลว
•การรักษาไม่ สม่าเสมอ
•เกีย่ วกับยา - คุณภาพของยา
- ขนาดของยาสู งหรือตา่ เกินไป
- สู ตรยาไม่ ถูกต้ อง
•เกีย่ วกับเภสั ชจลนศาสตร์ - ยาไม่ ดูดซึม
- ยาดูดซึมแต่ ไม่ ไปทีต่ าแหน่ งติดเชื้อ
- เกิดปฏิกริ ิยาระหว่ าง ยา - ยา
•เกีย่ วกับผู้ป่วย
- ผู้ป่วยมีสภาพร่ างกายทรุ ดโทรม
- ผู้ป่วยแพ้ยา
•เกีย่ วกับเชื้อ
- ผู้ป่วยมีเชื้อดือ้ ยา
สิ่ งทีส่ าคัญทีส่ ุ ดในการดูแลผู้ป่วยวัณโรคดือ้ ยา
การวินิจฉัยทางห้ องปฏิบัตกิ าร (drug susceptibility
testing) ที่รวดเร็ ว และถูกต้ อง
rapid susceptibility test in 1-2 days
No Lab test = No Diagnosis
กรณีศึกษา
• ผู้ป่วย ชายไทย อายุ 40 ปี ภูมิลาเนา ปทุมธานี
• กันยายน 2554 มีอาการ ไอ เหนื่อย มีเสมหะสีเขียว มา 2 เดือน ผุ้
ป่ วยมาตรวจที่ สถาบันโรคทรวงอก ตรวจพบ sputum AFB 2+
ผู้ป่วยเข้ าโครงการวิจัย REMox study
• ผลการตรวจเสมหะ Hain test ไม่ มีการดือ้ ต่ อ INH และ RMP
• ผลการตรวจเสมหะ
ตุลาคม 2554
AFB 1+
พฤศจิกายน
ธันวาคม
มกราคม
กุมภาพันธ์
มีนาคม
2554
2554
2555
2555
2555
AFB 1+
AFB Negative
AFB Negative
AFB 3+
AFB 4+
กรณีศึกษา
• 1 มีนาคม 2555 ผู้ป่วยได้ รับการวินิจฉัยว่ าการรักษาล้ มเหลว
ผลการตรวจ Hain test ไม่ มีการดือ้ ต่ อ INH และ RMP
New scheme of NHSO for TB DST
• Every patients in Re-On-Pre category will allow
to send DST with solid or liquid media with
reimbursement of 400 Baht
• Rapid DST allow to do in
– Re : relapse, treatment after default
– On : smear positive after 3rd month
– Pre : household contact of MDR case
• Rapid DST can be done in smear positive only
Line Probe Assay Method
Principle of MDR-TB Treatment
• Number of drug used to treatment MDR : at least
4 drugs that are likely to sensitive
• Duration of using aminoglycoside injection : 6
months and 4 months after culture
conversion
• Duration of treatment : 18 months after culture
negative
• Any case with known MDR from DST , treatment
must be changed to MDR regimen
สูตรยามาตรฐานในการรักษาวัณโรค
• Regimen for new patient
–2HRZE/4HR
• Retreatment regimen
–2HRZES/HRZE/5HRE
• MDR treatment regimen
–6KLPEtCs/12LPEtCs
RESERVED DRUGS FOR TREATMENT
Ofloxacin
Levofloxacin
Streptomycin
Kanamycin
Amikacin
PAS
Pyrazinamide
Ethambutol
Ethionamide
Cycloserine
Capreomycin
400-600
400-600
15
15
15
200
1.0-1.5
0.8-1.2
500-750
500-750
15
mg/day
mg/day
mg/kg/day
mg/kg/day
mg/kg/day
mg/kg/day
gm/day
gm/day
mg/day
my/day
mg/kg/day
ADR of Fluoroquinolones
• Levofloxacin : adjusted dose in renal insufficiency
- Nausea/vomiting, GI disturbance
- Athralgia (small joints-hand), Achilis
tendinitis
- Dizziness, drowsiness
- Hypoglycemia, hyperglycemia
• Moxifloxacin : metablised through liver
- As levofloxacin
- Hepatotoxicity
ADR of Aminoglycoside
• Neprotoxicity
- monitor BUN/Cr every 2 wks if use 5-7
days per week
- monitor BUN/Cr every 4 wks if use 2-3
days per week
• Ototoxicity
- Streptomycin more vestibular toxic:
ataxia
- Kanamycin more cochlear toxic: hearing
loss
• Painful at injection site, sciatica
ADR of Cycloserine
• Neuropsychiatric reactions:
headache,dizziness, somnolence, depression,
nervousness, confusion, seizure, psychosis
(suicidal tendencies)
• Preventable by high dose Vitamin B6
• Rarely skin hypersensitivity reactions
• Cardiac arrythmia and congestive heart
failure
• Hepatotoxicity
ADR of Ethionamide
• Nausea/vomitting, diarrhea, abdominal
pain, metallic taste, excessive salivation,
anorexia
• Psychotic disturbance, depression,
restlessness, drowsiness, dizziness
• Hepatotoxicity
• Gynecomastia
• Alopecia
• Skin hypersensitivity reaction
ADR of PAS
•
•
•
•
•
•
•
Nausea/vomitting, diarrhea
Skin reaction, hypersensitivity
Hepatotoxicity
Malabsorption of Vitamine B12, folic acid
Blood dyscrasia
Goiter, hypothyroidism
Rising of TSH over 10, thyroxin should be
supplement
TB and HIV co-infection
เป็ นโรคติดเชือ้ ที่พบบ่ อยที่สุด ในผู้ป่วย HIV
อาการที่สงสัย TB ไอ, ไข้ เรือ้ รัง, นา้ หนักลด, เหงื่อออกกลางคืน
ผู้ป่วย TB ทุกรายจะต้ อง คัดกรองหาการติดเชือ้ HIV และ
ในทางกลับกัน
ผู้ป่วย TB-HIV ทุกรายจะต้ องให้ Cotrimoxazole ป้องกัน
PJP
แต่ ผ้ ูป่วย HIV ทุกรายจะให้ INH ป้องกัน TB ยังถกเถียงกันใน
ประเทศไทย
ผู้ป่วย TB-HIV ต้ องรักษา TB ก่ อน
• TB
•
•
•
•
•
TB and HIV co-infection
• เริ่ม anti-TB : ถ้ า CD4 <50 เริ่ม ART ภายใน 2 อาทิตย์
• ผู้ป่วย TB-HIV รายใหม่ จะเริ่มการรักษา ARV ด้ วย ให้ การ
รักษา ด้ วย NRTIs 2 ตัว + Efavirez ถ้ าแพ้ Efavirez
ให้ Nevirapine โดยไม่ ต้อง lead in
• ผู้ป่วย HIV ที่เป็ น TB และได้ ยา ARV แล้ ว ให้ เริ่มยา HRZE
เลย โดยไม่ จาเป็ นต้ องปรับ ARV
• สูตรยา TB ในผู้ป่วย TB/HIV ที่ไม่ สามารถใช้ RMP คือ
9HSZE